מסתמי הלב

בעבר האמינו שכל מסתמי הלב הם מבנים פשוטים שתרומתם לזרימת דם חד-כיוונית היא פשוט תנועה פסיבית בתגובה ללחץ מופעל. הבנה זו של "מבנים פסיביים" הובילה לפיתוח של תחליפי מסתמים מכניים וביולוגיים "פסיביים".

כיום מתברר כי למסתמי הלב מבנה ותפקוד מורכבים יותר. לכן, יצירת תחליף "פעיל" למסתם לב מניחה דמיון משמעותי במבנה ובתפקוד למסתם הלב הטבעי, דבר שיהפוך בעתיד למציאותי למדי הודות לפיתוח הנדסת הרקמות.

מסתמי הלב מתפתחים מרקמות מזנכימליות עובריות במהלך היווצרות האנדוקרדיום. במהלך המורפוגנזה נוצרים תעלת העליות והחדריות (מסתמי הלב הטריקוספידליים והמיטרליים) ודרכי היציאה של החדר (מסתמי הלב האאורטליים והריאתיים).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

כיצד מסודרים מסתמי הלב?

מחקר אספקת הדם למסתמים החל על ידי נ. לושקה (1852), שהזריק לכלי הלב מסה ניגודית. הוא גילה כלי דם רבים בקצוות המסתמים העל-חדריים והסמי-לונאריים של אבי העורקים ועורק הריאה. במקביל, מספר מדריכים על אנטומיה פתולוגית והיסטולוגיה הכילו אינדיקציות לכך שמסתמי לב אנושיים ללא שינוי אינם מכילים כלי דם, והאחרונים מופיעים במסתמים רק בתהליכים פתולוגיים שונים - טרשת עורקים ואנדוקרדיטיס מסיבות שונות. מידע על היעדר כלי דם התבסס בעיקר על מחקרים היסטולוגיים. ההנחה הייתה שבהיעדר כלי דם בחלק החופשי של הקצוות, הזנתם מתרחשת על ידי סינון נוזלים מפלזמת הדם ששוטפת את הקצוות. נצפתה חדירת מספר כלי דם יחד עם סיבי רקמת שריר משורטטת לבסיסי המסתמים ולמיתרי הגיד.

עם זאת, כאשר הזרקת כלי דם בצבעים שונים (דיו הודי בג'לטין, ביסמוט בג'לטין, תרחיף מימי של דיו הודי שחור, תמיסות של קרמין או כחול טריפן), נמצא כי כלי הדם חודרים את מסתמי הלב העל-חדריים, את מסתמי אבי העורקים ואת עורק הריאה יחד עם רקמת שריר הלב, מעט לפני שהם מגיעים לקצה החופשי של המסתם.

ברקמת החיבור הסיבית הרופפת של קיספי המסתם הטריו-חדרי, נמצאו כלי דם עיקריים בודדים אשר התחברו לכלי דם באזורים סמוכים של רקמת שריר משורטטת לב.

המספר הגדול ביותר של כלי דם היה ממוקמים בבסיס ומספר קטן יותר יחסית בחלק החופשי של מסתמים אלה.

על פי KI Kulchitsky ואחרים (1990), במסתם המיטרלי נמצא קוטר גדול יותר של כלי דם עורקיים ורידיים. בבסיס הקצוות של מסתם זה ממוקמים בעיקר כלי הדם העיקריים עם רשת נימים צרה, החודרת לחלק הבסיסי של הקצוות ותופסת 10% משטחה. במסתם הטריקוספידלי, כלי הדם העורקיים בעלי קוטר קטן יותר מאשר במסתם המיטרל. בקצוות של מסתם זה ישנם בעיקר כלי דם מפוזרים ולולאות רחבות יחסית של נימים. במסתם המיטרלי, הקצוות הקדמיים מסופקים עם דם בצורה אינטנסיבית יותר, במסתם הטריקוספידלי - הקצוות הקדמיים והאחוריים, המבצעים את פונקציית הסגירה העיקרית. היחס בין קוטרי כלי הדם העורקיים והורידיים במסתמי העלייה-חדריים של הלב של אנשים בוגרים הוא 1:1.5. לולאות הנימים הן מצולעות וממוקמות בניצב לבסיס הקצוות של המסתם. כלי הדם יוצרים רשת מישורית הממוקמת מתחת לאנדותל בצד העלייה. כלי דם נמצאים גם במיתרי הגיד, שם הם חודרים משרירי הפפילריה של החדר הימני והשמאלי במרחק של עד 30% מאורך מיתרי הגיד. כלי דם רבים יוצרים לולאות מקושתות בבסיס מיתרי הגיד. מסתמי הלב של אבי העורקים וגזע הריאה שונים באופן משמעותי מהמסתמים העל-חדריים מבחינת אספקת הדם. כלי הדם העיקריים בקוטר קטן יחסית מתקרבים לבסיס הקצוות הסמי-לונאריים של אבי העורקים וגזע הריאה. הענפים הקצרים של כלי דם אלה מסתיימים בלולאות נימיות בעלות צורה אליפסה ומצולעית לא סדירה. הם ממוקמים בעיקר ליד בסיס הקצוות הסמי-לונאריים. כלי הדם הוורידיים בבסיס מסתמי אבי העורקים והריאה הם גם בעלי קוטר קטן יותר מאלה שבבסיס מסתמי העל-חדריים. היחס בין קוטרי כלי הדם העורקיים והוורידיים במסתמי אבי העורקים והריאה של הלב של אנשים בוגרים הוא 1:1.4. ענפים צדדיים קצרים משתרעים מכלי הדם הגדולים יותר, ומסתיימים בלולאות של נימים בעלי צורה אליפסה ומצולעית לא סדירה.

עם הגיל, ישנה התעבות של סיבי רקמת החיבור, הן קולגן והן אלסטי, כמו גם ירידה בכמות רקמת החיבור הסיבית הרופפת והלא מעוצבת, מתפתחת טרשת של רקמת קצוות המסתם העל-חדרי והקצוות הסמי-לונאריים של מסתמי אבי העורקים והעורק הריאה. אורך סיבי השריר המשורטטים של הלב במסתמים פוחת, וכתוצאה מכך, כמותם ומספר כלי הדם החודרים למסתמי הלב פוחתים. עקב שינויים אלה, מסתמי הלב מאבדים את תכונותיהם האלסטיות והגמישות, דבר המשפיע על מנגנון סגירת המסתם וההמודינמיקה.

למסתמי הלב יש רשתות של נימים לימפטיים ומספר קטן של כלי לימפה המצוידים במסתמים. לנימי הלימפה של הקפסים יש מראה אופייני: חללם אינו אחיד מאוד, לאותו נימי דם באזורים שונים יש קוטר שונה. במקומות בהם מספר נימים מתמזגים, נוצרות התרחבות - חללים בצורות שונות. לולאות הרשתות הן לרוב מצולעות לא סדירות, לרוב פחות סגלגלות או עגולות. לעתים קרובות לולאות הרשתות הלימפטיות אינן סגורות, ונימים הלימפטיים מסתיימים בצורה עיוורת. לולאות הנימים הלימפטיים מכוונות לרוב בכיוון מהקצה החופשי של הקפס לבסיסו. במקרים מסוימים, נמצאה רשת דו-שכבתית של נימים לימפטיים בקפסים של המסתם העלייה-חדרי.

מקלעות העצבים האנדוקרדיאליות ממוקמות בשכבותיהן השונות, בעיקר מתחת לאנדותל. בקצה החופשי של קצוות המסתם, סיבי העצב ממוקמים בעיקר באופן רדיאלי, ומתחברים לאלו של מיתרי הגיד. קרוב יותר לבסיס הקצוות, נוצר מקלעת עצבים בעלת רשת גדולה, המתחברת למקלעת הממוקמת סביב הטבעות הסיביות. על קצוות חצי הירח, רשת העצבים האנדוקרדיאלית דלילה יותר. במקום חיבור המסתמים, היא הופכת צפופה ורב-שכבתית.

מבנה תאי של מסתמי הלב

תאי אינטרסטיציאל מסתם, האחראים על שמירת מבנה המסתם, הם בעלי צורה מוארכת עם תהליכים עדינים רבים המשתרעים לאורך מטריצת המסתם. ישנן שתי אוכלוסיות של תאי אינטרסטיציאל מסתם הנבדלות במורפולוגיה ובמבנה; לאחת תכונות התכווצות והיא מאופיינת בנוכחות סיבי התכווצות, לשנייה תכונות הפרשה ובעלת רשתית אנדופלסמית מפותחת היטב ומנגנון גולג'י. תפקוד ההתכווצות מתנגד ללחץ המודינמי ונתמך עוד יותר על ידי ייצור של חלבוני התכווצות לבביים ושלדיים, הכוללים את השרשראות הכבדות של אלפא ובטא-מיוזין ואיזופורמים שונים של טרופונין. התכווצות עלעל המסתם הלבבי הודגמה בתגובה למספר חומרים וזואקטיביים, דבר המצביע על גירוי ביולוגי מתואם לתפקוד מוצלח של המסתם.

תאים אינטרסטיציאליים הם גם מרכיבים חיוניים במערכת התיקון של מבנים כמו מסתמי לב. התנועה המתמדת של עלי המסתם והעיוות הנלווה של רקמת החיבור גורמות נזק שאליו מגיבים תאי אינטרסטיציאל המסתם על מנת לשמור על שלמות המסתם. תהליך התיקון נראה חיוני לתפקוד תקין של המסתם, והיעדרם של תאים אלה במודלים של מסתמים מלאכותיים כיום הוא ככל הנראה גורם תורם לנזק המבני של תותבות ביולוגיות.

תחום מחקר חשוב בתאים אינטרסטיציאליים הוא חקר האינטראקציות בינם לבין המטריצה הסובבת אותם בתיווך מולקולות הידבקות מוקדיות. הידבקויות מוקדיות הן אתרי אינטראקציה מיוחדים בין תא למטריצה המקשרים את שלד התא לחלבוני המטריצה באמצעות אינטגרינים. הן משמשות גם כאתרי העברת אותות, ומעבירות מידע מכני מהמטריצה החוץ-תאית שיכול לעורר תגובות, כולל, אך לא רק, הידבקות תאים, נדידה, צמיחה והתמיינות. הבנת הביולוגיה התאית של תאי אינטרסטיציאל מסתמי חיונית להבהרת המנגנונים שבאמצעותם תאים אלה מקיימים אינטראקציה זה עם זה ועם סביבתם, כך שניתן יהיה לשחזר פונקציה זו במסתמים מלאכותיים.

בקשר לפיתוח כיוון מבטיח של הנדסת רקמות של מסתמי לב, נערכים מחקרים של תאים אינטרסטיציאליים באמצעות מגוון רחב של טכניקות. נוכחות שלד התא מאושרת על ידי צביעה עבור וימנטין, דסמין, טרופונין, אלפא-אקטין ומיוזין שריר חלק, שרשראות כבדות של אלפא ובטא-מיוזין, שרשראות קלות-2 של מיוזין לבבי, אלפא ובטא-טובולין. התכווצות התא מאושרת על ידי תגובה חיובית לאפינפרין, אנגיוטנסין II, ברדיקינין, קרבכול, אשלגן כלורי, אנדותל I. יחסי גומלין תאיים נקבעים על ידי אינטראקציות פער פונקציונליות ומאומתים על ידי מיקרו-הזרקות של קרבוקסיפלואורסצין. הפרשת מטריקס נקבעת על ידי צביעה עבור פרוליל-4-הידרוקסילאז / קולגן מסוג II, פיברונקטין, כונדרויטין סולפט, למינין. העצבוב נוצר על ידי מיקום קרוב של קצות עצבים מוטוריים, אשר בא לידי ביטוי בפעילות של נוירופפטיד Y טירוזין הידרוקסילאז, אצטילכולין אסטראז, פוליפפטיד מעיים vasoactive, substance-P, ופפטיד הקשור לגן של פלפלת. גורמים מיטוגניים מוערכים על ידי גורם גדילה שמקורו בטסיות דם, גורם גדילה בסיסי של פיברובלסטים, וסרוטונין (5-HT). הפיברובלסטים של תאי אינטרסטיציאל שנחקרו מאופיינים בקרום בסיס לא שלם, תהליכים ציטופלזמיים ארוכים ודקים, קשר הדוק עם המטריצה, רשתית אנדופלסמית לא אחידה מפותחת היטב ומנגנון גולג'י, עושר במיקרופילמנטים ויצירת קשרי דבק.

תאי אנדוקרדיום מסתמי לב יוצרים מעטפת אטרומבוגנית פונקציונלית סביב כל מסתם לב בדומה לאנדותל כלי הדם. השיטה הנפוצה של החלפת מסתם מבטלת את הפונקציה המגנה של האנדוקרדיום, מה שעלול להוביל לשקיעת טסיות דם ופיברין על מסתמים מלאכותיים, התפתחות זיהום חיידקי והסתיידות רקמות. פונקציה אפשרית נוספת של תאים אלה היא ויסות תאי האינטרסטיציאל המסתמי הבסיסיים בדומה לוויסות תאי שריר חלק על ידי האנדותל. קיימות אינטראקציות מורכבות בין האנדותל לתאים סמוכים, המתווכות בחלקן על ידי גורמים מסיסים המופרשים על ידי תאי האנדותל. תאים אלה יוצרים משטח עצום המכוסה במיקרו-בליטות בצד הלומינל, ובכך מגדילים את החשיפה והאינטראקציה האפשרית עם חומרים מטבוליים בדם המחזורי.

האנדותל מציג לעתים קרובות הבדלים מורפולוגיים ותפקודיים הנגרמים כתוצאה ממאמצי גזירה על דופן כלי הדם עקב זרימת דם, וזה חל גם על תאי אנדוקרד מסתמיים, אשר מאמצים צורה מוארכת או מצולעת. שינויים במבנה התא עשויים להתרחש עקב פעולת המודינמיקה המקומית על רכיבי שלד התא או השפעות משניות הנגרמות עקב שינויים במטריצה החוץ-תאית הבסיסית. ברמה האולטרה-סטרוקטורלית, לתאי אנדוקרד מסתמיים יש קשרים בין-תאיים, שלפוחיות פלזמה, רשתית אנדופלזמית מחוספסת ומנגנון גולג'י. למרות שהם מייצרים גורם פון וילברנד הן in vivo והן in vitro, הם חסרים גופי ויבל-פאלאד (גרנולות ספציפיות המכילות גורם פון וילברנד), שהם אברונים האופייניים לאנדותל כלי הדם. תאי אנדוקרד מסתמיים מאופיינים בצמתים חזקים, אינטראקציות פער תפקודיות וקפלים שוליים חופפים.

תאי אנדוקרדיאלים שומרים על פעילותם המטבולית גם במבחנה: הם מייצרים גורם פון וילברנד, פרוסטציקלין, סינתאז תחמוצת החנקן, מפגינים פעילות של אנזים הממיר אנגיוטנסין, ומפרישים באופן אינטנסיבי מולקולות הידבקות ICAM-1 ו-ELAM-1, החשובות לקשירת תאים חד-גרעיניים במהלך התפתחות תגובה חיסונית. יש לקחת בחשבון את כל הסמנים הללו בעת גידול תרבית תאים אידיאלית ליצירת מסתם מלאכותי באמצעות הנדסת רקמות, אך הפוטנציאל האימונוסטימולציוני של תאי אנדוקרדיאלים מסתמיים עצמם עשוי להגביל את השימוש בהם.

המטריצה החוץ-תאית של מסתמי הלב מורכבת ממקרומולקולות סיביות של קולגן ואלסטין, פרוטאוגליקנים וגליקופרוטאינים. קולגן מהווה 60% ממשקל היבש של המסתם, אלסטין 10% ופרוטאוגליקנים 20%. רכיב הקולגן מספק את היציבות המכנית העיקרית של המסתם ומיוצג על ידי קולגנים מסוגים I (74%), II (24%) ו-V (2%). צרורות של חוטי קולגן מוקפים במעטפת אלסטין, המתווכת את האינטראקציות ביניהם. שרשראות הצד של גליקוזאמינוגליקן של מולקולות פרוטאוגליקן נוטות ליצור חומר דמוי ג'ל שבו מולקולות מטריצה אחרות מקיימות אינטראקציה ליצירת קשרים קבועים ורכיבים אחרים מושקעים. גליקוזאמינוגליקנים של מסתמי לב אנושיים מורכבים בעיקר מחומצה היאלורונית, ובמידה פחותה מדֶרְמָטַן סולפט, כונדרויטין-4-סולפט וכונדרויטין-6-סולפט, עם כמות מינימלית של הפרן סולפט. עיצוב מחדש וחידוש של רקמת המטריצה מווסתים על ידי מטלופרוטאינאזות מטריצה (MMPs) ומעכבי הרקמות שלהן (TIs). מולקולות אלו מעורבות גם במגוון רחב יותר של תהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים. חלק מהמטלופרוטאינאזות, כולל קולגנאזות אינטרסטיציאליות (MMP-1, MMP-13) וג'לטינאזות (MMP-2, MMP-9) ומעכבי הרקמות שלהן (TI-1, TI-2, TI-3), נמצאות בכל מסתמי הלב. ייצור עודף של מטלופרוטאינאזות אופייני למצבים פתולוגיים של מסתם הלב.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

מסתמי הלב והמבנה המורפולוגי שלהם

מסתמי הלב מורכבים משלוש שכבות שונות מבחינה מורפולוגית ומשמעותיות מבחינה תפקודית של מטריצת העלעלים: סיבית, ספוגית וחדרנית.

השכבה הסיבית יוצרת מסגרת עמידה לעומס עבור עלעל המסתם, המורכבת משכבות של סיבי קולגן. סיבים אלה מסודרים רדיאלית בקפלים כדי לאפשר למסתמי העורקים להימתח בעת הסגירה. השכבה הסיבית נמצאת ליד המשטח החיצוני של מוצא המסתמים הללו. השכבה הסיבית של המסתמים העל-חדריים משמשת כהמשך של צרורות הקולגן של שרירי הגיד. היא ממוקמת בין השכבה הספוגית (כניסה) לשכבה החדרית (יציאה).

בין השכבה הסיבית לשכבה החדרית נמצאת השכבה הספוגית (spongiosa). השכבה הספוגית מורכבת מרקמת חיבור לא מאורגנת היטב בתווך צמיג. מרכיבי המטריצה הדומיננטיים של שכבה זו הם פרוטאוגליקנים עם קולגן באוריינטציה אקראית ושכבות דקות של אלסטין. שרשראות הצד של מולקולות הפרוטאוגליקן נושאות מטען שלילי חזק, המשפיע על יכולתן הגבוהה לקשור מים וליצור ג'ל מטריצה נקבובי. השכבה הספוגית של המטריצה מפחיתה את הלחץ המכני בעללי מסתמי הלב ושומרת על גמישותם.

שכבת החדר דקה בהרבה מהאחרות ועשירה בסיבים אלסטיים המאפשרים לרקמה לעמוד בפני עיוות מתמיד. לאלסטין מבנה ספוגי המקיף ומחבר את סיבי הקולגן ושומר עליהם במצב מקופל ניטרלי. שכבת הכניסה של המסתם (חדרית - עבור מסתמי עורקים וספוגית - עבור מסתמי עליית החדר) מכילה יותר אלסטין מאשר היציאה, מה שמאפשר ריכוך של ההלם ההידראולי כאשר הקצוות נסגרים. קשר זה בין קולגן לאלסטין מאפשר לקצוות להימתח עד 40% ללא עיוות יציב. כאשר הם נחשפים לעומס קטן, מבני הקולגן של שכבה זו מכוונים לכיוון העומס, ועמידותם לגידול נוסף של העומס עולה.

לפיכך, הרעיון של מסתמי הלב ככפילויות אנדוקרדיאליות פשוטות אינו רק פשטני אלא גם שגוי במהותו. מסתמי לב הם איברים מורכבים הכוללים סיבי שריר משורשרים, כלי דם ולימפה ואלמנטים עצביים. הן במבנה שלהם והן בתפקודם, המסתמים הם חלק בלתי נפרד מכל מבני הלב. ניתוח תפקוד תקין של המסתם חייב לקחת בחשבון את הארגון התאי שלו, כמו גם את האינטראקציה של תאים זה עם זה ועם המטריצה. הידע שנצבר ממחקרים כאלה מוביל בתכנון ופיתוח של תותבות מסתמים באמצעות הנדסת רקמות.