שיטות מודרניות לאבחון וטיפול בהמוגלובינוריה לילית התקפית

המוגלובינוריה התקפית לילית (PNH) היא מחלה נדירה (יתומה). התמותה בהמוגלובינוריה התקפית לילית היא כ-35% תוך 5 שנים מתחילת המחלה. למרבה הצער, רוב המקרים נותרים ללא אבחון. הביטויים הקליניים מגוונים וניתן לראות חולים עם אבחנות כגון אנמיה אפלסטית, טרומבוז מסיבה לא ידועה, אנמיה המוליטית, אנמיה עמידה (תסמונת מיאלודיספלסטית). הגיל הממוצע של החולים הוא 30-35 שנים.

החוליה המובילה בפתוגנזה היא אובדן חלבון GPI-AP (חלבון עוגן גליקוזיל-פוספטידילינוזיטול) על פני התא עקב מוטציה סומטית. חלבון זה הוא עוגן, וכאשר הוא אובד, חלבונים חשובים מסוימים אינם יכולים להיקשר לממברנה. חלבונים רבים מאבדים את יכולתם להיקשר, דבר המשמש לאבחון המוגלובינוריה לילית התקפית באמצעות אימונופנוטיפינג (אדיתרופוציטים CD59-, גרנולוציטים CD16-, CD24-, מונוציטים CD14-). תאים עם סימנים של היעדר החלבונים הנחקרים נקראים שיבוט PNH. כל החלבונים הללו חייבים לתקשר עם חלבונים של מערכת המשלים, בפרט עם C3b ו-C4b, ולהרוס את הקומפלקסים האנזימטיים של מסלולי המשלים הקלאסיים והאלטרנטיביים, ובכך לעצור את תגובת שרשרת המשלים. היעדר החלבונים הנ"ל מוביל להרס תאים עם הפעלת מערכת המשלים.

ישנן שלוש תסמונות קליניות עיקריות בהמוגלובינוריה לילית התקפית: המוליטית, טרומבוטית, ציטופנית. לכל חולה עשויה להיות תסמונת אחת, שתיים או שלושתן.

הצורה ה"קלאסית" היא ביטוי המחלה בצורה של המוליזה בולטת ± פקקת, מח העצם בצורה זו הוא היפר-תאי. מבחינים בצורה נפרדת של שילוב של המוגלובינוריה לילית התקפית ואי ספיקת מח עצם (המוגלובינוריה לילית התקפית + אנמיה אפלסטית, המוגלובינוריה לילית התקפית + תסמונת מיאלודיספלסטית), כאשר אין ביטויים קליניים בולטים, אך ישנם סימני מעבדה עקיפים של המוליזה. לבסוף, קיימת צורה שלישית, תת-קלינית, שבה אין סימנים קליניים ומעבדתיים של המוליזה, אך יש אי ספיקת מח עצם ושיבוט PNH קטן (S 1%).

המוליזה קשורה במידה רבה להיעדר חלבון CD59 (מעכב ממברנה של ליזיס תגובתי (MIRL)) על פני כדוריות הדם האדומות. המוליזה בהמוגלובינוריה לילית התקפית היא תוך-וסקולרית, ולכן עשויים להופיע שתן כהה (המוזידרוריה) וחולשה חמורה. בדיקות מעבדה מראות ירידה בהפטוגלובין (תגובת הגנה פיזיולוגית במהלך המוליזה), עלייה בלקטט דהידרוגנאז (LDH), בדיקה חיובית להמוגלובין חופשי בשתן (המוזידרוריה), ירידה בהמוגלובין ואחריה עלייה ברטיקולוציטים, ועלייה בחלק הלא קשור של בילירובין. בדיקת Hema (המוליזה של כדוריות דם אדומות כאשר מוסיפים כמה טיפות חומצה לדגימת דם) ובדיקת סוכרוז (הוספת סוכרוז מפעילה את מערכת המשלים) משמשות לאבחון המוגלובינוריה לילית התקפית.

כיום מקובל לחשוב שהמוליזה מתרחשת כמעט ללא הרף, אך יש לה תקופות של התעצמות. כמות גדולה של המוגלובין חופשי מפעילה מפל של ביטויים קליניים. המוגלובין חופשי נקשר באופן פעיל לתחמוצת החנקן (NO), מה שמוביל להפרה של ויסות טונוס השרירים החלקים, הפעלה וצבירה של טסיות דם (כאבי בטן, דיספאגיה, אימפוטנציה, פקקת, יתר לחץ דם ריאתי). המוגלובין חופשי שאינו קשור להפטוגלובין פוגע בכליות (טובולונקרוסיס חריף, נפרופתיה פיגמנטית) ולאחר מספר שנים יכול להוביל לאי ספיקת כליות. שתן כהה בבוקר מוסבר על ידי הפעלת מערכת המשלים עקב חמצת נשימתית במהלך השינה. היעדר שתן כהה אצל חלק מהחולים בנוכחות סימני מעבדה אחרים של המוליזה (LDH מוגבר) אינו סותר את האבחנה ומוסבר על ידי קשירת המוגלובין חופשי להפטוגלובין ולתחמוצת החנקן, ספיגה חוזרת של המוגלובין בכליות.

פקקת מאובחנת ב-40% מהחולים והיא הגורם העיקרי למוות, לרוב פקקת של ורידי הכבד עצמו (תסמונת באד-קיארי) ותסחיף ריאתי. לפקקת בהמוגלובינוריה לילית התקפית יש מאפיינים משלה: היא לרוב חופפת לאפיזודות של המוליזה ומתרחשת למרות טיפול נוגדי קרישה ושיבוט PNH קטן. הרציונל הפתופיזיולוגי לפקקת כולל הפעלת טסיות דם עקב מחסור ב-CD59, הפעלת אנדותל, פגיעה בפיברינוליזה, היווצרות מיקרו-חלקיקים וכניסת פוספוליפידים לדם כתוצאה מהפעלת מערכת המשלים. מספר מחברים מצביעים על עלייה ב-D-דימרים וכאבי בטן כגורמים מנבאים עיקריים לפקקת.

הפתוגנזה של תסמונת אי ספיקת מח עצם בהמוגלובינוריה לילית התקפית אינה ברורה. תאי גזע תקינים (GPI+) ותאים עם מוטציה (GPI-) מתקיימים יחד במח העצם. שיבוט PNH קטן (פחות מ-1%) מופיע לעיתים קרובות בחולים עם אנמיה אפלסטית ותסמונת מיאלודיספלסטית.

תקן הזהב לאבחון המוגלובינוריה לילית התקפית הוא אימונופנוטיפינג של תאי דם היקפיים לנוכחות שיבוט PNH. מסקנת המחקר מצביעה על גודל שיבוט PNH בכדוריות דם אדומות (CD 59-), גרנולוציטים (CD16-, CD24-) ומונוציטים (CD14-). שיטת אבחון נוספת היא FLAER (רעלן אירוליזין לא פעיל המסומן fluorescently) - רעלן אירוליזין חיידקי המסומן בתוויות פלואורסצנטיות הנקשר לחלבון GPI ויוזם המוליזה. היתרון של שיטה זו הוא היכולת לבדוק את כל שורות התאים בדגימה אחת, החיסרון הוא חוסר האפשרות לבדוק עם מספר נמוך מאוד של גרנולוציטים, דבר הנצפה באנמיה אפלסטית.

ניתן לחלק את הטיפול לטיפול תומך, מניעת טרומבוז, דיכוי חיסוני, גירוי של אריתרופואזה, השתלת תאי גזע וטיפול בחומרים ביולוגיים. הטיפול התומך כולל עירויי תאי דם אדומים, חומצה פולית, ויטמין B12 ותוספי ברזל. רוב החולים עם הצורה ה"קלאסית" של המוגלובינוריה לילית התקפית תלויים בעירויי דם. המוכרומטוזיס עם מעורבות לבבית וכבתית היא נדירה בחולים עם המוגלובינוריה לילית התקפית, מכיוון שהמוגלובין מסונן לשתן. תוארו מקרים של המוזידרוזיס כלייתי.

מניעת פקקת מתבצעת באמצעות וורפרין והפרין בעל משקל מולקולרי נמוך, כאשר ערך ה-INR צריך להיות ברמה של 2.5-3.5. הסיכון לפקקת אינו תלוי בגודל שיבוט ה-PNH.

דיכוי חיסוני מבוצע באמצעות ציקלוספורין ואימונוגלובולין אנטי-תימוציטים. במהלך המוליזה חריפה, משתמשים בפרדניזולון בקורס קצר.

השתלת תאי גזע היא השיטה היחידה המציעה סיכוי להחלמה מלאה. לרוע המזל, סיבוכים וקשיים בבחירת תורם הקשורים להשתלה אלוגנית מגבילים את השימוש בשיטה זו. שיעור התמותה של חולים עם המוגלובינוריה לילית התקפית לאחר השתלה אלוגנית הוא 40%.

מאז 2002, נעשה שימוש ברחבי העולם בתרופה אקוליזומאב, שהיא חומר ביולוגי. התרופה היא נוגדן החוסם את רכיב C5 במערכת המשלים. הניסיון הראה עלייה בהישרדות, ירידה בהמוליזה ובפקקת, ושיפור באיכות החיים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

מקרה קליני של הגרסה "הקלאסית" של המוגלובינוריה לילית התקפית

מטופלת ד', בת 29. תלונות על חולשה, לובן צהוב, שתן כהה בבוקר, בחלק מהימים - שתן צהוב אך עכור עם ריח לא נעים. במאי 2007 הופיע שתן כהה לראשונה. בספטמבר 2007 היא נבדקה במרכז לחקר ההמטולוגיה (HRC) במוסקבה. בהתבסס על בדיקת Hema חיובית ובדיקת סוכרוז, זיהוי של 37% (תקין - 0) קלון של אריתרוציטים עם האימונופנוטיפ CD55-/CD59- בדם, המוסידרינוריה, אנמיה, רטיקולוציטוזה בדם עד 80% (תקין - 0.7-1%), היפרבילירובינמיה עקב בילירובין עקיף, נקבעה האבחנה הבאה: המוגלובינוריה לילית התקפית, אנמיה משנית של חומצה פולית וחסר ברזל.

המוליזה גברה במהלך ההריון בשנת 2008. ביוני 2008, בשבוע 37, בוצע ניתוח קיסרי עקב היפרדות שליה חלקית וסיכון להיפוקסיה עוברית. התקופה שלאחר הניתוח הסתבכה באי ספיקת כליות חריפה והיפופרוטאינמיה חמורה. בטיפול נמרץ, אי ספיקת הכליות החריפה חלפה ביום הרביעי, ספירת הדם חזרה לנורמה ותסמונת הבצקת חלפה. שבוע לאחר מכן, הטמפרטורה עלתה ל-38-39 מעלות צלזיוס, חולשה וצמרמורות. אובחנה מטרודומטריטיס. הטיפול לא היה יעיל, ובוצע כריתת הרחם והחצוצרות. התקופה שלאחר הניתוח הסתבכה באי ספיקת כבד עם תסמונות של כולסטזיס, ציטוליזה, דלקת מזנכימלית, היפופרוטאינמיה חמורה ותרומבוציטופניה. על פי אולטרסאונד, אובחנה טרומבוז של ורידי הכבד עצמו ווריד הפורטלי. בוצעו טיפול אנטיבקטריאלי ונוגדי קרישה, מתן הפטופרוטקטורים, פרדניזולון, טיפול חלופי עם FFP, EMOLT ותרכיז טסיות דם.

היא אושפזה שוב במרכז המחקר הממלכתי עקב טרומבוז של וריד הפורטל והווריד התקין של הכבד, טרומבוז של ענפים קטנים של עורק הריאה, התפתחות סיבוכים זיהומיים, עם עלייה מהירה במיימת. טיפול אינטנסיבי נוגדי קרישה וטיפול אנטיביוטי הובילו לתעלה חלקית של וריד הפורטל והווריד התקין של הכבד, נצפתה ירידה במיימת. לאחר מכן, ניתן למטופלת הפרין מולקולרי נמוך - קלקסן למשך זמן רב.

נכון לעכשיו, על פי פרמטרי מעבדה, לחולה עדיין יש המוליזה - ירידה בהמוגלובין ל-60-65 גרם/ליטר (תקין 120-150 גרם/ליטר), רטיקולוציטוזה עד 80% (תקין - 0.7-1%), עלייה ברמת LDH ל-5608 יחידות/ליטר (תקין - 125-243 יחידות/ליטר), היפרבילירובינמיה עד 300 מיקרומול/ליטר (תקין - 4-20 מיקרומול/ליטר). אימונופנוטיפינג של דם היקפי - הערך הכולל של שיבוט PNH של כדוריות דם אדומות הוא 41% (תקין - 0), גרנולוציטים - FLAER- / CD24- 97.6% (תקין - 0), מונוציטים - FLAER- / CD14 - 99.3% (תקין - 0). מתבצע טיפול חלופי רציף עם תאי דם אדומים שטופים (2-3 עירויים כל חודשיים), חומצה פולית, תכשירי ברזל, ויטמין B12 _. בהינתן הסיכון הגבוה מאוד לתרומבוגניה, מתבצע טיפול בוורפרין (INR - 2.5). המטופל נכלל במרשם הלאומי של PNH לתכנון טיפול באקוליזומאב.

מקרה קליני של שילוב של אנמיה אפלסטית והמוגלובינוריה לילית התקפית

מטופלת א', בת 22. תלונות על חולשה כללית, טינטון, דימום בחניכיים, חבורות בגוף, ירידה במשקל של 3 ק"ג, עלייה בטמפרטורת הגוף ל-38 מעלות.

הופעת המחלה היא הדרגתית, כשנה, כאשר החלו להופיע חבורות על הגוף. לפני שישה חודשים הופיעו דימום בחניכיים, חולשה כללית גברה. באפריל 2012 נרשמה ירידה בהמוגלובין ל-50 גרם/ליטר. בבית החולים האזורי המרכזי, הטיפול בוויטמין B12 _{ותכשירי} ברזל לא נתן השפעה חיובית. במחלקת ההמטולוגיה של בית החולים הקליני הרפובליקני - אנמיה קשה, Hb - 60 גרם/ליטר, לויקופניה 2.8x10 ⁹ /ליטר (נורמה - 4.5-9x10 ⁹ /ליטר), טרומבופניה 54x10 ⁹ /ליטר (נורמה - 180-320x10 ⁹ /ליטר), עלייה ב-LDH - 349 יחידות/ליטר (נורמה 125-243 יחידות/ליטר).

על פי נתוני ביופסיה של שאיבת מח עצם, ישנה ירידה בשושלת המגה-קריוציטים. אימונופנוטיפינג של דם פריפרי: הערך הכולל של שיבוט PNH של כדוריות הדם האדומות הוא 5.18%, גרנולוציטים - FLAER-/CD24 - 69.89%, מונוציטים - FLAER-/CD14- 70.86%.

החולה עבר שלושה עירויים של תאי דם אדומים. כעת נשקלים השתלת תאי גזע אלוגניים או טיפול ביולוגי.

עוזרת המחלקה לטיפול בבית חולים של KSMU קוסטרינה אנה ולנטינובנה. שיטות מודרניות לאבחון וטיפול בהמוגלובינוריה לילית התקפית // רפואה מעשית. 8 (64) דצמבר 2012 / כרך 1

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]