קוליטיס כיבית לא ספציפית - פתוגנזה

הגורמים הפתוגניים העיקריים של קוליטיס כיבית לא ספציפית הם:

• דיסבקטריוזיס מעיים - הפרה של ההרכב הרגיל של המיקרופלורה במעי הגס, בעלת השפעה רעילה ואלרגנית מקומית, וגם תורמת להתפתחות דלקת לא-חיסונית של המעי הגס;
• הפרה של ויסות נוירו-הומורלי של תפקוד המעי הנגרמת על ידי תפקוד לקוי של המערכות האנדוקריניות האוטונומיות והמערכת העיכול;
• עלייה משמעותית בחדירות רירית המעי הגס למולקולות חלבון ואנטיגנים חיידקיים;
• נזק לדופן המעי ויצירת אנטיגנים עצמיים ולאחר מכן היווצרות נוגדנים עצמיים לדופן המעי. אנטיגנים של זנים מסוימים של E. Coli מעוררים סינתזה של נוגדנים לרקמת המעי הגס;
• היווצרות קומפלקסים חיסוניים הממוקמים בדופן המעי הגס, עם התפתחות דלקת חיסונית בו;
• התפתחות של ביטויים חוץ-מעיים של המחלה עקב פתולוגיה אוטואימונית רב-גונית.

למרות שהפתוגנזה של קוליטיס כיבית מתוארת לעתים קרובות לצד מחלת קרוהן בספרות הקיימת, ישנם הבדלים חשובים. תאי אפיתל המעי הגס (קולונוציטים), פגמים במחסום הרירי ופגמים במחסום האפיתל ממלאים תפקיד חשוב בפתוגנזה של קוליטיס כיבית. ביטוי של קולטן גמא המופעל על ידי פרוקסיזום פרוליפרטור (PPAR-γ), מווסת שלילי של דלקת תלוית NF-κB, מופחת במחלצי קוליטיס כיבית, דבר המצביע על קשר סיבתי. [ 1 ], [ 2 ] אגוניסטים קיימים של PPAR-γ מוגבלים עקב רעילות לבבית ומטבולית. עם זאת, אנלוגים חדשים של חומצה 5-אמינוסליצילית (5-ASA) עם פעילות אגוניסטית גדולה יותר של PPAR-γ נמצאים כעת בפיתוח. [ 3 ] נוגדנים עצמיים כנגד טרופומיוזינים הקשורים למחלת קולונוציטים תוארו בקוליטיס כיבית, [ 4 ] אך חסרות ראיות משכנעות המסווגות את קוליטיס כיבית כמחלה עצמית בתיווך נוגדנים עצמיים. פגמים הקשורים למעי הגס ב-XBP1, מרכיב מפתח במסלול תגובת הלחץ של הרשת האנדופלסמית, דווחו בקוליטיס כיבית. [ 5 ] [ 6 ]

התפיסה שפגמים בתפקוד המחסום הם גורמים עיקריים בהתפתחות המחלה נתמכת על ידי העובדה שלחולים עם קוליטיס כיבית פעילה יש תאי גביע מעי גס מדולדלים ומחסום רירי חדיר.[ 7 ]

דיסביוזה נצפתה בחולים עם קוליטיס כיבית, אם כי במידה פחותה מאשר בחולים עם מחלת קרוהן.[ 8 ] ירידה במגוון הביולוגי עם שיעור נמוך יותר של Firmicutes ועלייה ב- Gammaproteobacteria ו- Enterobacteriaceae דווחה בחולים עם קוליטיס כיבית.[ 9 ] בנוסף, לחולים עם מחלה זו יש רמות מוגברות של דלתאפרוטאובקטריה מפחיתת סולפיטים במעי הגס.[ 10 ] עם זאת, לא ברור האם דיסביוזה היא סיבה או תוצאה של דלקת רירית.

תאי לימפואידים מולדים (ILCs) עשויים למלא תפקיד מרכזי בפתוגנזה של מחלות מעי דלקתיות. תאי ILC3 הם מתווכים עיקריים של דלקת כרונית במעיים.[ 11 ] יתר על כן, תאי ILC שבודדו מחולים עם קוליטיס כיבית פעילה מציגים ביטוי גנים מוגבר של ציטוקינים מרכזיים של ILC3 (IL17A ו-IL22), גורמי שעתוק (RORC ו-AHR) וקולטני ציטוקינים (כולל IL23R).[ 12 ] האפשרות ש-ILCs עשויים להיות גורמים לפתוגנזה של המחלה הובילה למספר מטרות טיפוליות חדשות פוטנציאליות.

ראיות עדכניות מצביעות על כך שחסינות תאית מולדת וגם חסינות תאית אדפטיבית הן המפתח לפתוגנזה של המחלה. ראיות קודמות מצביעות על כך שקוליטיס כיבית היא מחלת T עוזר 2 מודד (Th2), בעוד שמחלת קרוהן נגרמת על ידי Th1. כתמיכה, נמצא כי תאי למינה פרופריה במעי הגס מחולים עם קוליטיס כיבית מכילים תאי T מקוטבים Th2 המייצרים אינטרלוקין-5 (IL-5). [ 13 ]

פתומורפולוגיה

בקוליטיס כיבית לא ספציפית, מתפתח תהליך דלקתי בולט בקרום הרירי של המעי הגס. הרס מתקדם של האפיתל והיתוך של חדירות דלקתיות גורמים להתפתחות כיבים בקרום הרירי.

ב-70-80% מהחולים מתפתח סימן אופייני לקוליטיס כיבית לא ספציפית - מיקרומורסות של קריפטות המעי הגס. במקרים כרוניים, נצפות דיספלזיה של אפיתל המעי ופיברוזיס של דופן המעי.

הנגעים הנפוצים ביותר בקוליטיס כיבית לא ספציפית הם המעי הגס והרקטום הדיסטליים, כאשר האחרונים מעורבים בתהליך הפתולוגי בכמעט 100% מהמקרים. פנקוליטיס מתפתחת ב-25% מהחולים.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [17] , [18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]