רגישות יתר לתרופות: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

רגישות יתר לתרופות היא תגובה מתווכת על ידי מערכת החיסון. התסמינים נעים בין קל לחמור וכוללים פריחה בעור, אנפילקסיס ומחלת סרום. האבחון הוא קליני; בדיקת עור היא אינפורמטיבית. הטיפול כולל הפסקת התרופה, מתן אנטי-היסטמינים (במידת הצורך), ולעיתים דה-סנסיטיזציה.

יש להבדיל בין רגישות יתר לתרופות לבין תופעות לוואי רעילות שעלולות להתרחש בעת נטילת תרופות בודדות או שילוב שלהן.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

פתוגנזה

חלק מהחלבונים ורוב תרופות הפוליפפטיד (למשל, אינסולין, נוגדנים טיפוליים) יכולים לעורר ישירות ייצור נוגדנים. עם זאת, רוב התרופות פועלות כהפטנים, אשר נקשרים קוולנטית לחלבונים בסרום או בתאים, כולל אלו המרכיבים את מולקולות קומפלקס ההיסטו-תאימות העיקריות (MHC). קשירה זו הופכת חלבונים אלה לאימונוגניים, ומגרה את ייצור הנוגדנים נגד תרופות, תגובת תאי T כנגד התרופה, או את שניהם. האפטנים יכולים גם להיקשר ישירות למולקולות MHC מסוג II, ולהפעיל ישירות תאי T. פרוהפטנים הופכים להפטנים באמצעות תגובות מטבוליות; לדוגמה, פניצילין עצמו אינו אנטיגן, אך תוצר הפירוק העיקרי שלו, חומצה בנזילפניצילואית, יכול להשתלב עם חלבוני רקמה ליצירת בנזילפניצילויל (BPO), גורם אנטיגני עיקרי. חלק מהתרופות נקשרות ישירות לקולטני תאי T (TCRs) ומגרות אותם; המשמעות הקלינית של קשירת לא-הפטנים ל-TCRs נותרה ללא הבנה.

לא ברור כיצד מתרחשת רגישות ראשונית וכיצד מעורבים בתחילה מנגנוני חיסון מולדים, אך לאחר שתרופה מגרה את התגובה החיסונית, נצפית תגובתיות צולבת לתרופות בתוך ובין תרופות מהסוג. לדוגמה, חולים הרגישים לפניצילין נוטים מאוד להגיב לפניצילין למחצה סינתטי (למשל, אמוקסיצילין, קרבניצילין, טיקרצילין), וכ-10% מחולים כאלה יגיבו לצפלוספורינים, בעלי מבנה בטא-לקטם דומה. עם זאת, תגובתיות צולבת מסוימת (למשל, בין אנטיביוטיקה של סולפונמיד ללא אנטיביוטיקה) נובעת יותר מנטייה לתגובות אלרגיות מאשר תגובתיות צולבת חיסונית ספציפית. לכן, לא כל תגובה נראית לעין היא אלרגית; לדוגמה, אמוקסיצילין גורם לפריחה, אך הפריחה אינה מתווכת על ידי מערכת החיסון ואינה שוללת שימוש עתידי בתרופה.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

תסמינים רגישות יתר לתרופות

תסמינים וסימנים משתנים מאוד בהתאם למטופל ולתרופה, ואותן תרופות עלולות לגרום לתגובות שונות אצל מטופלים שונים. הביטוי החמור ביותר הוא אנפילקסיס; אקסנטמה, אורטיקריה וחום שכיחים יותר. תגובות תרופתיות נמשכות הן נדירות.

ישנן תסמונות קליניות ייחודיות נוספות. מחלת הסרום מתחילה בדרך כלל 7 עד 10 ימים לאחר החשיפה לתרופה ומאופיינת בחום, כאבי מפרקים ופריחה. מנגנון ההתפתחות כרוך ביצירת קומפלקסים של תרופה-נוגדנים והפעלת משלימים. חלק מהחולים מפתחים דלקת פרקים חמורה, בצקת או תסמינים במערכת העיכול. התסמינים חולפים מעצמם ונמשכים בין שבוע לשבועיים. אנטיביוטיקה של בטא-לקטם וסולפונמידים, ברזל דקסטרן וקרבמזפין הם הגורמים הסיבתיים הנפוצים ביותר.

אנמיה המוליטית מתרחשת כאשר נוצר קומפלקס של נוגדנים-תרופה-אדומים או כאשר תרופה (למשל, מתילדופה) משנה את קרום התאים האדומים, וחושפת אנטיגנים המעוררים ייצור נוגדנים עצמיים. תרופות מסוימות גורמות נזק ריאתי. דלקת כליות טובולו-אינטרסטיציאלית היא תגובה אלרגית כלייתית נפוצה; מתיצילין, חומרים אנטי-מיקרוביאליים וצימטידין הם גורמים שכיחים. הידרלזין ופרוקינאמיד עלולים לגרום לתסמונת דמוית SLE. תסמונת זו היא שפירה יחסית, וחוסכת את הכליות ומערכת העצבים המרכזית; בדיקת הנוגדנים האנטי-גרעיניים חיובית. פניצילאמין עלול לגרום ל-SLE ולמחלות אוטואימוניות אחרות (למשל, מיאסטניה גרביס).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

אבחון רגישות יתר לתרופות

האבחון נעשה כאשר התגובה לתרופה מתפתחת תוך זמן קצר: בין מספר דקות לשעות לאחר נטילת התרופה. עם זאת, חולים רבים מדווחים על תגובה מאוחרת שמקורה אינו ברור. במקרים מסוימים, כאשר לא ניתן למצוא תחליף שווה ערך (לדוגמה, פניצילין בטיפול בעגבת), יש צורך לבצע בדיקות עור.

בדיקת עור. בדיקת עור במקרים של רגישות יתר מיידית (בתיווך IgE) מסייעת באבחון תגובות לאנטיביוטיקה של בטא-לקטם, סרום זר (קסנוגני), חלק מהחיסונים והורמוני פוליפפטיד. עם זאת, רק 10-20% מהחולים המגיבים לפניצילין בדרך כלל מקבלים תוצאות חיוביות בבדיקות עור. עבור תרופות רבות (כולל צפלוספורינים), הבדיקות אינן אמינות, ומכיוון שהן מאבחנות רק אלרגיה בתיווך IgE, הן אינן מנבאות התפתחות של פריחה מורביליפורמית, אנמיה המוליטית או דלקת כליות.

בדיקת עור בפניצילין הכרחית בחולים עם היסטוריה של רגישות יתר מיידית אשר מטופלים בפניצילין. משתמשים ב-BPO-פוליליזין מצומד ופניצילין G עם היסטמין ותמיסת מלח כביקורת. תחילה נעשה שימוש בבדיקת דקירה. אם לחולה יש היסטוריה של תגובות אלימות קשות, יש לדלל את הריאגנטים פי 100 עבור הבדיקה הראשונית. אם בדיקת הדקירה שלילית, ניתן לבצע בדיקה תוך-עורית. אם בדיקת העור חיובית, טיפול בחולה בפניצילין עלול לגרום לתגובה אנפילקטית. אם הבדיקה שלילית, תגובה חמורה אינה סבירה אך אינה נשללת. למרות שבדיקת עור בפניצילין אינה גורמת לרגישות יתר de novo, החולים נבדקים מיד לפני תחילת הטיפול בפניצילין.

בבדיקת עור לסרום קסנוגני, חולים ללא היסטוריה של אטופיה ושלא קיבלו בעבר תכשירי סרום סוסים נבדקים תחילה באמצעות בדיקת דקירה בדילול 1:10; אם תוצאת הבדיקה שלילית, מוזרק 0.02 מ"ל של דילול 1:1000 תוך העור. בחולים רגישים, תיווצר חילזון בקוטר גדול מ-0.5 ס"מ תוך 15 דקות. כל החולים שקיבלו בעבר תכשירי סרום, בין אם הגיבו ובין אם לאו, ועם היסטוריה חשודה של אלרגיה, נבדקים תחילה באמצעות דילול 1:1000. תוצאות שליליות שוללות את האפשרות של אנפילקסיס אך אינן מנבאות התרחשות עתידית של מחלת סרום.

בדיקות נוספות. בדיקות פרובוקציה של תרופות משתמשות בתרופות שעלולות לגרום לתגובות רגישות יתר במינונים הולכים וגדלים עד להופעת תגובה. בדיקה זו נראית בטוחה ויעילה כאשר היא מבוצעת תחת פיקוח. בדיקות לתרופות המטולוגיות כוללות בדיקות אנטיגלובולין ישירות ועקיפות. בדיקות לתרופות הגורמות לסוגים אחרים של רגישות יתר (למשל, RAST, שחרור היסטמין, דה-גרנולציה של תאי מאסט או בזופילים, טרנספורמציה של לימפוציטים) אינן אמינות או ניסיוניות.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

אבחון דיפרנציאלי

יש להבדיל בין רגישות יתר לתרופות לבין תופעות לוואי רעילות שעלולות להתרחש בעת נטילת תרופות בודדות או שילוב שלהן.

יַחַס רגישות יתר לתרופות

הטיפול מורכב מהפסקת התרופה הגורמת לתגובה; רוב התסמינים והתלונות מתבהרים תוך מספר ימים לאחר הפסקת התרופה. טיפול תומך בתגובות חריפות מורכב מאנטי-היסטמינים לגירוד, NSAIDs לכאבי מפרקים, גלוקוקורטיקואידים לתגובות חמורות יותר (למשל, דלקת עור אקספוליאטיבית, ברונכוספזם) ואדרנלין לאנפילקסיס. מצבים כגון חום כתוצאה מתרופות, פריחות עור שאינן מגרדות ותגובות קלות ממערכות איברים אחרות אינם דורשים טיפול (לטיפול בתגובות קליניות ספציפיות, ראו פרקים אחרים בפרסום זה).

דה-סנסיטיזציה. דה-סנסיטיזציה מהירה עשויה להיות נחוצה במקרים של רגישות שנקבעה במדויק וכאשר טיפול בתרופה זו נחוץ בהיעדר חלופות. במידת האפשר, דה-סנסיטיזציה מבוצעת בצורה הטובה ביותר בשיתוף פעולה עם אלרגולוג. ההליך אינו מבוצע בחולים עם תסמונת סטיבנס-ג'ונסון. לפני דה-סנסיטיזציה, יש תמיד להגיש 02 _, אדרנלין וציוד אחר להחייאה במקרה של אנפילקסיס.

דה-סנסיטיזציה מבוססת על עלייה הדרגתית במינון האלרגן הניתן כל 30 דקות, החל מהמינון המינימלי הגורם לאנפילקסיס תת-קליני, ומביאה את החשיפה למינון טיפולי. השפעת הליך זה מבוססת על נוכחות מתמדת של התרופה בסרום הדם ואין להפסיק את מתן התרופה; לאחר הדה-סנסיטיזציה ניתנת מינון טיפולי מלא. תגובת רגישות יתר נצפית בדרך כלל 24-48 שעות לאחר הפסקת מתן התרופה. תגובות מינימליות (למשל, גירוד, פריחה) נצפות לעיתים קרובות במהלך דה-סנסיטיזציה.

עבור פניצילין, ניתן להשתמש בדרך הפה או הוורידית; מתן תת עורי או תוך שרירי אינו מומלץ. אם הבדיקה התוך-עורית חיובית, מוזרקות 100 יחידות (או מק"ג)/מ"ל דרך הווריד לבלון של 50 מ"ל (סה"כ 5000 יחידות) באיטיות רבה בפעם הראשונה. אם לא מופיעים תסמינים, קצב המתן עולה בהדרגה עד שהבלון מתרוקן לחלוטין תוך 20 עד 30 דקות. לאחר מכן, ההליך חוזר על עצמו בריכוז של 1000 או 10,000 יחידות/מ"ל, ולאחר מכן ניתן את המינון הטיפולי המלא. אם מתפתחים תסמינים אלרגיים במהלך ההליך, יש להפחית את קצב המתן ולתת לחולה טיפול תרופתי מתאים. אם בדיקת הדקירה לפניצילין חיובית או אם לחולה היו תגובות אלרגיות קשות, יש להוריד את המינון ההתחלתי.

עבור דה-סנסיטיזציה לכל מערכת העיכול, המינון מתחיל ב-100 יחידות (מק"ג); המינון מוכפל כל 15 דקות עד ל-400,000 יחידות (מינון 13). לאחר מכן התרופה ניתנת באופן פרנטרלי, ואם מופיעים תסמינים אלרגיים, הם מטופלים בתרופות אנטי-אנפילקטיות מתאימות.

עבור טרימתופרים-סולפמתוקסאזול וונקומיצין, משתמשים באותה טכניקה כמו עבור פניצילין.

עבור סרום קסנוגני. אם בדיקת העור לסרום קסנוגני חיובית, הסיכון לאנפילקסיס גבוה מאוד. אם טיפול בסרום הכרחי, יש להקדים אותו בדה-סנסיטיזציה. בדיקות עור משמשות לקביעת מינון ההתחלה המתאים לדה-סנסיטיזציה, ובוחרים את המינון הנמוך ביותר המתקבל מסדרת דילול (הריכוז שבו אין תגובה או תגובה מועטה מאוד). 0.1 מ"ל של תמיסה זו מוזרק תת עורית או באיטיות דרך הווריד; הדרך תוך ורידית, למרות שאינה קונבנציונלית, דורשת פיקוח רפואי עד להשגת הריכוז הטיפולי וקצב הזרקה. אם לא מתרחשת תגובה תוך 15 דקות, המינון מוכפל לאחר 15 דקות עד להגיע ל-1 מ"ל של סרום לא מדולל. מינון זה חוזר על עצמו תוך שרירי, ואם לא מתרחשת תגובה תוך 15 דקות נוספות, ניתן את המינון המלא. אם מתרחשת תגובה, טיפול עדיין אפשרי; המינון מופחת, נקבעים אנטי-היסטמינים, כמו במקרה של אורטיקריה חריפה, ולאחר מכן המינון עולה מעט מאוד.

תַחֲזִית

עם הזמן, רגישות היתר פוחתת. IgE קיים ב-90% מהחולים תוך שנה מתגובה אלרגית, ורק ב-20-30% לאחר 10 שנים. בחולים עם היסטוריה של אנפילקסיס, נוגדנים לתרופה נמשכים זמן רב יותר. יש להזכיר לחולים עם אלרגיות לתרופות להימנע מנטילת התרופה ולענוד צמיד זיהוי או "אזהרה"; יש תמיד לסמן רשומות רפואיות בהתאם.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]