פיזיולוגיה של השחלות

השחלות ממלאות תפקיד יצרני, כלומר הן אתר היווצרות ביציות והורמוני מין, אשר להם מגוון רחב של השפעות ביולוגיות.

הגודל הממוצע הוא 3-4 ס"מ אורך, 2-2.5 ס"מ רוחב, 1-1.5 ס"מ עובי. עקביות השחלה צפופה, השחלה הימנית בדרך כלל כבדה מעט מהשמאלית. הן בצבע ורוד-לבנבן, בצבע מט. ללא כיסוי פריטונאלי, השחלות מוקפות מבחוץ בשכבה אחת של תאים קוביים של אפיתל שטחי, המכונה לעתים קרובות גרמינל. מתחתיה נמצאת קליפת החלבון (t. albuginea), שהיא קפסולת רקמת חיבור צפופה. מתחתיה נמצאת קליפת המוח, שהיא החלק העיקרי של הנבט ומייצר ההורמונים של השחלות. בתוכה, בין סטרומה של רקמת החיבור, נמצאים זקיקים. עיקרם נמצאים זקיקים ראשוניים, שהם תא ביצית המוקף בשכבה אחת של אפיתל זקיק.

תקופת הרבייה של החיים מאופיינת בשינויים מחזוריים בשחלה: התבגרות הזקיקים, קרעם עם שחרור ביצית בוגרת, ביוץ, היווצרות הגופיף הצהוב וסבבתו לאחר מכן (אם הריון אינו מתרחש).

התפקוד ההורמונלי של השחלה הוא חוליה חשובה במערכת האנדוקרינית של הגוף הנשי, שעליה תלוי התפקוד התקין של איברי הרבייה ושל כלל הגוף הנשי.

מאפיין ייחודי של תפקוד תהליכי הרבייה הוא הקצב שלהם. התוכן העיקרי של מחזורי המין הנשיים מצטמצם לשינוי תלוי הורמונים של שני תהליכים הקובעים תנאים אופטימליים לרבייה: מוכנות האורגניזם הנשי לקיום יחסי מין והפריית הביצית והבטחת התפתחות הביצית המופרית. האופי המחזורי של תהליכי הרבייה אצל נשים נקבע במידה רבה על ידי התמיינות מינית של ההיפותלמוס בהתאם לסוג הנשי. משמעותם העיקרית היא נוכחותם ותפקודם הפעיל של שני מרכזי ויסות שחרור גונדוטרופינים (מחזוריים וטוניים) אצל נשים בוגרות.

משך ואופי המחזורים אצל נקבות של מיני יונקים שונים משתנים מאוד ונקבעים גנטית. אצל בני אדם, המחזור הוא לרוב 28 ימים; הוא מחולק בדרך כלל לשני שלבים: פוליקולרי ולוטאלי.

בשלב הזקיק, מתרחשת גדילה והתבגרות של היחידה המורפופונקציונלית העיקרית של השחלות - הזקיק, שהוא המקור העיקרי ליצירת אסטרוגן. תהליך הגדילה וההתפתחות של זקיקים בשלב הראשון של המחזור נקבע בקפדנות ומתואר בפירוט בספרות.

קרע הזקיק ושחרור הביצית גורמים למעבר לשלב הבא של מחזור השחלות - השלב הלוטאלי, או השלב הצהוב. חלל הזקיק הקרוע גדל במהירות עם תאי גרנולוזה הדומים לוואקולות, המלאות בפיגמנט צהוב - לוטאין. נוצרות רשת נימים שופעת וטרבקולות. התאים הצהובים של ה-teca interna מייצרים בעיקר פרוגסטין וכמה אסטרוגנים. בבני אדם, שלב הצהוב נמשך כ-7 ימים. פרוגסטרון המופרש על ידי הצהוב משבית זמנית את מנגנון המשוב החיובי, והפרשת הגונדוטרופינים נשלטת רק על ידי ההשפעה השלילית של 17בטא-אסטרדיול. זה מוביל לירידה ברמת הגונדוטרופינים באמצע שלב הצהוב לערכים מינימליים.

רגרסיה של הקורפוס הצהוב היא תהליך מורכב מאוד, המושפע מגורמים רבים. חוקרים שמים לב בעיקר לרמות נמוכות של הורמוני בלוטת יותרת המוח ולרגישות מופחתת של תאי הצהוב אליהם. תפקיד חשוב ניתן לתפקוד הרחם; אחד הגורמים ההומורליים העיקריים שלו המגרים את תהליך הצהוב הם פרוסטגלנדינים.

מחזור השחלות אצל נשים קשור לשינויים ברחם, בחצוצרות וברקמות אחרות. בסוף השלב הלוטאלי, הקרום הרירי של הרחם נדחית, מלווה בדימום. תהליך זה נקרא וסת, והמחזור עצמו הוא וסת. תחילתו נחשבת ליום הראשון של הדימום. לאחר 3-5 ימים, דחיית רירית הרחם נפסקת, הדימום נפסק, ומתחילים התחדשות והתפשטות של שכבות חדשות של רקמת רירית הרחם - שלב ההתרבות של המחזור החודשי. במחזור הנפוץ ביותר של 28 יום אצל נשים, ביום ה-16-18, התפשטות הקרום הרירי נפסקת, והיא מוחלפת בשלב ההפרשה. תחילתו חופפת בזמן לתחילת תפקודו של הגופיף הצהוב, שפעילותו המקסימלית מתרחשת ביום ה-21-23. אם הביצית לא מופרית ומושרשת עד היום ה-23-24, רמת הפרשת הפרוגסטרון יורדת בהדרגה, הגופיף הצהוב נסוג, פעילות ההפרשה של רירית הרחם פוחתת, וביום ה-29 מתחילת המחזור הקודם בן 28 הימים, מתחיל מחזור חדש.

ביוסינתזה, הפרשה, ויסות, מטבוליזם ומנגנון פעולה של הורמוני מין נשיים. על פי המבנה הכימי והתפקוד הביולוגי שלהם, הם אינם תרכובות הומוגניות ומחולקים לשתי קבוצות: אסטרוגנים וגסטגנים (פרוגסטינים). הנציג העיקרי של הראשון הוא 17בטא-אסטרדיול, והאחרון הוא פרוגסטרון. קבוצת האסטרוגנים כוללת גם את האסטרון והאסטריול. מבחינה מרחבית, קבוצת ההידרוקסיל של 17בטא-אסטרדיול נמצאת בעמדת בטא, בעוד שבפרוגסטינים, שרשרת הצד של המולקולה נמצאת בעמדת בטא.

תרכובות ההתחלה בביוסינתזה של סטרואידים מיניים הן אצטט וכולסטרול. השלבים הראשונים של ביוסינתזה של אסטרוגן דומים לביוסינתזה של אנדרוגנים וקורטיקוסטרואידים. בביוסינתזה של הורמונים אלה, המקום המרכזי תופס פרגננולון, שנוצר כתוצאה מפירוק שרשרת הצד של כולסטרול. החל מפרגננולון, שני מסלולים ביוסינתטיים של הורמוני סטרואידים אפשריים - אלה הם מסלולי ∆4- ^ו- ∆5- ^. הראשון מתרחש בהשתתפות תרכובות ∆4-3 ^- קטו דרך פרוגסטרון, 17a-הידרוקסיפרוגסטרון ואנדרוסטנדיון. השני כולל את היווצרותם הרציפה של פרגננולון, 17beta-אוקסיפרגננולון, דהידרואפיאנדרוסטון, ∆4 ^- אנדרוסטנדיול וטסטוסטרון. ההערכה היא שמסלול D הוא העיקרי ביצירת סטרואידים באופן כללי. שני מסלולים אלה מסתיימים בביוסינתזה של טסטוסטרון. שש מערכות אנזימים מעורבות בתהליך: ביקוע שרשרת צדדית של כולסטרול; 17a-הידרוקסילאז; ∆ ^5-3beta- הידרוקסיסטרואיד דהידרוגנאז עם ∆ ⁵ -∆ ^4- איזומראז; C17C20-ליאז; 17beta-הידרוקסיסטרואיד דהידרוגנאז; ∆ ^5,4- איזומראז. התגובות המזורזות על ידי אנזימים אלה מתרחשות בעיקר במיקרוזומים, אם כי חלקם עשויים להיות ממוקמים בשברים תת-תאיים אחרים. ההבדל היחיד בין האנזימים המיקרוסומליים של סטרואידוגנזה בשחלות הוא מיקומם בתוך תת-השברים המיקרוסומליים.

השלב הסופי והמיוחד בסינתזת האסטרוגן הוא ארומטיזציה של Cig-סטרואידים. כתוצאה מארומטיזציה של טסטוסטרון או ∆ ⁴ -אנדרוסטנדיון, נוצרים 17בטא-אסטרדיול ואסטרון. תגובה זו מזורזת על ידי קומפלקס האנזים (ארומטאז) של מיקרוזומים. הוכח כי שלב הביניים בארומטיזציה של סטרואידים ניטרליים הוא הידרוקסילציה בעמדה ה-19. זוהי התגובה המגבילה את הקצב של תהליך הארומטיזציה כולו. עבור כל אחת משלוש התגובות העוקבות - היווצרות 19-אוקסיאנדרוסטנדיון, 19-קטואנדרוסטנדיון ואסטרון, נקבע הצורך ב-NADPH וחמצן. ארומטיזציה כוללת שלוש תגובות אוקסידאז מעורבות ותלויה בציטוכרום P-450.

במהלך המחזור החודשי, פעילות ההפרשה של השחלות עוברת מאסטרוגנים בשלב הזקיק של המחזור לפרוגסטרון בשלב הגופיף הצהוב. בשלב הראשון של המחזור, לתאי הגרנולוזה אין אספקת דם, יש להם פעילות חלשה של 17-הידרוקסילאז ו-C17-C20-ליאז, וסינתזת הסטרואידים בהם חלשה. בשלב זה, מתבצעת הפרשה משמעותית של אסטרוגנים על ידי תאי ה-teca interna. הוכח כי לאחר הביוץ, תאי הגופיף הצהוב, בעלי אספקת דם טובה, מתחילים לסנתז סטרואידים, אשר, עקב הפעילות הנמוכה של האנזימים המצוינים, נעצרים בשלב הפרוגסטרון. ייתכן גם שמסלול הסינתזה ^∆5 עם היווצרות קטנה של פרוגסטרון שולט בזקיק, ובתאי הגרנולוזה ובגוף הצהוב נצפית עלייה בהמרת פרגננולון לאורך מסלול ∆4 ^, כלומר לפרוגסטרון. יש להדגיש כי הסינתזה של סטרואידים אנדרוגניים C19 מתרחשת בתאים הבין-רגליים של הסטרומה.

המקום בו מיוצרים אסטרוגנים בגוף הנשי במהלך ההריון הוא גם השליה. לביוסינתזה של פרוגסטרון ואסטרוגנים בשליה יש מספר מאפיינים, העיקרי שבהם הוא שאיבר זה אינו יכול לסנתז הורמוני סטרואידים דה נובו. יתר על כן, נתוני הספרות העדכניים ביותר מצביעים על כך שהאיבר המייצר סטרואידים הוא קומפלקס השליה-עובר.

הגורם הקובע בוויסות הביוסינתזה של אסטרוגנים ופרוגסטינים הם הורמונים גונדוטרופיים. בצורה מרוכזת, זה נראה כך: FSH קובע את צמיחת הזקיקים בשחלה, ו-LH - פעילות הסטרואידים שלהם; אסטרוגנים מסונתזים ומופרשים מגרים את צמיחת הזקיק ומגבירים את רגישותו לגונדוטרופינים. במחצית השנייה של השלב הפוליקולרי, הפרשת האסטרוגנים על ידי השחלות עולה, וצמיחה זו נקבעת על ידי ריכוז הגונדוטרופינים בדם ויחסי האסטרוגנים והאנדרוגנים התוך-שחליים המתקבלים. לאחר שהגיעו לערך סף מסוים, אסטרוגנים, על ידי מנגנון המשוב החיובי, תורמים לעלייה ביוצית של LH. הסינתזה של פרוגסטרון בקורפוס לוטום נשלטת גם על ידי הורמון לוטאין. עיכוב צמיחת הזקיק בשלב שלאחר הביוץ של המחזור מוסבר ככל הנראה על ידי הריכוז התוך-שחללי הגבוה של פרוגסטרון ואנדרוסטנדיון. רגרסיה של הקורפוס לוטום היא רגע הכרחי של המחזור המיני הבא.

תכולת האסטרוגן והפרוגסטרון בדם נקבעת לפי שלב המחזור המיני (איור 72). בתחילת המחזור החודשי אצל נשים, ריכוז האסטרדיול הוא כ-30 פיקוגרם/מ"ל. במחצית השנייה של השלב הפוליקולרי, ריכוזו עולה בחדות ומגיע ל-400 פיקוגרם/מ"ל. לאחר הביוץ, נצפית ירידה ברמת האסטרדיול עם עלייה משנית קטנה באמצע השלב הלוטאלי. העלייה הביוצית באסטרון הלא מצומד עומדת בממוצע על 40 פיקוגרם/מ"ל בתחילת המחזור ו-160 פיקוגרם/מ"ל באמצע. ריכוז האסטרוגן השלישי, אסטריול, בפלזמה של נשים שאינן בהריון נמוך (10-20 פיקוגרם/מ"ל) ומשקף את חילוף החומרים של אסטרדיול ואסטרון ולא את הפרשת השחלות. קצב ייצורם בתחילת המחזור הוא כ-100 מיקרוגרם/יום עבור כל סטרואיד; בשלב הלוטאלי, קצב הייצור של אסטרוגנים אלה עולה ל-250 מק"ג/יום. ריכוז הפרוגסטרון בדם ההיקפי של נשים בשלב טרום-ביוץ של המחזור אינו עולה על 0.3-1 ננוגרם/מ"ל, וייצורו היומי הוא 1-3 מ"ג. במהלך תקופה זו, המקור העיקרי שלו אינו השחלה, אלא בלוטת יותרת הכליה. לאחר הביוץ, ריכוז הפרוגסטרון בדם עולה ל-10-15 ננוגרם/מ"ל. קצב ייצורו בשלב התפקוד של הגופיף הצהוב מגיע ל-20-30 מ"ג/יום.

מטבוליזם של אסטרוגן מתרחש באופן שונה מהורמוני סטרואידים אחרים. מאפיין אופייני להם הוא שימור הטבעת הארומטית A במטבוליטים של אסטרוגן, והידרוקסילציה של המולקולה היא הדרך העיקרית לטרנספורמציה שלהם. השלב הראשון של מטבוליזם האסטרדיול הוא הפיכתו לאסטרון. תהליך זה מתרחש כמעט בכל הרקמות. הידרוקסילציה של אסטרוגנים מתרחשת במידה רבה יותר בכבד, וכתוצאה מכך נוצרות נגזרות 16-הידרוקסי. אסטריול הוא האסטרוגן העיקרי בשתן. המסה העיקרית שלו בדם ובשתן היא בצורת חמישה צמדים: 3-סולפט; 3-גלוקורוניד; 16-גלוקורוניד; 3-סולפט, 16-גלוקורוניד. קבוצה מסוימת של מטבוליטים של אסטרוגן היא נגזרותיהם בעלות פונקציית חמצן בעמדה השנייה: 2-אוקסיאסטרון ו-2-מתוקסיאסטרון. בשנים האחרונות, חוקרים מקדישים תשומת לב לחקר נגזרות 15-מחמצנות של אסטרוגנים, ובפרט נגזרות 15a-הידרוקסי של אסטרון ואסטריול. מטבוליטים אחרים של אסטרוגן אפשריים גם כן - 17a-אסטרדיול ו-17-אפיסטריול. דרכי ההפרשה העיקריות של סטרואידים אסטרוגניים ומטבוליטים שלהם בבני אדם הן מרה וכליות.

פרוגסטרון עובר מטבוליזם כ- ∆ ⁴ -3-קטוסטרואיד. המסלולים העיקריים של מטבוליזם היקפי שלו הם חיזור טבעת A או חיזור שרשרת הצד בעמדה 20. הוכחה היווצרות של 8 פרגננדיולים איזומריים, כאשר העיקרי שבהם הוא פרגננדיול.

כאשר בוחנים את מנגנון הפעולה של אסטרוגנים ופרוגסטרון, יש קודם כל לצאת מנקודת מבט של הבטחת תפקוד הרבייה של האורגניזם הנשי. ביטויים ביוכימיים ספציפיים של ההשפעה הבולטת של סטרואידים אסטרוגניים ופרוגסטגניים מגוונים מאוד. ראשית, אסטרוגנים בשלב הזקיק של המחזור המיני יוצרים תנאים אופטימליים המבטיחים את האפשרות של הפריה של הביצית; לאחר הביוץ, העיקר הוא השינויים במבנה הרקמות של מערכת המין. מתרחשת התפשטות משמעותית של האפיתל וקרטיניזציה של השכבה החיצונית שלו, היפרטרופיה של הרחם עם עלייה ביחסי RNA/DNA וחלבון/DNA, וצמיחה מהירה של רירית הרחם. אסטרוגנים שומרים על פרמטרים ביוכימיים מסוימים של ההפרשה המשתחררת לתוך חלל מערכת המין.

פרוגסטרון של הגופיף הצהוב מבטיח השתרשות מוצלחת של הביצית ברחם במקרה של הפריה, התפתחות רקמת דקידואלית, והתפתחות בלסטולה לאחר ההשרשה. אסטרוגנים ופרוגסטינים מבטיחים את שמירת ההריון.

כל העובדות הנ"ל מצביעות על ההשפעה האנבולית של אסטרוגנים על חילוף החומרים של חלבונים, במיוחד על איברי המטרה. התאים שלהם מכילים חלבוני קולטן מיוחדים הגורמים ללכידה סלקטיבית והצטברות של הורמונים. התוצאה של תהליך זה היא היווצרות של קומפלקס חלבון-ליגנד ספציפי. בהגיעו לכרומטין הגרעיני, הוא יכול לשנות את מבנה האחרון, את רמת התעתוק ואת עוצמת הסינתזה של חלבונים תאיים דה נובו. מולקולות קולטן מאופיינות בזיקה גבוהה להורמונים, קישור סלקטיבי וקיבולת מוגבלת.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]