פתוגנזה של הפטיטיס B

בפתוגנזה של הפטיטיס B, ניתן לזהות מספר חוליות מובילות בשרשרת הפתוגנית:

• הכנסת הפתוגן - זיהום;
• קיבוע על הפטוציטים וחדירה לתא;
• ריבוי הנגיף ו"דחיפתו" אל פני השטח של הפטוציטים, כמו גם אל הדם;
• הפעלת תגובות אימונולוגיות שמטרתן לחסל את הפתוגן;
• נזק למערכת החיסון של איברים ומערכות;
• היווצרות חסינות, שחרור מהפתוגן, התאוששות.

מאחר והדבקה בהפטיטיס B מתרחשת תמיד דרך הזרימה פרנטרלית, ניתן להסיק שרגע ההדבקה שווה ערך למעשה לחדירת הנגיף לדם. ניסיונות של חוקרים מסוימים להבחין בין שלבים אנטרליים לאזוריים בהפטיטיס B אינם מבוססים כלל. ישנן סיבות נוספות להאמין שהנגיף חודר מיד לכבד עם זרימת הדם.

הטרופיזם של נגיף הפטיטיס B לרקמת הכבד נקבע מראש על ידי נוכחותו של קולטן מיוחד ב-HBsAg - פוליפפטיד בעל משקל מולקולרי של 31,000 Da (P31), בעל פעילות קשירת אלבומין. אזור אלבומין דומה נמצא גם על קרום ההפטוציטים בכבד של בני אדם ושימפנזים, מה שקובע באופן מהותי את הטרופיזם של HBV לכבד של בני אדם ושימפנזים.

כאשר הנגיף חודר לכבד, משתחרר DNA ויראלי, אשר, לאחר שנכנס לגרעין הכבד ופועל כמטריצה לסינתזה של חומצות גרעין, מפעיל סדרה של תגובות ביולוגיות עוקבות, שתוצאתן היא הרכבת הנוקלאוקפסיד של הנגיף. הנוקלאוקפסיד נודד דרך קרום הגרעין אל הציטופלזמה, שם מתרחשת ההרכבה הסופית של חלקיקי דיין - נגיף הפטיטיס B המלא.

עם זאת, יש לציין שכאשר הפטוציטים נדבקים, התהליך יכול להתנהל בשתי דרכים - שכפול ואינטגרטיביות. במקרה הראשון, מתפתחת תמונה של דלקת כבד חריפה או כרונית, ובמקרה השני - נשיאת הנגיף.

הסיבות הקובעות את שני סוגי האינטראקציה בין DNA ויראלי להפטוציטים לא נקבעו במדויק. סביר להניח שסוג התגובה נקבע גנטית.

התוצאה של האינטראקציה המשכפלת היא הרכבת מבני האנטיגן המרכזיים (בגרעין) והרכבת הנגיף המלא (בציטופלזמה), ולאחר מכן הצגת הנגיף המלא או האנטיגנים שלו על הממברנה או במבנה של קרום הכבד.

מקובל באופן כללי ששכפול הנגיף אינו גורם לנזק לתאים ברמת הפטוציטים, מכיוון שלנגיף הפטיטיס B אין השפעה ציטופתית. עמדה זו אינה ניתנת לערעור, שכן היא מבוססת על נתונים ניסיוניים אשר, למרות שהם מצביעים על היעדר השפעה ציטופתית של נגיף הפטיטיס B, התקבלו מתרביות רקמה ולכן לא ניתן ליישם אותם במלואם על הפטיטיס B נגיפית בבני אדם. בכל מקרה, סוגיית היעדר הנזק להפטוציטים במהלך שלב השכפול דורשת מחקר נוסף.

עם זאת, ללא קשר לאופי האינטראקציה של הנגיף עם התא, הכבד בהכרח מעורב בתהליך האימונופתולוגי. במקרה זה, הנזק להפטוציטים קשור לעובדה שכתוצאה מביטוי אנטיגנים ויראליים על קרום ההפטוציטים ושחרור אנטיגנים ויראליים למחזור חופשי, נכללת שרשרת של תגובות חיסוניות תאיות והומורליות עוקבות, שמטרתן בסופו של דבר להסיר את הנגיף מהגוף. תהליך זה מתבצע תוך עמידה מלאה בדפוסים הכלליים של התגובה החיסונית לזיהומים ויראליים. כדי לחסל את הפתוגן, נכללות תגובות ציטוטוקסיות תאיות, בתיווך סוגים שונים של תאי אפקטור: תאי K, תאי T, רוצחים טבעיים, מקרופאגים. במהלך תגובות אלו, ההפטוציטים הנגועים נהרסים, המלווה בשחרור אנטיגנים ויראליים (HBcAg, HBeAg, HBsAg), אשר מפעילים את מערכת יצירת הנוגדנים, וכתוצאה מכך מצטברים נוגדנים ספציפיים בדם, בעיקר לליבה - אנטי-HBc ו-e-אנטיגן - אנטי-HBE. כתוצאה מכך, שחרור תא הכבד מהנגיף מתרחש בתהליך מותו עקב תגובות של ציטוליזה תאית.

במקביל, נוגדנים ספציפיים המצטברים בדם נקשרים לאנטיגנים של הנגיף, ויוצרים קומפלקסים חיסוניים שעוברים פגוציטים על ידי מקרופאגים ומופרשים על ידי הכליות. במקרה זה, עלולים להופיע נגעים שונים של קומפלקס חיסוני בצורה של גלומרולונפריטיס, דלקת עורקים, כאבי מפרקים, פריחות עור וכו'. בהשתתפות נוגדנים ספציפיים, הגוף מתנקה מהפתוגן ומתרחשת החלמה מלאה.

בהתאם לתפיסה המתוארת של הפתוגנזה של הפטיטיס B, כל מגוון הווריאציות הקליניות של מהלך המחלה מוסבר בדרך כלל על ידי המוזרויות של האינטראקציה של הנגיף ושיתוף הפעולה של תאים אימונוקומפטנטיים, במילים אחרות, עוצמת התגובה החיסונית לנוכחות אנטיגנים ויראליים. על פי תפיסות מודרניות, עוצמת התגובה החיסונית נקבעת גנטית וקשורה לאנטיגנים היסטוקומפטטיביים של לוקוס HLA מהמחלקה הראשונה.

מקובל בדרך כלל שבתנאים של תגובה חיסונית נאותה לאנטיגנים של הנגיף, דלקת כבד חריפה מתפתחת קלינית עם מהלך מחזורי והחלמה מלאה. על רקע ירידה בתגובה החיסונית לאנטיגנים של הנגיף, ציטוליזה בתיווך החיסון מתבטאת באופן זניח, ולכן אין חיסול יעיל של תאי כבד נגועים, מה שמוביל לביטויים קליניים קלים עם הישארות ארוכת טווח של הנגיף, ואולי גם להתפתחות דלקת כבד כרונית. יחד עם זאת, להיפך, במקרה של תגובה חיסונית חזקה שנקבעה גנטית וזיהום מסיבי (עירוי דם), נוצרים אזורים נרחבים של נזק לתאי כבד, התואמים קלינית צורות חמורות וממאירות של המחלה.

התוכנית המוצגת של הפתוגנזה של הפטיטיס B נבדלת על ידי קוהרנטיותה; עם זאת, היא מכילה מספר נקודות שנויות במחלוקת ולא נחקרו היטב.

אם נעקוב אחר הרעיון של הפטיטיס B כמחלה אימונופתולוגית, ניתן לצפות לעלייה בתגובות ציטוטוקסיות תאיות עם עלייה בחומרת המחלה. עם זאת, בצורות חמורות, מדדי הקשר התאי של החסינות יורדים בחדות, כולל ירידה מרובה, בהשוואה לאלו אצל ילדים בריאים, ומדד הציטוטוקסיות של תאי K. בצורה הממאירה, במהלך תקופת התפתחות נמק כבד מסיבי ובמיוחד תרדמת כבדית, נצפית חוסר יכולת מוחלט של לימפוציטים לבצע טרנספורמציה תחת השפעת פיטוהמטלוטינין, אנדוטוקסין סטפילוקוקלי ו-HBsAg. בנוסף, אין יכולת של לויקוציטים לנדוד על פי תגובת עיכוב נדידת לויקוציטים (LMIC), ועלייה חדה בחדירות קרומי הלימפוציטים מתגלה על פי תוצאות המחקרים שלהם באמצעות גלאי טטרציקלין פלואורסצנטי.

לכן, אם מדדי הפלואורסצנציה של לימפוציטים אצל אנשים בריאים הם 9.9±2%, ובדלקת כבד B טיפוסית עם מהלך שפיר הם עולים ל-22.3±2.7%, אז בצורות ממאירות מספר הלימפוציטים הפלואורסצנטיים מגיע לממוצע של 63.5±5.8%. מאחר שעלייה בחדירות קרומי התאים מוערכת באופן חד משמעי בספרות כאינדיקטור אמין לנחיתותם התפקודית, ניתן להסיק כי עם דלקת כבד B, במיוחד בצורה הממאירה, יש נזק גוסט ללימפוציטים. עדות לכך היא גם מדדי הציטוטוקסיות של תאי K. בצורה חמורה, בשבוע הראשון-שני של המחלה, הציטוטוקסיות היא 15.5±8.8%, ובצורה הממאירה בשבוע הראשון - 6.0±2.6, בשני - 22.0±6.3% עם נורמה של 44.8±2.6%.

הנתונים המוצגים מצביעים בבירור על הפרעות בולטות בקשר התאי של החסינות בחולים עם צורות חמורות של הפטיטיס B. כמו כן, ברור כי שינויים אלה מתרחשים באופן משני, כתוצאה מנזק לתאים בעלי יכולת חיסון תקינה על ידי מטבוליטים רעילים, ואולי גם על ידי קומפלקסים חיסוניים במחזור הדם.

כפי שהראו מחקרים, בחולים עם צורות חמורות של הפטיטיס B, במיוחד במקרה של התפתחות נמק כבד מסיבי, טיטר ה-HBsAg וה-HBeAg בסרום הדם יורד ובמקביל מתחילים להתגלות נוגדנים לאנטיגן פני השטח בטיטרים גבוהים, דבר שאינו אופייני לחלוטין לצורות שפירות של המחלה, בהן נוגדנים כנגד HBV מופיעים רק בחודשים השלישי-חמישי של המחלה.

היעלמותם המהירה של אנטיגנים של נגיף הפטיטיס B עם הופעה בו זמנית של רמות גבוהות של נוגדנים אנטי-ויראליים מצביעה על היווצרות אינטנסיבית של קומפלקסים חיסוניים והשתתפותם האפשרית בפתוגנזה של התפתחות נמק כבד מסיבי.

לפיכך, החומרים העובדתיים אינם מאפשרים לנו לפרש את הפטיטיס B באופן חד משמעי רק מנקודת מבט של תוקפנות אימונופתולוגית. והעניין הוא לא רק שלא נמצא קשר בין עומק ושכיחות השינויים המורפולוגיים בכבד, מצד אחד, לבין חומרת גורמי החסינות התאית, מצד שני. תיאורטית, ניתן להסביר מצב זה בשלבים המאוחרים של חקר מדדי החסינות התאית, כאשר תאים בעלי אימונוקומפטנט היו נתונים להשפעות רעילות חזקות עקב אי ספיקה תפקודית גוברת של הכבד. כמובן, ניתן להניח שציטוליזה חיסונית של הפטוציטים מתרחשת בשלבים המוקדמים ביותר של התהליך הזיהומי, אולי אפילו לפני הופעת תסמינים קליניים של נזק כבד חמור. עם זאת, הנחה כזו אינה סבירה, מכיוון שאינדיקטורים דומים לחסינות תאית זוהו בחולים עם מהלך המחלה החריף ביותר (ברק), ובנוסף, במהלך בדיקה מורפולוגית של רקמת הכבד, לא זוהתה הסתננות לימפוציטית מסיבית, ובמקביל זוהו שדות רציפים של אפיתל נמק ללא תופעות של ספיגה ותוקפנות לימפוציטית.

קשה מאוד להסביר את התמונה המורפולוגית של דלקת כבד חריפה רק מנקודת מבט של ציטוליזה תאית חיסונית, לכן, במחקרים מוקדמים, ההשפעה הציטוטוקסית של נגיף הפטיטיס B לא נשללה.

נכון לעכשיו, הנחה זו אושרה חלקית על ידי גילוי נגיף הפטיטיס B. כפי שהראו מחקרים, תדירות גילוי סמני הפטיטיס D תלויה ישירות בחומרת המחלה: בצורות קלות, הם מזוהים ב-14%, בינוני - ב-18%, חמור - 30%, וממאיר - ב-52% מהחולים. בהתחשב בכך שלנגיף הפטיטיס D יש השפעה ציטופתית נמקית, ניתן לקבוע כי זיהום משותף עם נגיפי הפטיטיס B ו-D הוא בעל חשיבות רבה בהתפתחות צורות פולמיננטיות של הפטיטיס B.

ניתן להציג את הפתוגנזה של הפטיטיס B באופן הבא. לאחר חדירת נגיף הפטיטיס B לתאי כבד, נגרמת התקפה אימונולוגית על תאי הכבד הנגועים על ידי נוגדני T-killers, אשר מפרישים לימפוטוקסינים לכיוון תאי הכבד.

המנגנונים האינטימיים של נזק לכבד בהפטיטיס B טרם נקבעו. התפקיד המוביל ממלאים תהליכים מופעלים של חמצון שומנים והידרולאזות ליזוזומליות. הגורם המפעיל עשוי להיות לימפוטוקסינים המשתחררים מתאי אפקטור במגע שלהם עם הפטוציטים, אך ייתכן שהנגיף עצמו הוא היוזם של תהליכי חמצון. לאחר מכן, התהליך הפתולוגי ככל הנראה מתפתח ברצף הבא.

• אינטראקציה של גורם התוקפנות (לימפוטוקסינים או וירוס) עם מקרומולקולות ביולוגיות (אולי עם רכיבים של ממברנות הרשת האנדופלסמית המסוגלים להשתתף בתהליכי ניקוי רעלים, באנלוגיה עם חומרים מזיקים אחרים, כפי שהוכח ביחס לפחמן טטרכלוריד).
• היווצרות רדיקלים חופשיים, הפעלת תהליכי חמצון שומנים והגברת החדירות של כל ממברנות הכבד (תסמונת ציטוליזה).
• תנועה של חומרים פעילים ביולוגית לאורך מפל הריכוזים - אובדן אנזימים של מיקומים תוך תאיים שונים, תורמי אנרגיה, אשלגן וכו'. הצטברות של נתרן וסידן בתאים, שינוי ב-pH לכיוון חמצת תוך תאית.
• הפעלה ושחרור של הידרולאזות ליזוזומליות (RNAse, DNAse, קתפסינים וכו') עם פירוק תאי כבד ושחרור אוטואנטיגנים.
• גירוי של מערכות החיסון T ו-B עם היווצרות רגישות ספציפית של לימפוציטים T לליפופרוטאין בכבד, כמו גם היווצרות נוגדנים עצמיים הומורליים אנטי-כבדיים.

בתכנית המוצעת של פתוגנזה של הפטיטיס B, הגורם המפעיל הוא אנטיגנים ויראליים, שייצורם האינטנסיבי נצפה בשלבים המוקדמים של המחלה ולאורך התקופה האקוטית, למעט צורות ממאירות, בהן ייצור האנטיגנים הוויראליים כמעט מפסיק בזמן התפתחות נמק כבד מסיבי, אשר קובע מראש ירידה מהירה בשכפול הוויראלי.

כמו כן, ברור כי אנטיגנים נגיפיים מפעילים את מערכות ה-T וה-B של החסינות. במהלך תהליך זה, מתרחשת חלוקה מחדש אופיינית של תת-אוכלוסיות של לימפוציטים מסוג T, שמטרתה לארגן תגובה חיסונית נאותה, לחסל הפטוציטים נגועים, לנטרל אנטיגנים נגיפיים, לסנוגנזה ולהחלמה.

כאשר תאים בעלי אימונוקומפטנט מקיימים אינטראקציה עם אנטיגנים נגיפיים על קרומי הפטוציטים או במהלך רבייה של הנגיף בתוך הפטוציטים, נוצרים תנאים להפעלת תהליכי חמצון שומנים, אשר, כידוע, שולטים בחדירות של כל הקרומים התאיים והתת-תאיים.

מנקודת מבט זו, הופכת מובנת הופעת תסמונת הציטוליזה, חדירות מוגברת של קרומי התא, שהיא כה טבעית ואופיינית מאוד לדלקת כבד נגיפית.

התוצאה הסופית של תסמונת ציטוליזה עשויה להיות ניתוק מוחלט של זרחון חמצוני, דליפה של חומר תאי ומוות של פרנכימה של הכבד.

עם זאת, ברוב המכריע של המקרים, תהליכים אלה אינם מתפתחים בצורה כה קטלנית. רק בצורות ממאירות של המחלה התהליך הפתולוגי מתקדם בצורה דמוית מפולת שלגים ובלתי הפיך, שכן מתרחשים זיהום מסיבי, תהליך חיסוני בולט, הפעלה מוגזמת של תהליכי חמצון והידרודאזות ליזוזומליות, ותופעות תוקפנות אוטואימונית.

אותם מנגנונים נצפים במהלך חיובי של הפטיטיס B, כאשר הייחודיות היחידה היא שכולם מתממשים ברמה שונה מבחינה איכותית. שלא כמו במקרים של נמק כבד מסיבי, במהלך חיובי של המחלה מספר ההפטוציטים הנגועים, ולכן אזור הציטוליזה האימונופתולוגית, קטן יותר, תהליכי חמצון השומנים אינם משופרים באופן משמעותי, הפעלת הידרולאזות חומציות מובילה רק לאוטוליזה מוגבלת עם שחרור זניח של אוטואנטיגנים, ולכן, ללא אוטואגרסיה מסיבית, כלומר, כל שלבי הפתוגנזה במהלך החיובי מתבצעים במסגרת הארגון המבני השמור של פרנכימת הכבד ומרוסנים על ידי מערכות הגנה (נוגדי חמצון, מעכבים וכו') ולכן אין להם השפעה הרסנית כזו.

הגורמים לתסמיני הרעלה בדלקת כבד נגיפית לא נחקרו במלואם. ההצעה להבחין בין מה שנקרא הרעלה ראשונית, או נגיפית, לבין הרעלה משנית (חילוף או מטבולית) יכולה להיחשב חיובית, אם כי זה לא חושף את המנגנון האינטימי של הופעת תסמונת הרעילה הכללית. ראשית, לנגיפי הפטיטיס אין תכונות רעילות, ושנית, ריכוזם של מטבוליטים רבים אינו תמיד מתואם עם חומרת המחלה ומידת הביטוי של תסמיני הרעילה. ידוע גם שריכוז האנטיגנים הנגיפיים אינו מתואם באופן מוחלט עם חומרת הרעילה. להיפך, עם עלייה בחומרת המחלה, ולכן, עם העלייה במידת הרעילה, ריכוז HBsAg יורד והוא הנמוך ביותר בצורות ממאירות בזמן הופעת תרדמת כבד עמוקה. יחד עם זאת, תדירות הגילוי וטיטרים של נוגדנים אנטי-ויראליים ספציפיים תלויים ישירות בחומרת המחלה.

הרעלה מופיעה לא ברגע רישום אנטיגנים ויראליים, אלא במהלך תקופת זרימת הדם של נוגדנים אנטי-ויראליים מסוג IgM לאנטיגן הפרה ולאנטיגן של מערכת E. יתר על כן, בצורות קשות ובמיוחד ממאירות, חלק ניכר מהחולים אף מכיל נוגדנים נגד HBs בדם, דבר שבדרך כלל אינו נצפה בצורות קלות ובינוניות של המחלה.

הנתונים המוצגים מאפשרים לנו להסיק שתסמונת הרעילות בדלקת כבד נגיפית, ובפרט בדלקת כבד B, אינה נובעת מהופעת אנטיגנים נגיפיים בדם, אלא היא תוצאה של אינטראקציה של אנטיגנים נגיפיים עם נוגדנים אנטי-ויראליים מסוג IgM. התוצאה של אינטראקציה כזו, כידוע, היא היווצרות של קומפלקסים חיסוניים, ואולי גם חומרים רעילים פעילים.

תסמיני שכרות מתעוררים ברגע הופעת קומפלקסים חיסוניים במחזור חופשי, אך לאחר מכן מתאם כזה אינו נצפה.

הסבר חלקי לכך ניתן למצוא במחקר הרכב הקומפלקסים החיסוניים. בחולים עם צורות חמורות, מסתובבים בדם בעיקר קומפלקסים בגודל בינוני, ובהרכבם, בשיא התסמונת הרעילה, שולטים נוגדנים מהמחלקה, ואילו בתקופת הירידה בתופעות הקליניות וההתאוששות, הקומפלקסים הופכים לגדולים יותר, ובהרכבם מתחילים לשלוט נוגדנים מחלקת IgG.

הנתונים המוצגים נוגעים למנגנוני התפתחות תסמונת הרעילה בתקופה הראשונית של המחלה, אך בטוקסיקוזיס המתרחשת בשיא הביטויים הקליניים, יש להם משמעות חלקית בלבד, ובמיוחד בהתפתחות תרדמת כבדית.

שיטת תרביות הדם הראתה כי עם הפטיטיס B, רעלים מצטברים כל הזמן בדם, ומשוחררים מרקמת הכבד הפגועה והמתפוררת. ריכוז הרעלים הללו פרופורציונלי לחומרת המחלה, הם בעלי אופי חלבוני.

במהלך תקופת ההחלמה, נוגדנים לרעלן זה מופיעים בדם; אך במקרה של תרדמת כבדית, ריכוז הרעלן בדם עולה בחדות, ונוגדנים אינם מזוהים בדם.

פתומורפולוגיה של הפטיטיס B

בהתבסס על אופי השינויים המורפולוגיים, נבדלות שלוש צורות של דלקת כבד B חריפה:

• צורה מחזורית,
• נמק כבד מסיבי;
• דלקת כבד פריכולנגיוליטית כולסטטית.

בצורה המחזורית של הפטיטיס B, שינויים דיסטרופיים, דלקתיים ופרוליפרטיביים בולטים יותר במרכז האונות, בעוד שבהפטיטיס A הם ממוקמים לאורך פריפריה של האונה, ומתפשטים למרכז. הבדלים אלה מוסברים על ידי דרכי חדירת הנגיף השונות לפרנכימה של הכבד. נגיף הפטיטיס A חודר לכבד דרך הווריד הפורטלי ומתפשט למרכז האונות, נגיף הפטיטיס B חודר דרך עורק הכבד וענפי הנימים המספקים באופן שווה את כל האונות, עד למרכזן.

מידת הנזק לפרנכימה של הכבד ברוב המקרים תואמת את חומרת הביטויים הקליניים של המחלה. בצורות קלות, נמק מוקדי של הפטוציטים נצפה בדרך כלל, ובצורות בינוניות וחמורות - נמק אזורי (עם נטייה להתמזג וליצור נמק דמוי גשר בצורות חמורות של המחלה).

השינויים המורפולוגיים הגדולים ביותר בפרנכימה נצפים בשיא הביטויים הקליניים, שבדרך כלל חופפים לעשור הראשון של המחלה. במהלך העשור השני ובמיוחד השלישי, תהליכי התחדשות מתעצמים. בתקופה זו, שינויים נקרוביוטיים נעלמים כמעט לחלוטין ותהליכי הסתננות תאית מתחילים להשתלט עם שיקום איטי לאחר מכן של מבנה הלוחות ההפטוצלולריים. עם זאת, שיקום מלא של מבנה ותפקוד פרנכימה של הכבד מתרחש רק 3-6 חודשים לאחר תחילת המחלה ולא בכל החולים.

האופי הכללי של הזיהום בהפטיטיס B אושר על ידי גילוי HBsAg לא רק בהפטוציטים, אלא גם בכליות, בריאות, בטחול, בלבלב, בתאי מח עצם וכו'.

דלקת כבד כולסטטית (פריכולנגיוליטית) היא צורה מיוחדת של המחלה, שבה השינויים המורפולוגיים הגדולים ביותר נמצאים בצד צינורות המרה התוך-כבדיים, עם תמונה של כולנגיוליטיס ופריכולנגיוליטיס. בצורה הכולסטטית, כולסטזיס מתרחשת עם הרחבת נימי המרה עם קיפאון של מרה בהם, עם התפשטות של כולנגיולה וחדירות תאיות סביבם. תאי הכבד מושפעים באופן מועט בצורה זו של דלקת כבד. מבחינה קלינית, המחלה מאופיינת במהלך ממושך עם צהבת ממושכת. הוכח כי הגורם למהלך מוזר זה של המחלה הוא ההשפעה השלטת של הנגיף על דפנות הכולנגיולה עם השפעה מועטה על תאי הכבד.