שיטת הכנת רירית הרחם להשתלה אצל נשים עם צורה אנדוקרינית של פוריות

אחד התפקידים העיקריים של רירית הרחם הוא להבטיח השרשה והדבקה של העובר. תפקיד חשוב בתהליך זה ממלא בגרות רירית הרחם, הסנכרון שלו עם הרקע ההורמונלי לאורך המחזור החודשי. קריטריון האבחון העיקרי להערכת מצב רירית הרחם להשרשה הוא עוביו, שהפרמטרים האופטימליים שלו לתחילת ההריון הם 9-12 מ"מ. הפרעות בהבשלת רירית הרחם קשורות בעיקר לתנאים דיס-הורמונליים, שינויים באספקת הדם לרחם והיפופלזיה שלו, טראומה מרירית הרחם כתוצאה מגירוד פעיל יתר על המידה וכו'. אפופטוזיס, האחראי על שמירת הומאוסטזיס ברקמות הגוף, ממלא תפקיד חשוב בתהליך הגדילה וההתמיינות של רירית הרחם.

שיקום רירית הרחם מובן כטיפול שמטרתו לשקם את תפקודיה. על מנת לשפר את התפשטות הרירית בכל מבני רירית הרחם, נעשה כיום שימוש בטיפול הורמונלי מחזורי עם אסטרוגנים טבעיים בשילוב עם פרוסטגנים במינונים מוגברים. הספרות מכילה נתונים על היעילות הגבוהה של שימוש בתחמוצת חנקן אקסוגנית (NO) בטיפול מורכב באי פוריות אנדוקרינית. ההשפעה הטיפולית של NO בטיפול בהפרעות הורמונליות מבוססת על העובדה שבלוטת יותרת המוח מקבלת עצבוב NO-ארגי מסועף באופן נרחב מההיפותלמוס ומווסתת את הפרשת הורמוני יותרת המוח העיקריים המשפיעים על השחלות ומבטיחים את הצמיחה וההתפתחות של זקיקים ואנדומטריום.

בהתחשב בתפקיד החשוב של NO בוויסות הסינתזה ההורמונלית, תיקון הפרעות הרפיה של האנדותל, כמו גם ההשפעה החיובית של NO על מצב ההמודינמיקה המרכזית, ניתן להשתמש בו לשיפור ההתבגרות והטרופיזם של רירית הרחם.

המחקר כלל 75 נשים בגיל הפוריות שחולקו לשתי קבוצות. קבוצת הביקורת (קבוצה 1) כללה 15 נשים בריאות, בעלות פוטנציאל פוריות. הקבוצה העיקרית (קבוצה 2) כללה 60 נשים עם אי פוריות אנדוקרינית שנמשכה בין שנתיים לחמש שנים. סיבת האי פוריות אצל החולות שנבדקו הייתה הפרעה בהבשלת רירית הרחם על רקע מחזור וסת ללא ביוץ (MC) וחסר בשלב הלוטאלי, שאושרו על ידי בדיקות אולטרסאונד, דינמיקה של שינויים בריכוזי הורמונים בסרום בשלבים שונים של המחזור החודשי, ובדיקות אבחון תפקודיות (FDT). האבחנה נקבעה לאחר שלילת גורמים אימונולוגיים וגבריים לאי פוריות (ספרמוגרמה מפורטת של הבעל), היעדר שינויים אנטומיים ברחם ובחצוצרות, וגורם אי פוריות חצוצרות-פריטונאלי (על פי היסטרוסלפינגוגרפיה). תסמינים קליניים של רירית הרחם "לא מספקת" כללו הפרעות שונות במחזור החודשי (אמנוריאה, היפומנוריאה, מנומטרורגיה), הפלה, ניסיונות הפריה חוץ גופית כושלים, היעדר הריון לאחר לפרוסקופיה לתסמונת שחלות פוליציסטיות (PCOS), ליומיומה של הרחם ועוד.

בדיקת הנשים בוצעה על פי התוכנית במשך 3-5 חודשים בהתאם לפרוטוקול המאוחד שאושר בצו משרד הבריאות של אוקראינה מיום 28.12.2002 מס' 503 "על שיפור הטיפול המיילדותי והגינקולוגי באוקראינה".

מצב רירית הרחם בשלבים שונים של המחזור החודשי אצל חולות עם אי פוריות אנדוקרינית נקבע באמצעות אקווגרפיה טרנס-בטנית באמצעות מכשיר Medison 128 BW בטכניקה סטנדרטית. בהתאם לשיטת הטיפול בה נעשה שימוש, חולות קבוצה 2 חולקו לשלוש תת-קבוצות: תת-קבוצה 2-a - 20 נשים עם אי פוריות אנדוקרינית, שתיקון הבשלת רירית הרחם (EMC) שלהן בוצע באמצעות דופסטון (דידרוגסטרון); תת-קבוצה 2-6 - 20 נשים עם אי פוריות אנדוקרינית, ש-EMC שלהן בוצע באמצעות NO; תת-קבוצה 2-b - 20 נשים עם אי פוריות אנדוקרינית, ש-EMC שלהן בוצע באמצעות שילוב של דופסטון ו-NO.

התרופה דופסטון היא פרוסטגן ייחודי, שמבנהו המולקולרי כמעט זהה לפרוגסטרון טבעי. דופסטון ניתן מהיום ה-12 עד ה-25 של המחזור החודשי במינון יומי של 60 מ"ג.

החשיפה ל-NO בוצעה באמצעות מכשיר Plazon (תעודת רישום באוקראינה מס' 5392/2006 מיום 04.08.2006), המייצר NO גזי אקסוגני מאוויר אטמוספרי. השקיה נרתיקית עם NO גזי בוצעה בימים ה-5, ה-7, ה-9 וה-11 של המחזור החודשי באמצעות קצה נרתיקי מיוחד המחובר למכשיר, אשר הוכנס לנרתיק בניצב לפני השטח של הפורניקס האחורי למשך 10 דקות.
רמות ההורמונים נקבעו בשיטת הרדיואימונו-אסאי באמצעות ערכות בדיקה של ריאגנטים (הונגריה). רמת ההורמון מגרה זקיק (FSH), הורמון הלוטאין (LH), אסטרדיול נקבעה ביום ה-8-10 של המחזור, ופרוגסטרון - ביום ה-20-21.

אצל נשים בריאות בקבוצת הביקורת, ביום ה-14-15 של המחזור, עובי רירית הרחם המתרבה בקוטר גדל ב-2-3 מ"מ תוך שמירה על מבנה תלת-שכבתי, ומגיע ל-9-10 מ"מ לפני הביוץ. במקביל, צפיפות השכבה התפקודית של האפיתל עולה, במיוחד בגבול עם השכבה הבסיסית, המבנה הכללי של הרירית נשאר תלת-שכבתי. ביום ה-15-17 של המחזור, עובי רירית הרחם הגיע ל-10.5±0.85 מ"מ, תוך שמירה על מבנה תלת-שכבתי. לאחר הביוץ, אצל נשים בריאות, עובי רירית הרחם מגיע ל-11-13 מ"מ. צפיפות ההד של רירית הרחם עולה באופן אחיד, ובתחילת שלב ההפרשה האמצעי, רירית הרחם היא רקמה הומוגנית בעלת צפיפות הד ממוצעת. בשלב ההפרשה האמצעי (יום 20-26 של המחזור), קוטר רירית הרחם מגיע ל-12-15 מ"מ. בשלב המאוחר של ההפרשה (יום 27-30 למחזור), צפיפות ההד הכוללת של רירית הרחם יורדת מעט. אזורים קטנים בודדים של צפיפות הד מופחתת הופכים מורגשים במבנה. גבול דחייה של הד שלילי מופיע סביב הרירית.

אצל נשים מהקבוצה השנייה, ב-49 (54.4%) נצפו עיכוב בגדילת הזקיק, תגובה פולימקרופוליקולרית קצרת טווח, הופעה מאוחרת של הזקיק הדומיננטי (DF) וקיצור השלב הלוטאלי של המחזור החודשי, דבר אופייני לחסר בשלב לוטאלי (LPD). ב-34 (37.8%) לא היה ביוץ, דבר המאשר בעקיפין את נוכחותם או נטייתם של חולות בקטגוריה זו ל-PCOS.

צפיפות ההד של הרירית גדלה באופן אחיד עם היעלמות המבנה התלת-שכבתי, ובתחילת שלב ההפרשה הממוצעת, רירית הרחם ב-39 (43.3%) חולים הייתה רקמה הומוגנית בעלת צפיפות הד ממוצעת - רירית הרחם המפרישה. לאחר טיפול בדופסטון (תת-קבוצה 2-א), עובי רירית הרחם גדל באופן משמעותי (p < 0.05): לפני הטיפול בתקופה הפריובולטרית הוא היה 5.5 ± 0.42 מ"מ, לאחר הטיפול - 6.4 ± 0.54 מ"מ. בשלב ההפרשה הממוצעת - 7.0 ± 0.5 מ"מ ו-7.2 ± 0.62 מ"מ (בהתאמה) עם שמירה על M-echo תלת-לינארי ב-93.3% מהתצפיות. בתת-קבוצה 2-א, העלייה בעובי רירית הרחם באמצע שלב ההפרשה עשויה להצביע על השפעה חיובית של דופסטון על מצב רירית הרחם.

בתת-קבוצות 2-6 ו-2-b, על רקע שימוש ב-NO, עובי רירית הרחם בתקופה סביב הביוץ היה 9.0±0.4 מ"מ ו-9.25±0.72 מ"מ (בהתאמה) והיה גדול משמעותית (p < 0.05) בהשוואה לקבוצה 2 (מטופלות לפני הטיפול) - 5.5±0.42 מ"מ ולתת-קבוצה 2-a - 6.4±0.54 מ"מ, וגם לא נמצאו הבדלים משמעותיים בהשוואה לקבוצת הביקורת (10.5±0.85 מ"מ).

עד אמצע שלב ההפרשה, עובי רירית הרחם בתת-קבוצות 2-6 ו-2-c היה 10.0+0.16 מ"מ ו-10.5±0.32 מ"מ, בהתאמה (טבלה 1). ערכי עובי רירית הרחם בתת-קבוצות אלו לא היו שונים באופן משמעותי, אך היו נמוכים משמעותית (p < 0.05) בהשוואה לקבוצת הביקורת של נשים (12.0±0.23 מ"מ). השימוש ב-NO תרם להפיכת רירית הרחם התלת-לינארית של ה-M-echo בשלב ההפרשה האמצעית ל-M-echo הומוגני, חיובי לאקו, ב-13.4±3.2% מהמקרים בתת-קבוצה 2-6 וב-26.7±1.7% מהמקרים בתת-קבוצה 2-c.

לפיכך, שיטת הטיפול המורכבת המוצעת עם דופסטון ו-NO באחוז גדול יותר של מקרים (p < 0.05) מקדמת טרנספורמציות הפרשה של רירית הרחם (26.7±1.7%) על פי נתוני אולטרסאונד בהשוואה לשימוש מבודד ב-NO (13.4±3.2%) ודופסטון (6.6±2.2%).

נתוני הפרופיל ההורמונלי של המטופלות שנבדקו מוצגים בטבלה 2, לפיה רמת ה-FSH לא הייתה שונה באופן משמעותי. במטופלות עם אי פוריות אנדוקרינית (קבוצה 2) במחזור הטבעי, תכולת ה-LH (5.8±0.3 IU/ml) הייתה נמוכה משמעותית (p < 0.05) בהשוואה למטופלות בקבוצת הביקורת הראשונה (11.6+0.5 IU/ml). גירוי צמיחת רירית הרחם באמצעות דופסטון תרם לעלייה משמעותית (p < 0.05) ב-LH במטופלות בתת-קבוצה 2-a (6.9±0.3 IU/ml) בהשוואה לקבוצה 2 (5.8±0.3 IU/ml), אולם בהשוואה למטופלות בקבוצה 1 (11.6+0.5 IU/ml), מדד זה היה נמוך משמעותית (p < 0.05).

רמת ה-LH עקב שימוש ב-NO בחולים בתת-קבוצות 2-6 (10.9±0.6 IU/ml) התקרבה למדדים של קבוצה 1, וכתוצאה מכך היא הפכה גבוהה יותר באופן מהימן (p < 0.05) בהשוואה לקבוצה 2 לפני הטיפול (5.8±0.3 IU/ml) ולחולים בתת-קבוצה 2-a (6.9±0.3 IU/ml). תכולת ה-LH בחולים בתת-קבוצה 2-b (14.4±0.4 IU/ml) הייתה גבוהה יותר באופן מהימן (p < 0.05) בהשוואה לחולים בקבוצות 1, 2 ותת-קבוצות 2-a, 2-6.

תכולת האסטרדיול הייתה שונה באופן משמעותי (p < 0.05) בכל הקבוצות והתת-קבוצות שנבדקו והייתה בעלת אופי רב-כיווני: בקבוצה השנייה (76±5.4 ננומול/ליטר) ובתת-קבוצות 2-6 (98.0±2.3 ננומול/ליטר) ריכוז האסטרדיול היה נמוך יותר, בתת-קבוצות 2-a (149±14 ננומול/ליטר) ו-2-b (172.0±2.3 ננומול/ליטר) הוא היה גבוה יותר בהשוואה לקבוצה הראשונה (116+7.2 ננומול/ליטר).

מניתוח השינויים בתכולת האסטרדיול בהתאם לגירוי הביוץ המופעל, ניתן להסיק כי על רקע NO (תת-קבוצה 2-6), רמת האסטרדיול (98.0±2.3 ננומול/ליטר) הייתה נמוכה משמעותית (p < 0.05) בהשוואה לתת-קבוצות 2-a ו-2-b, ועל רקע גירוי עם דופסטון בשילוב עם NO (תת-קבוצה 2-b) - 172.0±2.3 ננומול/ליטר, רמה גבוהה משמעותית (p < 0.05) בהשוואה לגירוי מבודד עם דופסטון בחולים מתת-קבוצה 2-a - 149±14 ננומול/ליטר.

בנשים מהקבוצה השנייה עם אי פוריות אנדוקרינית לפני הטיפול (6.7+1.1 ננוגרם/מ"ל), כמו גם בנשים מתת-קבוצה 2-a (8.3±0.6 ננוגרם/מ"ל) עם גירוי צמיחת רירית הרחם באמצעות דופסטון, תכולת הפרוגסטרון הייתה נמוכה משמעותית (p < 0.05) בהשוואה לקבוצה הראשונה (17.3+1.2 ננוגרם/מ"ל).

השימוש ב-NO בנשים מתת-קבוצות 2-6 (16.2±0.7 ng/ml) ו-2-b (26.3±4.8 ng/ml) תרם לעלייה אמינה (p < 0.05) בריכוז הפרוגסטרון בהשוואה לקבוצה השנייה לפני הטיפול (6.7+1.1 ng/ml) ולתת-קבוצה 2-a (8.3±0.6 ng/ml). אצל חולות מתת-קבוצות 2-6 (16.2±0.7 ng/ml) וקבוצה 1 (7.3±1.2 ng/ml), אינדיקטורים אלה לא היו שונים באופן משמעותי. השיטה המורכבת המוצעת לגירוי גדילת רירית הרחם תרמה במידה רבה יותר לייצור פרוגסטרון, שהתבטאה בעלייה אמינה ברמת הפרוגסטרון בתת-קבוצה 2-b בהשוואה לתת-קבוצה 2-6, שם נעשה שימוש ב-NO בלבד.

לפיכך, השימוש ב-NO על רקע גירוי צמיחת רירית הרחם באמצעות דופסטון (תת-קבוצה 2-c) תרם לתיקון המצב ההורמונלי אצל חולות עם אי פוריות אנדוקרינית והתבטא בנורמליזציה של רמת ה-FSH, עלייה אמינה (p < 0.05) בתכולת LH, פרוגסטרון ואסטרדיול בהשוואה למדדי קבוצת הביקורת. השיטה המורכבת המוצעת לגירוי צמיחת רירית הרחם באמצעות דופסטון יחד עם NO תרמה לתיקון משמעותי יותר של הרקע ההורמונלי בהשוואה לגירוי מבודד באמצעות דופסטון ו-NO, שהתבטא בעלייה משמעותית גדולה יותר (p < 0.05) ברמת LH, אסטרדיול ופרוגסטרון.

פרופ' א. יו. קוזמינה, PhD OV טקצ'בה, פרופ' נ.א. שצ'רבינה, DSc אינ. שצ'רבינה, פרופ' א.פ. ליפקו, PhD OA קוזמינה. שיטה להכנת רירית הרחם להשתלה בנשים עם אי פוריות אנדוקרינית // כתב עת רפואי בינלאומי מס' 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]