פתוגנזה של היפוטרופיה

הפתוגנזה של היפוטרופיה היא מורכבת. למרות מגוון הגורמים האטיולוגיים, היא מבוססת על תגובת לחץ כרונית - אחת התגובות הפתופיזיולוגיות האוניברסליות והלא ספציפיות של הגוף המתרחשות במחלות רבות, כמו גם בחשיפה ממושכת לגורמים מזיקים שונים.

השפעת גורמי לחץ גורמת לשינויים מורכבים ולתגובה מורכבת של כל החוליות במערכת הנוירואנדוקרינית-חיסונית, מה שמוביל לשינוי רדיקלי של תהליכים מטבוליים ולשינוי בתגובתיות הגוף. קצב חילוף החומרים הבסיסי של הילד עולה בחדות והצורך באנרגיה ובחומר פלסטי עולה באופן משמעותי.

דרישות מוגברות של חלבון וקלוריות אצל ילדים עם פתולוגיה)

מְדִינָה	ביטויים קליניים	צוֹרֶך
		אנרגיה, %	חלבון, %
בָּרִיא	אַף לֹא אֶחָד	100	100
לחץ קל	אנמיה, חום, זיהום קל, ניתוח קל	100-120	150-180
לחץ מתון	פגיעה בשרירים ושלד, החמרה של מחלה כרונית	120-140	200-250
לחץ משמעותי	אלח דם, טראומה קשה, ניתוח גדול	140-170	250-300
לחץ קשה	כוויות קשות, שיקום מהיר במקרה של היפוטרופיה	170-200	300-400

התגובה ההורמונלית בהיפוטרופיה משולבת, אך הכיוון הקטבולי של התהליכים גובר. עלייה ברמת הקטכולאמינים, הגלוקגון והקורטיזול (הורמונים קטבוליים רבי עוצמה) מובילה לליפוליזה מוגברת והרס חלבונים עם גיוס חומצות אמינו (בעיקר משרירי השלד), כמו גם להפעלת גלוקונאוגנזה בכבד. בנוסף, פעילות הורמוני בלוטת התריס עולה, עלייה ברמת ההורמון האנטי-משתן והתפתחות היפראלדוסטרוניזם, אשר משנה באופן משמעותי את מאזן האלקטרוליטים בגוף של ילד עם היפוטרופיה. בנוסף להורמונים הקטבוליים, ייצור הורמונים אנבוליים עולה גם הוא, בפרט STH, אך ריכוזו עולה על רקע רמה נמוכה של סומטומדינים וגורם גדילה דמוי אינסולין, אשר מנטרל לחלוטין את פעילותו. רמתו של הורמון אנבולי אחר - אינסולין - בדרך כלל מופחתת בהיפוטרופיה, בנוסף, פעילותו נפגעת ברמת הקולטן והפוסט-קולטן. גורמים אפשריים לעמידות לאינסולין בהיפוטרופיה:

• עלייה משמעותית בפעילותם של הורמונים אנטי-אינסולריים;
• רמות גבוהות בסרום של חומצות שומן לא אסטריות על רקע ליפוליזה מופעלת;
• חוסר איזון אלקטרוליטי בצורה של ירידה ברמות כרום, אשלגן ואבץ.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

חוסר איזון מים-אלקטרוליטים

הפרעות בוויסות נוירואנדוקריני כאלה אצל ילדים עם היפוטרופיה מובילות לשינויים משמעותיים בסביבה הפנימית של הגוף ובהרכב הגוף . רמת ההידרציה הכללית עולה בחדות: תכולת המים בגוף עולה ב-20-25% ומגיעה ל-89% ממשקל הגוף הכולל, בעוד שאצל ילדים נתון זה בדרך כלל אינו עולה על 60-67%. רמת ההידרציה עולה הן עקב נוזלים תוך תאיים והן (במידה רבה יותר) חוץ תאיים. במקביל, נצפית פיזור מחדש של נוזלים בגוף: בעיקר נוזלים מרוכזים בחלל הבין-תאי, ו-BCC יורד בחדות (ל-50% מהרמה הנורמלית), דבר הקשור כנראה להתפתחות היפואלבומינמיה וירידה בלחץ האוסמוטי של פלזמת הדם אצל ילדים עם היפוטרופיה.

ירידה ב-BCC גורמת לירידה בזרימת הפלזמה הכלייתית ובסינון, מה שמגרה עלייה נוספת בייצור הורמון אנטי-משתן ואלדוסטרון ושימור נתרן ומים בגוף, וסגירת מעגל קסמים. אצל ילדים עם היפוטרופיה, נצפה עודף חד של נתרן בגוף גם בהיעדר בצקת, והנתרן מצטבר בעיקר בחלל הבין-תאי. תכולת הנתרן הכולל בגוף עם היפוטרופיה עולה כמעט פי 8, בעוד שרמתו בסרום עשויה להישאר בטווח הנורמלי או להיות מעט גבוהה. רמת האשלגן הכולל בגוף יורדת ל-25-30 מילימול/ק"ג, אצל ילד בריא נתון זה הוא 45-50 מילימול/ק"ג. ירידה בתכולת האשלגן הכולל קשורה ישירות לעיכוב סינתזת החלבון ושימור הנתרן בגוף. עם היפוטרופיה, גם רמת המינרלים האחרים יורדת: מגנזיום (ב-20-30%), זרחן, ברזל, אבץ, נחושת. נצפה מחסור ברוב הוויטמינים המסיסים במים ובשומן.

שינויים במטבוליזם של חלבונים

מטבוליזם החלבון נתון לשינויים הגדולים ביותר בהיפוטרופיה. תכולת החלבון הכוללת בגוף של ילד עם היפוטרופיה יורדת ב-20-30%. נצפית ירידה הן במאגרי החלבון השרירי (ב-50%) והן במאגרי החלבון הוויסצרליים. רמת האלבומין הכוללת בגוף יורדת ב-50%, אך מאגר האלבומין החוץ-וסקולרי מגויס באופן פעיל וחוזר למחזור הדם. ריכוז רוב חלבוני ההובלה בפלזמת הדם יורד: טרנספרין, צרולופלזמין, חלבון קושר רטינול. רמת הפיברינוגן ורוב גורמי הקרישה בדם (II, VII, X, V) יורדת. הרכב חומצות האמינו של החלבון משתנה: רמת חומצות האמינו החיוניות יורדת ב-50%, שיעור חומצות האמינו בעלות שרשרת צד מסועפת יורד, ותכולת הוואלין יורדת פי 8. עקב דיכוי הקטבוליזם של ליזין והיסטידין, רמתן נשארת כמעט ללא שינוי. תכולת האלנין וחומצות אמינו גליקוגניות אחרות בגוף עולה משמעותית עקב פירוק חלבוני שריר ועלייה בפעילות טרנסאמינאז ברקמת השריר.

שינויים בחילוף החומרים של החלבונים הם הדרגתיים ואדפטיביים. הגוף מסתגל לזרימת חלבון מופחתת משמעותית מבחוץ, וילד עם היפוטרופיה חווה "שימור" של חילוף החומרים של החלבונים שלו. בנוסף לעיכוב הסינתזה, פירוק האלבומין מאט בממוצע ב-50%. זמן מחצית החיים של האלבומין מוכפל. עם היפוטרופיה, יעילות ניצול החוזר של חומצות אמינו בגוף עולה ל-90-95%, בעוד שבדרך כלל נתון זה אינו עולה על 75%. הפעילות האנזימטית של הכבד עולה עם עיכוב סימולטני של ייצור והפרשת אוריאה (עד 65-37% מהרמה הנורמלית). חלבון שריר משמש באופן פעיל לשמירה על רמות נאותות של מאגרי חלבון בסרום ובכבד. ברקמת השריר מתפתח עיכוב של פעילות סינתטית, והפרשת קריאטינין, הידרוקסיפרולין ו-3-מתילהיסטידין בשתן עולה.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

שינויים בחילוף החומרים של שומן

עקב ליפוליזה מוגברת, נצפית ירידה פי שלושה בנפח רקמת השומן אצל ילדים עם היפוטרופיה. שומנים משמשים באופן פעיל לתהליכי גלוקונאוגנזה, מה שמוביל לירידה ברמת הטריגליצרידים, הכולסטרול והפוספוליפידים בסרום. ליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה מאוד כמעט נעדרים בפלזמת הדם, וריכוז הליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה מופחת משמעותית. עקב מחסור באפופרוטאינים, מחסור בליזין, כולין וקרניטין בגוף, סינתזת הליפופרוטאינים מופרעת. ניכר מחסור בולט בחומצות שומן חיוניות. פעילות מופחתת של ליפופרוטאינים ליפאז מובילה לשיבוש בניצול הטריגליצרידים ברקמות; עומס יתר של טריגליצרידים (תוכנם עולה ב-40%) עם כמות לא מספקת של ליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה משפיעה לרעה על תפקוד הכבד, מה שמוביל להתפתחות של התנפחות וניוון שומני של הפטוציטים.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

שינויים במערכת העיכול

שינויים דיסטרופיים ברירית המעי הדק מובילים לאטרופיה של הסיסי והיעלמות גבול המברשת. תפקוד ההפרשה של בלוטות העיכול נפגע, חומציות מיץ הקיבה יורדת, וייצור ופעילות אנזימי עיכול והפרשות מרה מעוכבים. תפקוד המחסום של רירית המעי נפגע: אינטראקציה בין תאית של אנטרוציטים נפגעת, ייצור הליזוזים והפרשת אימונוגלובולין A מעוכב. עקב ניוון של שכבות השריריות של דופן המעי, תנועתיות המעי נפגעת, מתפתחים לחץ דם כללי והתרחבות עם גלים תקופתיים של נוגד פריסטלטיקה. שינויים כאלה במערכת העיכול מובילים להתפתחות של עיכול לקוי, ספיגה לא טובה, זיהום חיידקי עולה של המעי הדק והחמרה של צרבת.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

שינויים במערכת הלב וכלי הדם

אצל ילדים עם היפוטרופיה, מערכת הלב וכלי הדם מאופיינת בנטייה לפתח ריכוזיות של זרימת הדם, המתרחשת על רקע היפווולמיה ומתבטאת בתגובה היפרדינמית של שריר הלב, יתר לחץ דם ריאתי, מצב ספסטי של עורקיקים טרום-נימיים, ופגיעה במיקרו-המו-מחזור הדם עם סימנים של "תסמונת בוצה" בכלי הדם. הפרעות המודינמיות קשורות פתוגנטית לתגובת לחץ כרונית. עם היפוטרופיה בדרגה I ו-II, נצפית סימפתיקוטוניה גוברת ופעילות גוברת של המעגל הרגולטורי המרכזי, עם דרגה III - "כשל הסתגלות", ביזור ויסות עם מעבר לרמות אוטונומיות. עם צורה חמורה של היפוטרופיה, נצפית אפקט כרונוטרופי שלילי, נטייה להיפוטנסיה, ברדיקרדיה וסיכון גבוה להלם היפווולמי. עם זאת, יש להשתמש בטיפול עירוי בזהירות רבה, שכן עקב הידרציה גבוהה ברקמות, שינויים במיטת המיקרו-מחזור הדם והתפתחות חוסר איזון נתרן-אשלגן, קיים סיכון גבוה להתפתחות מהירה של אי ספיקת לב וכלי דם ותסמונת מוות פתאומי עקב אסיסטולה.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

שינויים במערכת החיסון

אצל ילדים עם היפוטרופיה, מתפתחת ליקוי חיסוני משני חולף (דיכאון חיסוני מטבולי). הקשר הפתוגנטי להפרעות בתגובתיות החיסונית בהיפוטרופיה הוא שינויים מטבוליים הקשורים לחסר בולט בחומר פלסטי (חלבון), חוסר יציבות של מטבוליזם פחמימות עם שיאים של היפרגליקמיה חולפת ומעבר מטבוליזם בעיקר למטבוליזם שומנים. נצפות הפרעות הן בחסינות מולדת והן בחסינות נרכשת. הפרעות בהגנה החיסונית המולדת בהיפוטרופיה נוגעות בעיקר לפגוציטוזיס מיקרוציטית. עקב התבגרות לקויה של נויטרופילים וגיוסם ממח העצם, מספר הנויטרופילים במחזור הדם בהיפוטרופיה יורד מעט, אך פעילותם התפקודית נפגעת באופן משמעותי: הפעילות הכימית והאופסוניזציה של נויטרופילים מדוכאת, יכולתם לפרק חיידקים ופטריות שעברו פגוציטוזה נפגעת. תפקוד המקרופאגים נפגע מעט. היפוטרופיה אינה מובילה להפרעות משמעותיות במערכת המשלים, אך כאשר נגרמת זיהום, האחרונה מתדלדלת במהירות. נצפית ירידה במספר ובפעילות הליטית של תאי NK. בחסינות נרכשת, הקשר התאי של ההגנה החיסונית נפגע בצורה הקשה ביותר בהיפוטרופיה. הן התגובות החיסוניות התאיות הראשוניות והן התגובות המשניות מדוכאות. המספר המוחלט של תאי T, ובמיוחד CD4, יורד, ויחס CD4/CD8 מופרע. רמת האימונוגלובולינים בדרך כלל לא משתנה, אך לנוגדנים אלו יש זיקה וספציפיות נמוכות.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

קוואשיורקור

קוואשיורקור הוא סוג מיוחד של היפוטרופיה, בהתפתחותו ניתן תפקיד משמעותי לתזונה פחמימתית בעיקר עם גירעון חד של מזון חלבוני ושכבות של זיהום משני על רקע תזונה לקויה והסתגלות לקויה, מה שגורם לשינוי מבנה משמעותי של תהליכים מטבוליים בגוף, ובראש ובראשונה, לתפקוד החלבון-סינתטי של הכבד. בכבד, הסינתזה של חלבוני הובלה ויסצרליים (כגון אלבומין, טרנספרין, ליפופרוטאינים) נחסמת ומופעל ייצור חלבוני פאזה חריפה הדרושים להבטחת התגובה הדלקתית של הגוף. על רקע גירעון בחלבוני הובלה, בצקת היפונקוטית וניוון שומני של הכבד מתפתחים במהירות. קוואשיורקור, כמו צורות אחרות של היפוטרופיה, הוא ביטוי של תגובת לחץ קלאסית, אך התפתחותו מואצת, ולכן הפרעות ההומאוסטזיס שתוארו לעיל נכונות גם לצורה זו של היפוטרופיה, אך הן חריפות ועוצמתיות יותר.