פתוגנזה של אסתמה ברונכיאלית

על פי תפיסות מודרניות, הבסיס המורפולוגי לאסתמה הסימפונית הוא דלקת כרונית של דופן הסימפונות עם עלייה במספר האאוזינופילים המופעלים, תאי מאסט, לימפוציטים מסוג T ברירית הסימפונות, עיבוי קרום הבסיס והתפתחות שלאחר מכן של פיברוזיס תת-אפיתליאלי. כתוצאה משינויים דלקתיים אלה, מתפתחת תגובתיות יתר של הסימפונות ותסמונת ברונכו-חסימתית.

התפתחות אסתמה אלרגית (אטופית, אימונולוגית) נגרמת על ידי תגובה אלרגית מסוג I (תגובה אלרגית מיידית) על פי גל וקומבס, בה משתתפים IgE ו-IgG. תהליך זה מתאפשר על ידי חוסר בתפקוד מדכא T של לימפוציטים.

בפתוגנזה של אסתמה אלרגית, נבדלים 4 שלבים: רפלקס אימונולוגי, פתוכימי, פתופיזיולוגי ומותנה.

בשלב האימונולוגי, תחת השפעת אלרגן, לימפוציטים מסוג B מפרישים נוגדנים ספציפיים, בעיקר השייכים לקבוצת IgE (נוגדני ריאגין). זה קורה באופן הבא.

אלרגן שנכנס לדרכי הנשימה נלכד על ידי מקרופאג, מעובד (מפוצל לקטעים), נקשר לגליקופרוטאינים מסוג II של קומפלקס ההיסטוקומפטביליות העיקרי (HLA) ומועבר אל פני התא של המקרופאג. האירועים המתוארים נקראים עיבוד. לאחר מכן, הקומפלקס "אנטיגן + מולקולות HLA מסוג II" מוצג ללימפוציטים מסוג T עוזר (ספציפיים לאלרגן). לאחר מכן, מופעלת תת-אוכלוסייה של T עוזרים (Th2), אשר מייצרת מספר ציטוקינים המעורבים ביישום תגובה אלרגית מסוג I:

• אינטרלוקינים 4, 5, 6 מגרים את התפשטותם והתמיינותם של לימפוציטים מסוג B, מעבירים את הסינתזה של אימונוגלובולינים בלימפוציטים מסוג B ל-IgE ו-IgG4;
• אינטרלוקין-5 ו-GM-SF (גורם מגרה מקרופאגים גרנולוציטיים) - מפעיל אאוזינופילים.

הפעלת תת-אוכלוסיית Th2 ושחרור ציטוקינים אלה מובילים להפעלה וסינתזה של IgE ו-IgG4 על ידי לימפוציטים מסוג B, הפעלה והתמיינות של תאי מאסט ואאוזינופילים.

תאי ה-IgE וה-IgG4 המתקבלים מקובעים על פני השטח של תאי מטרה מסדר I של אלרגיה (תאי מאסט ובזופילים) וסדר II של אלרגיה (אאוזינופילים, נויטרופילים, מקרופאגים, טרומבוציטים) באמצעות קולטני Fc תאיים. רוב תאי המאסט והבזופילים ממוקמים בשכבה התת-רירית. כאשר הם מגורים על ידי אלרגן, מספרם גדל פי 10.

יחד עם הפעלת Th2, תפקוד תת-אוכלוסיית הלימפוציטים עוזרי-T - Th מעוכב. כידוע, תפקידו העיקרי של Th הוא התפתחות רגישות יתר מאוחרת (תגובה אלרגית מסוג IV לפי גל וקומבס). לימפוציטים מסוג Thl מפרישים גמא אינטרפרון, אשר מעכב את הסינתזה של ריאגינים (IgE) על ידי לימפוציטים מסוג B.

השלב האימונוכימי (הפתוכימי) מאופיין בכך שכאשר האלרגן חודר שוב לגוף המטופל, הוא מקיים אינטראקציה עם נוגדנים מסוג ריאגין (בעיקר IgE) על פני תאי המטרה של האלרגיה. כתוצאה מכך, נוצרת גרגירים של תאי מאסט ובזופילים, הפעלת אאוזינופילים ושחרור מספר רב של מתווכים לאלרגיה ודלקת, הגורמים להתפתחות השלב הפתופיזיולוגי של הפתוגנזה.

השלב הפתופיזיולוגי של אסתמה מאופיין בהתפתחות של ברונכוספזם, בצקת רירית וחדירה של דופן הסימפונות על ידי אלמנטים תאיים, דלקת והפרשת יתר של ריר. כל הביטויים הללו של השלב הפתופיזיולוגי נגרמים על ידי השפעת מתווכי אלרגיה ודלקת המופרשים על ידי תאי מאסט, בזופילים, אאוזינופילים, טרומבוציטים, נויטרופילים ולימפוציטים.

בשלב הפתופיזיולוגי, מבחינים בין שני שלבים: מוקדם ומאוחר.

השלב המוקדם או תגובה אסתמטית מוקדמת מאופיין בהתפתחות ברונכוספזם, קוצר נשיפה בולט. שלב זה מתחיל לאחר 1-2 דקות, מגיע לשיאו לאחר 15-20 דקות ונמשך כשעתיים. התאים העיקריים המעורבים בהתפתחות התגובה האסתמטית המוקדמת הם תאי מאסט ובזופילים. במהלך תהליך הדה-גרנולציה של תאים אלה, משתחרר מספר רב של חומרים פעילים ביולוגית - מתווכים של אלרגיה ודלקת.

תאי מאסט מפרישים היסטמין, לויקוטריאנים (LTC4, LTD4, LTE4), פרוסטגלנדין D, ואנזימים פרוטאוליטיים שונים. בנוסף למתווכים אלה, תאי מאסט מפרישים גם אינטרלוקינים 3, 4, 5, 6, 7, 8, גורמים כימוטקטיים של נויטרופילים ואאוזינופילים, גורם מפעיל טסיות דם, גורם מגרה מושבות של גרנולוציטים-מקרופאגים, וגורם נמק גידולי.

דה-גרנולציה של בזופילים מלווה בשחרור של היסטמין, לויקוטריאן LTD4, גורמים כימוטקטיים של אאוזינופילים ונויטרופילים, גורם מפעיל טסיות דם, לויקוטריאן B (גורם לכימוטקסיס של נויטרופילים), הפרין וקליקריין (מפרק קינינוגן ליצירת ברדיקינין).

המנגנון המוביל לתגובה האסתמטית המוקדמת הוא ברונכוספזם, הנגרם מהשפעת מתווכי היסטמין, חומר הפועל לאט לאנפילקסיס, המורכב מלויקוטריאנים C4, D4, E4, פרוסטגלנדין D, ברדיקינין וגורם מפעיל טסיות דם.

תגובה אסתמטית מאוחרת מתפתחת לאחר כ-4-6 שעות, ביטוייה המרביים מתרחשים לאחר 6-8 שעות, משך התגובה הוא 8-12 שעות. הביטויים הפתופיזיולוגיים העיקריים של תגובה אסתמטית מאוחרת הם דלקת, בצקת של רירית הסימפונות, הפרשת יתר של ריר. תאי מאסט, אאוזינופילים, נויטרופילים, מקרופאגים, טסיות דם ולימפוציטים מסוג T, המצטברים בעץ הסימפונות תחת השפעת מתווכים וציטוקינים המופרשים על ידי תאי מאסט, משתתפים בהתפתחות התגובה האסתמטית המאוחרת. מתווכים המופרשים על ידי תאים אלה תורמים להתפתחות שינויים דלקתיים בסימפונות, כרוניות של התהליך הדלקתי ולהיווצרות שינויים מורפולוגיים בלתי הפיכים במהלך החמרות לאחר מכן.

התא המרכזי בהתפתחות תגובה אסתמטית מאוחרת הוא האאוזינופיל. הוא מייצר מספר רב של חומרים פעילים ביולוגית:

• חלבון בסיסי - מפעיל תאי מאסט, פוגע באפיתל הסימפונות;
• חלבון קטיוני - מפעיל תאי מאסט, פוגע באפיתל הסימפונות;
• חלבון אאוזינופיל X - בעל השפעה נוירוטוקסית, מעכב תרבית לימפוציטים;
• גורם מפעיל טסיות דם - גורם לעווית של הסמפונות וכלי הדם, נפיחות ברירית הסימפונות, הפרשת יתר של ריר, מגביר את צבירת הטסיות ומעורר שחרור סרוטונין, מפעיל נויטרופילים ותאי מאסט, ותורם להפרעות במיקרו-סירקולציה;
• לויקוטריאן C4 - גורם לעווית של הסמפונות וכלי הדם, מגביר את חדירות כלי הדם;
• פרוסטגלנדין D2 ו-F2a - גורמים לברונכוספזם, חדירות כלי דם מוגברת וצבירת טסיות דם;
• פרוסטגלנדין E2 - גורם להרחבת כלי דם, הפרשת יתר של ריר, מעכב תאים דלקתיים;
• טרומבוקסאן A2 - גורם לעווית של הסמפונות וכלי הדם, מגביר את צבירת טסיות הדם;
• גורם כימוטקסיס - גורם לכימוטקסיס של אאוזינופילים;
• ציטוקינים - גורם מגרה מושבות של גרנולוציטים-מקרופאגים (מפעיל תאי דלקת, מקדם התמיינות של גרנולוציטים); אינטרלוקין-3 (מפעיל תאי דלקת והתמיינות של גרנולוציטים); אינטרלוקין-8 (מפעיל כימוטקסיס ודגרנולציה של פאנולוציטים);
• אנזימים פרוטאוליטיים (ארילסולפטאז, בטא-גלוקורונידאז - גורמים להידרוליזה של גליקוזאמינוגליקנים וחומצה גלוקורונית, קולגנאז - גורם להידרוליזה של קולגן);
• פראוקסידאז - מפעיל תאי מאסט.

חומרים פעילים ביולוגית המופרשים על ידי אאוזינופילים תורמים להתפתחות עוויתות הסימפונות, תהליך דלקתי חמור בהם, נזק לאפיתל הסימפונות, שיבוש המיקרו-סירקולציה, הפרשת יתר של ריר והתפתחות תגובתיות יתר של הסימפונות.

מקרופאגים אלוואולריים וסמפונות ממלאים תפקיד מרכזי בהתפתחות תגובות אסתמטיות מוקדמות ומאוחרות. כתוצאה ממגע בין אלרגנים לקולטני Fc של מקרופאגים, הם מופעלים, מה שמוביל לייצור מתווכים - גורם מפעיל טסיות דם, לויקוטריאנים B4 (בכמויות קטנות C4 ו-D4), 5-HETE (חומצה 5-הידרוקסיאיקוסוטטראנואית - תוצר של חמצון ליפוקסיגנאז של חומצה ארכידונית), אנזימים ליזוזומלים, פרוטאזות ניטרליות, בטא-גלוקורונידאז, PgD2.

בשנים האחרונות נקבע כי הידבקות תאים לאנדותל ממלאת תפקיד מרכזי במנגנון משיכת אאוזינופילים ותאי דלקת אחרים לסמפונות. תהליך ההידבקות קשור להופעת מולקולות הידבקות (E-selectin ו-ICAM-1 תוך-תאי) על תאי אנדותל, וקולטנים תואמים למולקולות הידבקות על אאוזינופילים ותאי דלקת אחרים. ביטוי מולקולות ההידבקות על האנדותל מוגבר על ידי פעולתם של ציטוקינים - גורם נמק הגידול (TFN-alpha) ואינטרלוקין-4, המיוצרים על ידי תאי מאסט.

כיום ידוע כי לאפיתל הסימפונות עצמו תפקיד מרכזי בהתפתחות דלקת בסימפונות ובסימפונות עווית. האפיתל הסימפונות מפריש ציטוקינים מעודדי דלקת המקדמים את כניסתם של תאים דלקתיים לתוך הסימפונות ומפעילים לימפוציטים מסוג T ומונוציטים המעורבים בהתפתחות דלקת חיסונית. בנוסף, האפיתל הסימפונות (כמו האנדותל) מייצר אנדותל, בעל השפעה של הצרת סימפונות וכלי דם. יחד עם זאת, האפיתל הסימפונות מייצר תחמוצת חנקן (NO), בעלת השפעה מרחיבה של סימפונות ומאזנת תפקודית את פעולתם של גורמים רבים היוצרים הצרת סימפונות. זו כנראה הסיבה לכך שכמות ה-NO עולה משמעותית באוויר הננשף על ידי חולה עם אסתמה, המשמשת כסמן ביולוגי למחלה זו.

בהתפתחות אסתמה אלרגית, התפקיד המוביל הוא ייצור יתר של נוגדנים מסוג IgE (אסתמה תלוית IgE). עם זאת, על פי VI Pytskiy ו-AA Goryachkina (1987), 35% מהחולים עם אסתמה סובלים מייצור מוגבר לא רק של IgE, אלא גם של IgG (אסתמה תלוית IgE-IgG4). היא מאופיינת בהופעת המחלה בגיל מאוחר יותר (מעל גיל 40), התקפים ממושכים ויעילות נמוכה יותר של אמצעי הטיפול.

לעיתים רחוקות יותר, התפקיד המוביל בפתוגנזה של אסתמה אלרגית ממלא תגובה אלרגית של שטיפ (סוג קומפלקס חיסוני). במקרה זה, נוצרים נוגדנים, השייכים בעיקר לאימונוגלובולינים מסוג G ו-M. לאחר מכן, נוצר קומפלקס אנטיגן-נוגדן, שההשפעה הפתופיזיולוגית שלו מתממשת באמצעות הפעלת המשלים, שחרור אנזימים פראגוליטיים ליזוזומלים ומתווכים ממקרופאגים, נויטרופילים, טסיות דם, הפעלת מערכות הקינין והקרישה. התוצאה של תהליכים אלה היא ברונכוספזם והתפתחות בצקת ודלקת של הסמפונות.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

תפקידו של תחמוצת החנקן בהתפתחות השלב הפתופיזיולוגי של אסתמה הסימפונות

תחמוצת החנקן (NO) היא גורם מרפה אנדותל, ועל ידי הפעלת גואנילט ציקלאז וסינתזה של cGMP היא גורמת להרפיה של שרירים חלקים בכלי הדם, וכתוצאה מכך, להתרחבותם. תחמוצת החנקן נוצרת מחומצת האמינו ארגינין תחת השפעת האנזים NO סינתטאז (NOS). קיימות שתי איזופורמות של NO סינתטאז - קונסטיטוטיבי (cNOS) ומושרה (iNOS). NOS קונסטיטוטיבי (cNOS) ממוקם בציטופלזמה, תלוי בסידן ובקלמודולין, ומקדם את שחרורה של כמות קטנה של NO לתקופה קצרה.

NOS מושרה (iNOS) תלוי בסידן ובקלמודולין, ומקדם סינתזה של כמויות גדולות של NO למשך זמן רב. הוא נוצר בתאי דלקת בתגובה לאנדוטוקסינים וציטוקינים.

כיום ידוע כי NO סינתאז קיים בנוירונים, תאי אנדותל, הפטוציטים, תאי קופפר, פיברובלסטים, מיוציטים חלקים, נויטרופילים ומקרופאגים.

בריאות, NO מסונתז תחת השפעת cNOS בתאי האנדותל של עורק הריאה והווריד, בנוירונים של מערכת העצבים הלא-אדרנרגית והלא-כולינרגית.

תחת השפעת iNOS, NO מסונתז על ידי מקרופאגים, נויטרופילים, תאי מאסט, תאי אנדותל ושריר חלק, ותאי אפיתל של הסימפונות.

ל-NO במערכת הסימפונות-ריאתית יש את התפקיד החיובי הבא:

• מקדם הרחבת כלי דם במחזור הדם הריאתי, לכן, הגברת ייצור NO מונעת התפתחות של יתר לחץ דם ריאתי במחלת ריאות חסימתית כרונית;
• ייצור מוגבר של NO מקדם הרחבת סימפונות ומשפר את תפקוד האפיתל המרוסס של הסימפונות; NO נחשב לנוירוטרנסמיטר של עצבים מרחיבי סימפונות, ומנטרל את השפעתם של עצבים מכווצי סימפונות;
• משתתף בהרס של מיקרואורגניזמים ותאי גידול;
• מפחית את פעילותם של תאי דלקת, מעכב צבירת טסיות דם, משפר את המיקרו-סירקולציה.

יחד עם זאת, ל-NO יכול להיות תפקיד שלילי במערכת הסימפונות-ריאתית.

INOS מתבטא בדרכי הנשימה בתגובה לציטוקינים דלקתיים, אנדוטוקסינים, חומרים מחמצנים, חומרים מגרים ריאתיים (אוזון, עשן סיגריות וכו'). תחמוצת החנקן המיוצרת תחת השפעת iNOS מקיימת אינטראקציה עם תוצר של הפחתת חמצן חלקית המצטבר באתר הדלקת - סופראוקסיד. כתוצאה מאינטראקציה כזו, נוצר המתווך פראוקסיניטריט, הגורם נזק לתאים, חלבונים, ליפידים של קרומי התא, פוגע באפיתל כלי הדם, מגביר את צבירת הטסיות ומגרה את התהליך הדלקתי במערכת הסימפונות-ריאתית.

באסתמה של הסימפונות, פעילות iNOS עולה, תכולת ה-NO באפיתל הסימפונות עולה, וריכוז ה-NO באוויר הננשף עולה. סינתזה אינטנסיבית של NO תחת השפעת iNOS יכולה למלא תפקיד ביצירת חסימה של הסימפונות בחולים עם צורות בינוניות וחמורות של אסתמה של הסימפונות.

רמות גבוהות של תחמוצת החנקן באוויר הננשף הן סמן ביולוגי לאסתמה של הסימפונות.

פתוגנזה של אסתמה ברונכיאלית תלוית זיהום

בדוח "אסתמה של הסימפונות. אסטרטגיה עולמית. טיפול ומניעה" (ארגון הבריאות העולמי, המכון הלאומי ללב, ריאות ודם, ארה"ב), בקונצנזוס הרוסי בנושא אסתמה של הסימפונות (1995), בתוכנית הלאומית הרוסית "אסתמה של הסימפונות בילדים" (1997) זיהומים בדרכי הנשימה נחשבים כגורמים התורמים להופעה או להחמרה של אסתמה של הסימפונות. יחד עם זאת, המומחה המוביל בתחום האסתמה של הסימפונות, פרופסור ג'.ב. פדוסייב, מציע להבחין בין גרסה קלינית ופתוגנטית נפרדת של המחלה - אסתמה תלוית זיהום. זה מוצדק, קודם כל, מנקודת מבט מעשית, שכן לעתים קרובות לא רק הביטויים הקליניים הראשונים או החמרות של אסתמה של הסימפונות קשורות להשפעת הזיהום, אלא גם מתרחש שיפור משמעותי במצבם של החולים לאחר חשיפה לגורם הזיהומי.

המנגנונים הבאים מעורבים בפתוגנזה של הגרסה התלויה בזיהום של אסתמה הסימפונות:

1. רגישות יתר מסוג מאוחר, שתפקידה העיקרי בהתפתחותה שייך ללימפוציטים מסוג T. במגע חוזר ונשנה עם אלרגן זיהומי, הם הופכים לרגישות יתר ומובילים לשחרור של מתווכים בעלי פעולה איטית: גורמים כימוטקטיים נויטרופילים, אאוזינופילים, לימפוטוקסין, גורם צבירת טסיות דם. מתווכים בעלי פעולה מאוחרת גורמים לשחרור של פרוסטגלנדינים (PgD2, F2a, לויקוטריאנים (LTC4, LTD4, LTK4) וכו' בתאי המטרה (תאי פיטום, בזופילים, מקרופאגים), מה שמביא לעווית ברונכוס. בנוסף, נוצר חדירה דלקתית המכילה נויטרופילים, לימפוציטים ואאוזינופילים סביב הברונכוס. חדירה זו היא מקור למתווכים מסוג מיידי (לויקוטריאנים, גסטמין), הגורמים לעווית ולדלקת של הסימפונות. חלבונים הפוגעים ישירות באפיתל המרוסס של הסמפונות משתחררים גם הם מגרגירי אאוזינופילים, מה שמסבך את פינוי הכיח;
2. תגובה אלרגית מיידית עם היווצרות ריאגין IgE (בדומה לאסתמה אטופית). היא מתפתחת לעיתים רחוקות, בשלבים המוקדמים של אסתמה סימפונות תלוית זיהום, בעיקר באסתמה פטרייתית ואסתמה נייסריאלית, כמו גם בזיהום סינסיטיאלי נשימתי, זיהום פנאומוקוקלי וחיידקי המופילי;
3. תגובות לא אימונולוגיות - נזק לבלוטות יותרת הכליה על ידי רעלים וירידה בתפקוד הגלוקוקורטיקואידים, שיבוש תפקוד האפיתל המרוסס וירידה בפעילות קולטני בטא2-אדרנרגיים;
4. הפעלת המשלים דרך המסלולים האלטרנטיביים והקלאסיים עם שחרור רכיבי C3 ו-C5, הגורמים לשחרור מתווכים אחרים על ידי תאי מאסט (בזיהום פנאומוקוקלי);
5. שחרור היסטמין ומתווכים אחרים של אלרגיה ודלקת מתאי מאסט ובזופילים תחת השפעת גליקנים פפטידיים ואנדוטוקסינים של חיידקים רבים, וכן על ידי מנגנון בתיווך לקטינים;
6. סינתזה של היסטמין על ידי Haemophilus influenzae באמצעות היסטידין דקרבוקסילאז;
7. נזק לאפיתל הסימפונות עם אובדן הפרשת גורמי מרחיבי סימפונות וייצור מתווכים מעודדי דלקת: אינטרלוקין-8, גורם נמק הגידול וכו'.

פתוגנזה של וריאנט גלוקוקורטיקואיד של אסתמה הסימפונות

מחסור בגלוקוקורטיקואידים עשוי להיות אחת הסיבות להתפתחות או להחמרה של אסתמה של הסימפונות. להורמוני גלוקוקורטיקואידים יש את ההשפעה הבאה על מצב הסמפונות:

• להגביר את מספרם ורגישותם של קולטני בטא-אדרנרגיים לאדרנלין, וכתוצאה מכך להגביר את השפעתם המרחיבה את הסימפונות;
• לעכב את הדה-גרנולציה של תאי מאסט ובזופילים ואת שחרור היסטמין, לויקוטריאנים ומתווכים אחרים של אלרגיה ודלקת;
• הם אנטגוניסטים פיזיולוגיים של חומרים המצמצמים את הסימפונות, מעכבים את ייצור האנדותלין-1, בעל השפעה מצמצמת את הסימפונות ופרו-דלקתית, וגם גורמים להתפתחות של פיברוזיס תת-אפיתליאלי;
• להפחית את הסינתזה של קולטנים שדרכם מתבצעת ההשפעה הסימפונות-קונסטריקטיווית של חומר P;
• להפעיל את ייצור האנדופפטידאז הנייטרלי, אשר הורס ברדיקינין ואנדותלין-1;
• לעכב את הביטוי של מולקולות הידבקות (ICAM-1, E-selectin);
• להפחית את ייצור הציטוקינים הפרו-דלקתיים (אינטרלוקינים 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, גורם נמק הגידול a) ולהפעיל את הסינתזה של ציטוקינים בעלי השפעה אנטי-דלקתית (אינטרלוקין 10);
• לעכב את היווצרותם של מטבוליטים של חומצה ארכידונית - פרוסטגלנדינים היוצרים ברונכוקונסטריקטור;
• לשקם את מבנה האפיתל הסימפונות הפגוע ולדכא את הפרשת הציטוקין הדלקתי אינטרלוקין-8 וגורמי גדילה (טסיות דם, דמויי אינסולין, מפעילי פיברובלסטים וכו') על ידי האפיתל הסימפונות.

בשל התכונות הנ"ל, גלוקוקורטיקואידים מעכבים את התפתחות הדלקת בסמפונות, מפחיתים את תגובתיות היתר שלהן, ובעלי השפעה אנטי-אלרגית ואסטמתית. להיפך, מחסור בגלוקוקורטיקואידים עלול במקרים מסוימים להיות הבסיס להתפתחות אסתמה של הסימפונות.

ידועים המנגנונים הבאים להיווצרות מחסור בגלוקוקורטיקואידים באסתמה הסימפונות:

• שיבוש סינתזת קורטיזול באזור הפסקיקולרי של קליפת האדרנל תחת השפעת שכרות ממושכת והיפוקסיה;
• הפרעה ביחס בין הורמוני הגלוקוקורטיקואידים העיקריים (ירידה בסינתזה של קורטיזול ועלייה בקורטיקוסטרון, שיש לו תכונות אנטי דלקתיות פחות בולטות בהשוואה לקורטיזול);
• קישור מוגבר של קורטיזול לטרנסקורטין בפלזמה, וכך, ירידה בחלקו החופשי והפעיל ביולוגית;
• ירידה במספר או ברגישות של קולטני ממברנה לקורטיזול בסמפונות, מה שמפחית באופן טבעי את השפעת הגלוקוקורטיקואידים על הסמפונות (מצב של עמידות לקורטיזול);
• רגישות להורמונים של מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה עם ייצור נוגדנים IgE ל-ACTH וקורטיזול;
• עלייה בסף הרגישות של תאי ההיפותלמוס ובלוטת יותרת המוח לאפקט הרגולטורי (על פי עקרון המשוב) של רמת הקורטיזול בדם, אשר, על פי ו.י. טרופימוב (1996), בשלבים הראשוניים של המחלה מובילה לגירוי של סינתזה של גלוקוקורטיקואידים על ידי קליפת האדרנל, ועם התקדמות האסתמה - לדלדול קיבולת הרזרבה של תפקוד הגלוקוקורטיקואידים;
• דיכוי תפקוד הגלוקוקורטיקואידים של בלוטות יותרת הכליה עקב טיפול ארוך טווח בחולים בתרופות גלוקוקורטיקואידים.

מחסור בגלוקוקורטיקואידים מקדם התפתחות דלקת בסמפונות, תגובתיות יתר שלהן ועווית הסימפונות, מה שמוביל להיווצרות תלות בקורטיקוסטרואידים (אסתמה סימפונית תלוית קורטיקוסטרואידים). מבחינים בין אסתמה סימפונית רגישה לקורטיקוסטרואידים לבין אסתמה סימפונית עמידה לקורטיקוסטרואידים.

באסתמה ברונכיאלית רגישה לקורטיקו...

פתוגנזה של צורה דיסוברית של אסתמה הסימפונות

כיום ידוע היטב כי נשים רבות חוות החמרה חדה של אסתמה (התקפי חנק חוזרים ומחמירים) לפני או במהלך הווסת, לעיתים בימים האחרונים של הווסת. השפעת הפרוגסטרון והאסטרוגנים על טונוס הסימפונות ומצב פתיחות הסימפונות נקבעה:

• פרוגסטרון מגרה קולטני בטא 2-אדרנרגיים של הסמפונות ואת הסינתזה של פרוסטגלנדין E, הגורם להשפעה מרחיבת סימפונות;
• אסטרוגנים מעכבים את פעילות האצטילכולין אסטראז, ובהתאם מגבירים את רמת האצטילכולין, אשר מגרה קולטני אצטילכולין בסמפונות וגורם לעווית ברונכוספאזם;
• אסטרוגנים מגרים את פעילות תאי הגביע, רירית הסימפונות וגורמים להיפרטרופיה שלהם, מה שמוביל לייצור יתר של ריר והידרדרות פטנטיות הסימפונות;
• אסטרוגנים מגבירים את שחרור היסטמין וחומרים ביולוגיים אחרים מאאוזינופילים ובזופילים, מה שגורם לברונכוספזם;
• אסטרוגנים מגבירים את הסינתזה של PgF2a, שיש לו אפקט ברונכוקונסטריקטורי;
• אסטרוגנים מגבירים את הקישור של קורטיזול ופרוגסטרון לטרנסקורטין בפלזמה, מה שמוביל לירידה בחלק החופשי של הורמונים אלה בדם וכתוצאה מכך לירידה בהשפעתם המרחיבה את הסימפונות;
• אסטרוגנים מפחיתים את פעילותם של קולטני בטא-אדרנרגיים בסמפונות.

לפיכך, אסטרוגנים מקדמים התכווצות ברונכו, ופרוגסטרון מקדם הרחבת ברונכו.

בגרסה הפתוגנטית הדיסובריאלית של אסתמה הסימפונות, נצפית ירידה ברמת הפרוגסטרון בדם בשלב השני של המחזור החודשי ועלייה באסטרוגן. השינויים ההורמונליים שצוינו מובילים להתפתחות תגובתיות יתר של הסימפונות וברונכוספזם.

פתוגנזה של חוסר איזון אדרנרגי חמור

חוסר איזון אדרנרגי הוא הפרעה ביחס בין קולטני בטא לאלפא-אדרנרגיים של הסמפונות עם דומיננטיות של פעילות אלפא-אדרנרגית, הגורמת להתפתחות ברונכוספזם. בפתוגנזה של חוסר איזון אדרנרגי, חסימה של קולטני אלפא-אדרנרגית ורגישות מוגברת של קולטני אלפא-אדרנרגי חשובות. התפתחות חוסר איזון אדרנרגי יכולה להיגרם עקב נחיתות מולדת של קולטני בטא2-אדרנרגיים ומערכת אדנילט ציקלאז-3',5'-cAMP, הפרעה שלהם תחת השפעת זיהום ויראלי, רגישות אלרגית, היפוקסמיה, שינויים במאזן חומצה-בסיס (חמצת), שימוש מופרז בתרופות סימפטומימטיות.

פתוגנזה של הגרסה הנוירופסיכית של אסתמה הסימפונות

ניתן לדון בגרסה נוירופסיכיאטרית פתוגנית של אסתמה הסימפונות אם גורמים נוירופסיכיאטריים הם הגורם למחלה וגם תורמים באופן אמין להחמרתה ולכרוניות שלה. לחצים פסיכו-רגשיים משפיעים על טונוס הסמפונות דרך מערכת העצבים האוטונומית (על תפקידה של מערכת העצבים האוטונומית בוויסות טונוס הסימפונות). תחת השפעת לחץ פסיכו-רגשי, רגישות הסמפונות להיסטמין ואצטילכולין עולה. בנוסף, לחץ רגשי גורם להיפרונטילציה, גירוי של קולטנים מגרים של הסמפונות על ידי נשימה עמוקה פתאומית, שיעול, צחוק, בכי, מה שמוביל לעווית רפלקס של הסמפונות.

א. יו. לוטוצקי (1996) מזהה 4 סוגים של מנגנונים נוירופסיכיים של פתוגנזה של אסתמה הסימפונות: היסטרית, נוירוסטנית, פסיכאסתנית, שאנט.

בגרסה ההיסטרית, התפתחות התקף אסתמה היא דרך מסוימת למשוך את תשומת ליבם של אחרים ולהשתחרר ממספר דרישות, תנאים ונסיבות שהמטופל רואה כלא נעימות ומכבידות על עצמו.

בגרסה הנוירוסטנית, נוצר קונפליקט פנימי עקב פער בין יכולותיו של המטופל כפרט לבין הדרישות המוגברות מעצמו (כלומר, מעין אידיאל בלתי מושג). במקרה זה, התקף של אסתמה הסימפונות הופך למעין הצדקה לכישלון.

הגרסה הפסיכאסתנית מאופיינת בכך שהתקף של אסתמה מתרחש כאשר יש צורך לקבל החלטה רצינית ואחראית. המטופלים חרדים ואינם מסוגלים לקבל החלטות עצמאיות. התפתחות התקף אסתמה במצב זה נראית כמשחררת את המטופל ממצב קשה ואחראי ביותר עבורו.

גרסת השאנט אופיינית לילדים ומאפשרת להם להימנע מעימות עם סכסוכים במשפחה. כאשר הורים רבים, התפתחות התקף אסתמה אצל ילד מסיחה את דעתם של ההורים מהבהרת הקשר, שכן היא מעבירה את תשומת ליבם למחלתו של הילד, אשר בו זמנית מקבל תשומת לב וטיפול מרביים בעצמו.

פתוגנזה של הווריאנט ההולטרגי

הגרסה הכולינרגית של אסתמה הסימפונות היא צורה של המחלה המתרחשת עקב עלייה בטונוס עצב הואגוס על רקע הפרעות מטבוליות של המתווך הכולינרגי - אצטילכולין. גרסה פתוגנית זו נצפית בכ-10% מהחולים. במקרה זה, נצפית בדם של החולים עלייה ברמת האצטילכולין וירידה באצטילכולין אסטראז - אנזים המנטרל את פעילותו של אצטילכולין; זה מלווה בחוסר איזון של מערכת העצבים האוטונומית עם דומיננטיות של טונוס עצב הואגוס. יש לציין כי רמה גבוהה של אצטילכולין בדם נצפית בכל החולים עם אסתמה הסימפונות במהלך החמרה, אך בחולים עם הגרסה הכולינרגית של המחלה, אצטילכולינמיה בולטת הרבה יותר, והמצב הווגטטיבי והביוכימי (כולל רמת האצטילכולין בדם) אינו מתנרמל גם בשלב ההפוגה.

בגרסה הכולינרגית, נצפים גם הגורמים הפתוגניים החשובים הבאים:

• רגישות מוגברת של קולטני האפקטור של עצב הוואגוס וקולטנים כולינרגיים למתווכים של דלקת ואלרגיה עם התפתחות תגובתיות יתר של הסימפונות;
• עירור של קולטנים M1-כולינרגיים, אשר משפר את התפשטות הדחפים לאורך קשת הרפלקס של עצב הוואגוס;
• ירידה בקצב אי-אקטיבציה של אצטילכולין, הצטברותו בדם וברקמות, ועירור יתר של החלוקה הפאראסימפתטית של מערכת העצבים האוטונומית;
• ירידה בפעילות של קולטני M2-כולינרגיים (בדרך כלל הם מעכבים את שחרור האצטילכולין מענפי עצב הוואגוס), מה שתורם להתכווצות הסימפונות;
• עלייה במספר העצבים הכולינרגיים בסמפונות;
• פעילות מוגברת של קולטנים כולינרגיים בתאי מאסט, תאים ריריים וסרוסיים של בלוטות הסימפונות, המלווה בהיפרקריניה בולטת - הפרשת יתר של ריר הסימפונות.

פתוגנזה של אסתמה סימפונות "אספירין"

אסתמה של הסימפונות המבוססת על "אספירין" היא גרסה קלינית ופתוגנטית של אסתמה הנגרמת עקב אי סבילות לחומצה אצטילסליצילית (אספירין) ולתרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות אחרות. שכיחות אסתמה של אספירין בקרב חולי אסתמה נעה בין 9.7% ל-30%.

הבסיס לאסתמה של "אספירין" הוא הפרעה בחילוף החומרים של חומצה ארכידונית תחת השפעת אספירין ותרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות אחרות. לאחר מתןם, נוצרים לויקוטריאנים מחומצה ארכידונית של קרום התא עקב הפעלת מסלול 5-ליפוקסיגנאז, מה שגורם לברונכוספזם. במקביל, מסלול הציקלואוקסיגנאז של חילוף החומרים של חומצה ארכידונית מדוכא, מה שמוביל לירידה ביצירת PgE (מרחיב את הסמפונות) ועלייה ב-PgF2 (מכווץ את הסמפונות). אסתמה של "אספירין" נגרמת על ידי אספירין, תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות (אינדומאטצין, ברופן, וולטארן וכו'), ברלגין, תרופות אחרות המכילות חומצה אצטילסליצילית (תיאופדרין, ציטראמון, אספן, אסקופן), כמו גם מוצרים המכילים חומצה סליצילית (מלפפונים, פירות הדר, עגבניות, פירות יער שונים) או צבעים צהובים (טרטרזין).

התפקיד העיקרי של טסיות הדם בהתפתחות "אסתמה של אספירין" נקבע גם כן. לחולים עם אסתמה של "אספירין" יש פעילות מוגברת של טסיות הדם, אשר מחמירה עקב נוכחות של חומצה אצטילסליצילית.

הפעלת טסיות דם מלווה בהצטברות מוגברת שלהן, שחרור מוגבר של סרוטונין ותרומבוקסן מהן. שני חומרים אלה גורמים להתפתחות של עווית הסימפונות. תחת השפעת עודף סרוטונין, הפרשת בלוטות הסימפונות ובצקת של רירית הסימפונות גוברת, מה שתורם להתפתחות חסימה של הסימפונות.

תגובתיות סימפונות ראשונית משתנה

תגובתיות סימפונות ראשונית משתנה היא גרסה קלינית ופתוגנטית של אסתמה סימפונות שאינה קשורה לוריאנטים שהוזכרו לעיל ומאופיינת בהופעת התקפי אסתמה במהלך מאמץ גופני, שאיפת אוויר קר, שינויים במזג האוויר וריחות חזקים.

ככלל, התקף של אסתמה, המתרחש בעת שאיפת אוויר קר, חומרים מגרים וחומרים בעלי ריח חזק, נגרם על ידי עירור של קולטני גירוי תגובתיים ביותר. בהתפתחות תגובתיות יתר של הסימפונות, יש חשיבות רבה לעלייה בחללים הבין-אפיתליאליים, מה שמקל על מעבר של חומרים מגרים כימיים שונים מהאוויר דרכם, וגורם לדה-גרנולציה של תאי מאסט, לשחרור היסטמין, לויקוטריאנים וחומרים ברונכוספסטיים אחרים מהם.

פתוגנזה של אסתמה הנגרמת על ידי פעילות גופנית

אסתמה כתוצאה ממאמץ גופני היא גרסה קלינית ופתוגנטית של אסתמה סימפונות המאופיינת בהופעת התקפי אסתמה תחת השפעת מאמץ גופני תת-מקסימלי; במקרה זה, אין סימנים לאלרגיה, זיהום או תפקוד לקוי של המערכת האנדוקרינית והעצבית. VI Pitsky et al. (1999) מצביעים על כך שנכון יותר לדבר לא על אסתמה כתוצאה ממאמץ גופני, אלא על "ברונכוספזם לאחר מאמץ", מכיוון שגרסה זו של חסימת סימפונות מתרחשת לעיתים רחוקות בבידוד ונצפית, ככלל, לא במהלך, אלא לאחר סיום המאמץ הגופני.

הגורמים הפתוגניים העיקריים לאסתמה הנגרמת על ידי פעילות גופנית הם:

• היפר-ונטילציה במהלך מאמץ פיזי; כתוצאה מהיפר-ונטילציה, מתרחשים חום נשימתי ואובדן נוזלים, רירית הסימפונות מתקררת, מתפתחת היפר-אוסמולריות של הפרשות הסימפונות; מתרחש גם גירוי מכני של הסמפונות;
• גירוי של קולטני עצב הוואגוס ועלייה בטונוס שלו, התפתחות של ברונכוקונסטריקציה;
• דה-גרנולציה של תאי מאסט ובזופילים עם שחרור מתווכים (היסטמין, לויקוטריאנים, גורמים כימוטקטיים ואחרים), הגורמים לעווית ודלקת של הסמפונות.

לצד מנגנוני הצרת הסימפונות שהוזכרו לעיל, פועל גם מנגנון הרחבת סימפונות - הפעלת מערכת העצבים הסימפתטית ושחרור אדרנלין. על פי ש. גודפרי (1984), לפעילות גופנית שתי השפעות הפוכות המכוונות לשרירים החלקים של הסמפונות: הרחבת הסמפונות כתוצאה מהפעלת מערכת העצבים הסימפתטית והיפרקטכולמינמיה והיצרות הסמפונות כתוצאה משחרור מתווכים מתאי מאסט ובזופילים. במהלך פעילות גופנית, השפעות הרחבת הסימפונות הסימפתטיות שולטות. עם זאת, השפעת הרחבת הסימפונות קצרת מועד - 1-5 דקות, וזמן קצר לאחר סיום העומס, פעולת המתווכים מתבטאת, ומתפתחת ברונכוספזם. חוסר פעילות של מתווכים מתרחש לאחר כ-15-20 דקות.

כאשר משתחררים מתווכים, תאי מאסט מפחיתים באופן חד את יכולתם לשחרר אותם עוד יותר - תאי מאסט מתחילים להתעקש. זמן מחצית החיים של תאי מאסט לסנתז מחצית מכמות המתווכים שבהם הוא כ-45 דקות, והיעלמותו המוחלטת של התעקשנות מתרחשת לאחר 3-4 שעות.

פתוגנזה של הגרסה האוטואימונית של אסתמה הסימפונות

אסתמה אוטואימונית היא צורה של המחלה המתפתחת כתוצאה מרגישות לאנטיגנים של מערכת הסימפונות-ריאה. ככלל, גרסה זו היא שלב של התקדמות נוספת והחמרה של מהלך אסתמה אלרגית ותלוית זיהום. תגובות אוטואימוניות מתווספות למנגנונים הפתוגניים של צורות אלו. באסתמה אוטואימונית של הסימפונות, מתגלים נוגדנים (אנטי-גרעיניים, אנטי-ריאתיים, לשרירים החלקים של הסמפונות, לקולטנים בטא-אדרנרגיים של שרירי הסימפונות). היווצרות קומפלקסים חיסוניים (אוטואנטיגן + נוגדן עצמי) עם הפעלת המשלים מובילה לפגיעה של קומפלקסים חיסוניים של הסמפונות (תגובה אלרגית מסוג III לפי סל וקומבס) ולחסימה בטא-אדרנרגית.

כמו כן, ייתכן התפתחות של תגובות אלרגיות מסוג IV - אינטראקציה של אלרגן (אוטואנטיגן) ולימפוציטים T רגישים המפרישים לימפוקינים, עם התפתחות בסופו של דבר של דלקת ועווית הסימפונות.

מנגנוני ברונכוספזם

שרירי הסימפונות מיוצגים על ידי סיבי שריר חלקים. מיופיברילים מכילים גופי חלבון אקטין ומיוזין; כאשר הם מקיימים אינטראקציה זה עם זה ויוצרים קומפלקס אקטין+מיוזין, מיופיברילים של הסימפונות מתכווצים - ברונכוספזם. היווצרות קומפלקס אקטין+מיוזין אפשרית רק בנוכחות יוני סידן. תאי שריר מכילים את מה שנקרא "משאבת סידן", שבאמצעותה יוני סידן ^יכולים לנוע מהמיופיבריל לרשת הסרקופלזמית, מה שמוביל להתרחבות (הרפיה) של הסימפונות. עבודת "משאבת הסידן" מווסתת על ידי ריכוז של שני נוקלאוטידים תוך תאיים הפועלים באופן אנטגוניסטי:

• אדנוזין מונופוספט מחזורי (cAMP), אשר מגרה את הזרימה ההפוכה של יוני Ca ⁺⁺ ממיופיברילים לתוך הרשת הסרקופלזמית ואת החיבור אליה, וכתוצאה מכך פעילות הקלמודולין מעוכבת, קומפלקס אקטין+מיוזין לא יכול להיווצר, ומתרחשת הרפיה של הסמפונות;
• גואנוזין מונופוספט מחזורי (cGMP), אשר מעכב את עבודת "משאבת הסידן" ואת החזרת יוני Ca ⁺⁺ מהמיופיברילים לרשתית הסרקופלזמית, בעוד שפעילות הקלמודולין עולה, זרימת Ca ⁺⁺ לאקטין ולמיוזין עולה, נוצר קומפלקס אקטין+מיוזין והברונכוס מתכווץ.

לפיכך, טונוס שרירי הסימפונות תלוי במצב cAMP ו-cGMP. יחס זה מווסת על ידי נוירוטרנסמיטרים (נוירומציאטורים) של מערכת העצבים האוטונומית, פעילות הקולטנים המתאימים על קרום תאי השריר החלק של הסימפונות והאנזימים אדנילט ציקלאז וגואנילט ציקלאז, אשר מגרים את היווצרות cAMP ו-cGMP, בהתאמה.

תפקידה של מערכת העצבים האוטונומית בוויסות טונוס הסימפונות והתפתחות ברונכוספזם

החלקים הבאים של מערכת העצבים האוטונומית ממלאים תפקיד מרכזי בוויסות טונוס הסימפונות ובהתפתחות ברונכוספזם:

• מערכת העצבים הכולינרגית (פארא-סימפתטית);
• מערכת העצבים האדרנרגית (סימפתטית);
• מערכת העצבים הלא-כולינרגית (NANC) לא אדרנרגית.

תפקידה של מערכת העצבים הכולינרגית (פארא-סימפתטית)

עצב הואגוס ממלא תפקיד מרכזי בהתפתחות ברונכוספזם. הנוירוטרנסמיטר אצטילכולין משתחרר בקצות עצב הואגוס, אשר מקיים אינטראקציה עם הקולטנים הכולינרגיים (מוסקריניים) המתאימים, גואנילט ציקלאז מופעל, והשרירים החלקים מתכווצים, ומתפתח ברונכוספזם (המנגנון מתואר לעיל). התכווצות ברונכו הנגרמת על ידי עצב הואגוס היא בעלת חשיבות רבה עבור ברונכי גדולים.

תפקידה של מערכת העצבים האדרנרגית (הסימפתטית)

ידוע שבבני אדם, סיבי עצב סימפתטיים אינם נמצאים בשרירים החלקים של הסמפונות, הסיבים שלהם נמצאים בכלי הדם ובבלוטות של הסמפונות. המוליך העצבי של עצבים אדרנרגיים (סימפתטיים) הוא נוראפינפרין, הנוצר בסינפסות אדרנרגיות. עצבים אדרנרגיים אינם שולטים ישירות בשרירים החלקים של הסמפונות. מקובל בדרך כלל שקטכולאמינים הנמצאים במחזור הדם - אדרנומימטיקה (נוראפינפרין ואדרנלין הנוצרים בבלוטות יותרת הכליה) ממלאים תפקיד משמעותי בוויסות טונוס הסימפונות.

הם מפעילים את השפעתם על הסמפונות דרך קולטנים אלפא ובטא-אדרנרגיים.

הפעלת קולטני אלפא-אדרנרגיים גורמת להשפעות הבאות:

• התכווצות השרירים החלקים של הסמפונות;
• הפחתת היפרמיה ונפיחות של רירית הסימפונות;
• התכווצות של כלי דם.

הפעלת קולטני בטא-2-אדרנרגיים מובילה ל:

• הרפיית שרירים חלקים של הסימפונות (באמצעות פעילות מוגברת של אדנילט ציקלאז ויצירת cAMP מוגברת, כפי שצוין לעיל);
• עלייה בסילוק רירי;
• הרחבת כלי הדם.

לצד התפקיד החשוב של מתווכים אדרנרגיים בהרחבת הסימפונות, לתכונתה של מערכת העצבים האדרנרגית לעכב את השחרור הפרה-סינפטי של אצטילכולין ובכך למנוע התכווצות וואגלית (כולינרגית) של הסימפונות יש חשיבות רבה.

תפקידה של מערכת העצבים הלא-אדרנרגית והלא-כולינרגית

בסמפונות, יחד עם מערכות העצבים הכולינרגיות (פאראסימפתטיות) והאדרנרגיות (סימפתטיות), קיימת מערכת עצבים לא-אדרנרגית (NANC), שהיא חלק ממערכת העצבים האוטונומית. סיבי עצבי ה-NANC עוברים דרך עצב הואגוס ומשחררים מספר נוירוטרנסמיטרים המשפיעים על טונוס שרירי הסימפונות באמצעות הפעלת הקולטנים המתאימים.

קולטנים של הסמפונות	השפעה על שריר חלק של הסימפונות
קולטני מתיחה (מופעלים על ידי שאיפה עמוקה)	הרחבת סימפונות
קולטנים מגרים (בעיקר בסמפונות גדולות)	ברונכוקונסטריקציה
קולטנים כולינרגיים	ברונכוקונסטריקציה
קולטני בטא2-אדרנרגיים	הרחבת סימפונות
קולטנים אלפא-אדרנרגיים	ברונכוקונסטריקציה
קולטני H1-היסטמין	ברונכוקונסטריקציה
קולטני VIP	הרחבת סימפונות
קולטני פפטיד-היסטידין-מתיונין	הרחבת סימפונות
קולטני P נוירופפטידיים	ברונכוקונסטריקציה
קולטני נוירוקינין A	ברונכוקונסטריקציה
קולטני נוירוקינין B	ברונכוקונסטריקציה
קולטני פפטיד דמויי קלציטונין	ברונכוקונסטריקציה
קולטני לויקוטריאן	ברונכוקונסטריקציה
קולטני PgD2 ו-PgF2a	ברונכוקונסטריקציה
קולטני PgE	הרחבת סימפונות
קולטני PAF (קולטני גורם מפעיל טסיות דם)	ברונכוקונסטריקציה
קולטנים סרוטונרגיים	ברונכוקונסטריקציה
קולטני אדנוזין מסוג I	ברונכוקונסטריקציה
קולטני אדנוזין מסוג II	הרחבת סימפונות

הטבלה מראה כי המתווך החשוב ביותר להרחבת הסימפונות של מערכת NANH הוא פוליפפטיד וזואקטיבי במעי (VIP). ההשפעה המרחיבה של VIP מושגת על ידי העלאת רמת ה-cAMP. מארי (1997) וגרוס (1993) מייחסים את המשמעות החשובה ביותר לשיבוש הרגולציה ברמת מערכת NANH בהתפתחות תסמונת חסימת הסימפונות.