פתוגנזה של הפטיטיס B

בפתוגנזה של הפטיטיס B, ניתן להבחין בכמה קישורים מובילים בשרשרת הפתוגנטית:

• מבוא של הפתוגן - זיהום;
• קיבעון על הפטוציט וחדירה לתא;
• הכפלה של הנגיף ו "דוחפים" אותו על פני השטח של hepatocyte, וגם לתוך הדם;
• הכללת תגובות חיסוניות שמטרתן חיסול הפתוגן;
• נגע immunocomplex של איברים ומערכות;
• היווצרות של חסינות, שחרור מן הפתוגן, ההתאוששות.

מאז הזיהום עם הפטיטיס B תמיד מתרחשת באופן פרטני, אנו יכולים להניח כי הרגע של זיהום כמעט שווה לחדירה של הנגיף לדם. ניסיונות של כמה חוקרים לבודד ב הפטיטיס B בשלב אנטראלי האזורי מקורקע היטב. יש עוד סיבות להאמין כי עם זרם הדם, הנגיף מיד נכנס הכבד.

כמיהות של נגיף הפטיטיס B ברקמת הכבד בנוכחות הרכב מיוחד מראש של הקולטן HBsAg - פוליפפטיד בעל משקל מולקולרי של 31 000 Yes (RZ1) בעל פעילות מחייב אלבומין. אזור דומה של אלבומין נמצא על הממברנה של hepatocytes של הכבד האנושי שימפנזה מאשר במהותו נקבעת על ידי הטרופיזם של HBV כבד האדם שימפנזה.

עם החדירה של הווירוס לתוך hepatocytes משתחררת DNA הנגיפי אשר נכנס לגרעין הפטוציט ולפעול כתבנית לסינתזה של חומצות גרעין, משיקת סדרה של תגובות ביולוגיות רצופות, תוצאה אשר הופך הרכבת nucleocapsid הווירוס. Nucleocapsid נודדת דרך הממברנה הגרעינית לתוך הציטופלזמה, שם ההרכבה הסופית של חלקיקי דיין - וירוס הפטיטיס B הכולל - מתרחש.

יש לציין, עם זאת, כי כאשר hepatocyte הוא נגוע, התהליך יכול ללכת בשתי דרכים - משכפל ואינטגרטיבי. במקרה הראשון, מתפתחת תמונה של הפטיטיס חריפה או כרונית, ובמקרה השני, נגיף שנשא.

הגורמים שקבעו מראש את שני סוגי האינטראקציה של דנ"א ויראלי של הפה, לא נקבעו בדיוק. סביר להניח, סוג התגובה נקבע גנטית.

התוצאה של האינטראקציות הופכת מבני הרכבה בשכפול הדנ"א korovskogo אנטיגן (ליבה) ואת המכלול השלם של הנגיף (בציטופלסמה) ואחריו הצגת וירוס מלא או אנטיגנים על הקרום או במבנה הקרום של hepatocytes.

הוא האמין כי שכפול של הנגיף אינו מוביל נזק לתאים ברמה hepatocyte, שכן וירוס הפטיטיס B אין השפעה cytopathic. מצב זה לא יכול להיחשב מסוים, שכן הוא מתבסס על נתוני ניסוי כי, על אף שאין ראיות של שפעת cytopathic של נגיף הפטיטיס B, אך מיוצר בתרבית רקמה, ולכן לא ניתן להסיק באופן מלא B הצהבת הנגיפי בבני אדם. בכל מקרה, את השאלה של היעדר נגע של hepatocytes במהלך השלב בשלב דורש מחקר נוסף.

עם זאת, ללא קשר לאופי האינטראקציה של הווירוס עם התא, הכבד להלן כלול בהכרח בתהליך immunopathological. לכן ניזק הפטוציט בשל העובדה כי הביטוי של אנטיגנים נגיפיים על הקרום של hepatocytes ושחרור של אנטיגנים נגיפיים מעגל זרימה חופשית מופעל תגובות הסלולר לחות רצופות חיסון מכוונות בסופו של דבר להסרת האורגניזם י.ל. הווירוס. תהליך זה מתבצע בהתאם מלא עם החוקים הכלליים של התגובה החיסונית לזיהומים ויראליים. לשם מניעת הפתוגן כולל תגובות הסלולר ציטוטוקסיות בתיווך כיתות תא מפעיל שונות: K-תאים, תאי T, תאי הרג טבעיים, מקרופאגים. במהלך התגובות הללו הוא חורבן hepatocytes הנגוע, אשר מלווה שחרור אנטיגנים נגיפיים (HBcAg, NVeAg, HBsAg), מפעילה מערכת נוגדנים, לפיה נוגדנים ספציפיים מצטברים בדם, במיוחד על פרה - אנטי HBc ו אנטיגן e - אנטי HBE . לכן, השחרור של תאי כבד על ידי הנגיף מתרחש במהלך מותה בשל התגובות של cytolysis הסלולר.

במקביל, נוגדנים ספציפיים המצטברים בדם מחברים אנטיגנים של הנגיף, יוצרים מתחמי החיסון phagocytosed על ידי מקרופאגים מופרש על ידי הכליות. לכן לא יכול להיות נגע שונה immunocomplex כמו גלומרולונפריטיס, arteritis, כאבי מפרקים, פריחות בעור, ואחרים. מאז ההשתתפות של נוגדנים ספציפיים הוא אורגניזם להתנקות הפתוגן ויש החלמה מלאה.

בהתאם בפתוגנזה הרעיון הנ"ל של הפטיטיס B כל הגרסאות קליניים סעפת של המחלה נלקח להסביר תכונות של האינטראקציה של קבלני משנה תאים וירוס החיסון, או במילים אחרות, את הכוח של התגובה החיסונית לנוכחות של אנטיגנים נגיפיים. על פי הרעיונות המודרניים, כוחה של התגובה החיסונית נקבע באופן גנטי וקשור לאנטיגנים ההיסטוקומפטיביליות של מוקד HLA.

מקובל לחשוב שבתנאים של תגובה חיסונית נאותה לאנטיגנים של הנגיף, הפטיטיס החריף עם מחזור מחזורי והתאוששות מלאה מתפתח קלינית. עם ההפחתה של התגובה החיסונית נגד אנטיגנים הביע ידי cytolysis החיסוני בתיווך ויראלי מעט, כך שאין חיסול יעיל של תאי כבד נגועים, מה שמוביל קליני תפל עם התמדה ממושכת של הנגיף ועלול לפתח דלקת כבד כרונית. במקרה זה, להיפך, במקרה של גנטי נקבע תגובה חיסונית חזקה מסיביות של זיהום (עירוי דם) לגרום לתאי כבד אזור הרס נרחב, אשר מתאימים בצורה חמורה קלינית וממאירים של המחלה.

התוכנית המוצגת של הפטיטיס B פתוגנזה בולטת ההרמוניה שלה, עם זאת, ישנם כמה רגעי ו-מחקר רגעים קטנים בו.

אם נלך בעקבות הרעיון של הפטיטיס B כמחלה אימונופתולוגית, נוכל לצפות לעלייה בתגובות של ציטוטוקסיות תאית עם עלייה בחומרת המחלה. עם זאת, בצורות קשות, המדדים של החוליה התא של החסינות מופחתים בצורה חדה, כולל ירידה מרובה, בהשוואה לאלה של ילדים בריאים, וכן מדד של תאי cytotoxity K. כאשר צורה ממאירה במהלך הפיתוח של נמק בכבד מסיבי בתרדמת הכבד מסומנים במיוחד חוסר היכולת להשלים לפוצץ טרנספורמציה של לימפוציטים תחת השפעת fitogemattlyutinina, רעלן פנימי Staphylococcus, ו HBsAg. יתר על כן, אין יכולת של לויקוציטים להגר פי עיכוב נדידת לויקוציטים התגובה (RTML), וגילה עלייה דרמטית של לימפוציטים חדירות הממברנה ממחקרים אותם עם טטרציקלין בדיקה ניאון.

לפיכך, אם לימפוציטים אינדיקטורים הקרינה של בני אדם בריאים הם 9,9 ± 2%, ועם הפטיטיס B טיפוסי עם קורס שפירים הם לעלות 22.3 ± 2.7%, אזי מספר צורות ממאירים קורנים לימפוציטים מגיע בממוצע 63,5 ± 5.8%. מאז עליית החדירות של קרום התא העריכו באופן חד משמעי בספרות כאינדיקטור אמין של נכות תפקודית, ניתן להסיק כי הפטיטיס B, במיוחד בצורה ממאירה, הנזק הגולמי מתרחשת לימפוציטים. עדות לכך היא גם על ידי מדדים של k-cell cytotoxic פעילות. בשנת מחלה רעילה לתאי 1-2 שבועות קשים הוא 15,5 ± 8,8%, ואילו עבור צורה ממאירת השבוע -1 - 6.0 ± 2,6, ב -2 - 22.0 ± 6,3% ב הנורמה היא 44.8 ± 2.6%.

הנתונים שהוצגו מראים בבירור הפרעות בולטות חסינות הסלולר בחולים עם הפטיטיס B. החמור ברור גם כי שינויים אלה מתרחשים בפעם שנייה, וכתוצאה מכך התבוסה של תאי מערכת חיסון תקינים ידי מטבוליטים רעילים ואולי במחזור מתחמים חיסוניים.

מחקרים הראו כי בחולים עם דלקת כבד חמורה, במיוחד במקרה של נמק בכבד מסיבי, סרום הדם הוא כייל נופל HVsAg ו NVeAg ובמקביל מתחילים להתגלות טיטר גבוה של נוגדנים לאנטיגן השטח, וזה דבר יוצא דופן למדי עבור צורה שפירה של המחלה, כאשר אשר האנטי-HBV להופיע רק 3-5 החודשים ה מחלה.

היעלמותם המהירה של אנטיגנים נגיפיים הפטיטיס B עם המראה בו הזמני של טיטר נוגדנים אנטי הגבוה מעיד על כך שיצירה נרחבת של מתחמים חיסוניים מעורבות האפשרית שלהם בפתוגנזה של נימק בכבד מסיבי.

לכן, החומרים בפועל לא מאפשרים לך באופן ייחודי לטיפול בהפטיטיס B רק מנקודת המבט של תוקפנות immunopathological. וזה לא רק את העובדה כי זה לא נמצא הקשר בין העומק וההיקף של שינויים מורפולוגיים בכבד, מחד גיסא, ואת מידת גורמים חסינות הסלולר - מאידך גיסא. בתאוריה, עובדה זו יכולה להיות מוסברת מחקרים במועד מאוחר יותר של חסינות הסלולר, תאי מערכת חיסון כאשר נתון להשפעות רעילות עצמה בשל אי ספיקת כבד פונקציונלית הגדלה. אתה יכול, כמובן, להניח כי cytolysis החיסונית של hepatocytes מתרחשת בשלבים המוקדמים של זיהום, ואולי אפילו לפני הופעת התסמינים הקליניים של מחלת כבד חמורה. עם זאת, הנחה כזו לא סבירה מאז בחולים עם אקוטי (ברק) מהלך המחלה מתגלה מדדים דומים של חסינות הסלולר, בנוסף, במחקר מורפולוגי של רקמת כבד לא נמצא חדיר לימפוציטית מסיבית בעת ובעונה האחת זוהה אפיתל נימקי שדה הרציף ללא סימני ספיגה ו לימפוציטית תוקפנות.

הסבר את התמונה המורפולוגית ב דלקת כבד חריפה רק מנקודת המבט של ציטוליזה התא החיסונית קשה מאוד, ולכן בעבודות המוקדמות לא לכלול את ההשפעה ציטוטוקסיות של וירוס הפטיטיס B.

נכון לעכשיו, הנחה זו אושרה באופן חלקי על ידי גילוי מחקרי וירוס הפטיטיס B הראתה כי התדירות של גילוי הסמנים של הפטיטיס D היא ביחס ישיר לחומרת המחלה: הצורה הקלה הם נמצאים 14%, בינונית - 18 y, חמור - 30 ממאירים - ב -52% מהחולים. בהתחשב בכך נגיף הפטיטיס D יש השפעה cytopathic nekrozogennym, זה כבר נקבע כי בפיתוח צורות הצורמים של הפטיטיס B שיתוף זיהום של וירוסים הפטיטיס חשיבות רבה B ו- D.

הפתוגנזה של הפטיטיס B יכולה להיות מיוצגת כדלקמן. לאחר חדירה של וירוס הפטיטיס B לתוך hepatocytes, התקפה אימונולוגית הוא המושרה על hepatocytes נגועים של T- רוצחים, אשר לשחרר lymphotoxins לכיוון תאי הכבד.

לא נקבעו עד כה מנגנונים אינטימיים לפגיעה בכבד מסוג הפטיטיס B. התפקיד המוביל הוא שיחק על ידי תהליכים מופעלים של חמצון השומנים הידרולים lysosomal. נקודת המוצא עשויה להיות lymphotoxins משוחרר תאים כאשר הם באים במגע עם hepatocytes, אבל זה אפשרי כי הנגיף עצמו עשוי להיות יוזם של תהליכים חמצון מחדש. בעתיד, סביר להניח שהתהליך הפתולוגי מתפתח ברצף הבא.

• אינטראקציה של גורמים לתוקפנות (lymphotoxins או וירוס) עם מקרומולקולות ביולוגיות (ואולי עם המרכיבים של קרום reticulum endoplasmic, שיכולים לקחת חלק בתהליך גמילה, על ידי אנלוגיה עם סוכנים מזיקים אחרים, כפי שהוכח ביחס פחמן טטרא).
• גיבוש של רדיקלים חופשיים, הפעלת תהליכים של חמצון שומנים והגברת חדירות של כל קרום hepatocellular (תסמונת ציטוליזה).
• תנועה לאורך השיפוע של ריכוז של חומרים פעילים ביולוגי - אובדן האנזימים השונים לוקליזציה subcellular, תורם אנרגיה, אשלגן, וכו 'הצטברות של תאי נתרן, סידן, משמרת pH לכיוון חמצת התאי ..
• הפעלה ותפוקה של הידרולזות ליזוזומליות (RNA-ase, DNA-ase, cathepsins, וכו ') עם ריקבון התא הכבד ושחרור של אוטיגנים.
• גירוי T במערכת החיסון ו- B-מערכות עם ההיווצרות של רגישות T לימפוציטים ספציפית ליפופרוטאין כבד ואת היווצרות נוגדנים עצמית מסוג לחות protivopechenochnyh.

בפתוגנזה התוכנית המוצעת של הפטיטיס B כגורם ההדק הם אנטיגנים נגיפיים אשר נצפו מוצרים עתירי בשלבים המוקדמים של המחלה ואת תקופת חריפה כולו למעט צורות ממאירים שבו הייצור של אנטיגנים נגיפיים כמעט מפסיק ברגע של נמק בכבד מסיבי, אשר קובעת מראש הפחתה מהירה שכפול ויראלי.

זה גם ברור כי אנטיגנים ויראליים להפעיל את T ו- B- מערכות של חסינות. במהלך תהליך זה יש חלוקה מחדש מאפיין של תת-אוכלוסיות של לימפוציטים מסוג T המכוונים ארגון תגובה חיסונית נאותה, חיסול של hepatocytes נגוע, ניטרול של אנטיגנים נגיפיים, והתאוששות sanogenesis

בשנת התגובה של תאי מערכת החיסון לאנטיגנים ויראלי על hepatocytes או ממברנות במהלך השכפול הנגיפי ב hepatocytes, ישנם תנאים הפעלת חמצון השומנים, שליטה כידוע, החדירות של ממברנות הסלולר subcellular,

מנקודת מבט זו, זה הופך להיות מובן כי כזה טבעי ומאפיין מאוד להופעת הפטיטיס ויראלית של תסמונת ציטוליזה - חדירות מוגברת של קרום התא

התוצאה הסופית של תסמונת ציטוליזה יכולה להיות דיסוציאציה מלאה של זרחון חמצוני, יצוא של החומר התא, מותו של parenchyma הכבד.

עם זאת, ברוב המכריע של המקרים, תהליכים אלה אינם רוכשים התפתחות קטלנית כזו. רק בצורות ממאירות של התהליך פתולוגי המחלה מתרחשת כמו מפולת שלגים, ובאופן בלתי הפיך, כי יש נגיעות מסיביות, סמן תהליך חיסון, הפעלה מוגזמת מעבדת תופעות gidrodaz overoxidation ו ליזוזומלית תוקפנות אוטואימוניות.

מנגנונים אלו אותם מציינים עם קורס חיובי של הפטיטיס B, התכונה היחידה שהם מיושמים ברמה שונה איכותי. בשונה ממקרי נימקו בכבד מסיבי, עם קורס קליני טוב של hepatocytes הנגוע, ולכן cytolysis האזור immunopathological פחות חמצון שומנים המוגבר אינו משמעותי כל כך, הפעלה של hydrolases החומצה מובילה רק autolysis המוגבל עם שחרורו הזניח של אנטיגנים עצמיים, וכתוצאה מכך, ללא-תוקפנות עצמית מסיבית, כלומר בכל שלבי בפתוגנזה עם קורס נוח שבוצעו במסגרת הארגון מבני המתמשך של pas כבד renhimy ומערכות הגנה מוגבלת (נוגדי חמצון, מעכבים, וכו ') ולכן אין פעולה הרסנית כזאת.

הסיבות לסימפטומים של שיכרון ב הפטיטיס ויראלי לא נחקרו באופן מלא. ההצעה להבחין בין מה שמכונה העיקרי, או ויראלי, הרעלה משנית (מטבולית או מטבולית) יכול להיחשב חיובית, אם כי זה אינו חושף את המנגנון האינטימי של התרחשות של תסמונת רעילה כללית. ראשית, וירוס הפטיטיס אין תכונות רעילות, ושנית, ריכוז של מטבוליטים רבים לא תמיד מתואמים עם חומרת המחלה ואת מידת הסימפטומים של toxicosis. זה ידוע גם כי ריכוז של אנטיגנים ויראלי אינו מתואם בקפידה עם חומרת שיכרון. לעומת זאת, עם עלייה בחומרת המחלה, וכתוצאה מכך, עלייה במידת הרעילות, הריכוז של HBsAg פוחת והוא הנמוך ביותר בצורות ממאירות בזמן תחילתה של תרדמת כבד עמוקה. עם זאת, תדירות זיהוי ו titres של נוגדנים אנטי ויראליים ספציפיים תלויים ישירות על חומרת המחלה.

שיכרון מופיע לא בעת הרישום של אנטיגנים נגיפיים, ואת תקופת ההשאלה של הנגיפים בדם נוגדני IgM לאנטיגן אנטיגן korovskomu מערכת E. כמו כן, כאשר הצורות הכבדות במיוחד ממאירים חלק משמעותי של הדם בחולים להופיע אפילו אנטי-HBS, אשר בדרך כלל מעולם לא נצפתה עם צורות מתונות ומתונות של המחלה.

הנתונים המוצגים מאפשרים להסיק כי רעלת התסמונת ב צהבת נגיפית צהבת B בפרט, אינה מתעוררת כתוצאת אנטיגנים נגיפיים בדם הוא תוצאה של האינטראקציה של אנטיגנים נגיפיים עם נוגדני IgM אנטי. תוצאה של אינטראקציה כזו, כידוע, היא היווצרות של מתחמי החיסון, ואולי, חומרים פעילים רעילים.

תסמינים של שכרות להתרחש בזמן הופעת מתחמי החיסון במחזור חופשי, אבל בעתיד קורלציה כזו לא ניתן לייחס.

הסבר חלקי לכך ניתן למצוא במחקר הרכב קומפלקסי החיסון. בחולים עם לזרום דם חמור בעיקר מערכות בינוניות, וביצירה שלהם בגובה של נוגדנים בכיתה רעילים נשלט תסמונת בעוד מיתון, ואת ביטויים קליניים של מערכות התאוששות הופך גדול יותר, והם מתחילים להשתלט על רכב נוגדנים מסוג IgG.

הנתונים המוצגים נוגעים למנגנונים של התפתחות התסמונת הרעילה בתקופה הראשונית של המחלה, אך עם טוקסיקוזיס הנובע מגובה הביטויים הקליניים, הם בעלי חשיבות חלקית בלבד ובמיוחד בפיתוח של תרדמת כבד.

בשיטה של hemocultures ניתן היה להראות כי הפטיטיס B, הדם צובר רעלים כל הזמן משוחרר הרקמה הפגועה דלקת. הריכוז של רעלים אלה הוא יחסי לחומרת המחלה, הם בעלי אופי חלבון.

בתקופת ההחלמה, נוגדנים לרעלן זה מופיעים בדם; אבל במקרה של תרדמת כבד, הריכוז של הרעלן בדם עולה בחדות, ונוגדנים בדם לא מזוהים.

Pathomorphology של הפטיטיס B

מטבעם של שינויים מורפולוגיים, ישנן שלוש צורות של הפטיטיס B חריפה:

• צורה מחזורית,
• נמק מאסיבי של הכבד;
• כולציסטיות pericholangiolytic הפטיטיס.

עם צורה מחזורית של הפטיטיס B, שינויים דיסטרופיים, דלקתיים ושגשוגיים בולטים יותר במרכז האובליולים, ואילו הפטיטיס A הם ממוקמים לאורך הפריפריה של הלובולה, המשתרעת למרכז. הבדלים אלה מוסברים על ידי דרכים שונות של חדירה של הנגיף לתוך parenchyma של הכבד. נגיף הפטיטיס A נכנס לכבד דרך הווריד הפורטל ומתפשט אל מרכז האונות, נגיף הפטיטיס B חודר לעורק הכבד ולענפי הנימים באופן אחיד המספק את כל האונות למרכזה.

מידת התבוסה של פרנכימת הכבד ברוב המקרים תואמת את חומרת הביטויים הקליניים של המחלה. בצורות מתונות נמק מוקדי של הפטוציטים נצפים בדרך כלל, ובצורה בינונית וחמורה - נמק אזורית (עם נטייה לאיחוי והיווצרות נמק בגשר בצורות חמורות של המחלה).

השינויים המורפולוגיים הגדולים ביותר בפרנכימה נצפים בשיא התופעות הקליניות, אשר בדרך כלל עולה בקנה אחד עם העשור הראשון של המחלה. במהלך השני ובמיוחד בעשור השלישי, תהליכי התחדשות מתחזקים. בשלב זה, השינויים הנרוביוטים נעלמים כמעט לחלוטין ותהליכי החדירה התאית עם שחזור איטי לאחר מכן של המבנה של לוחות התא הכבד מתחילים להשתלט. עם זאת, שחזור מלא של המבנה והתפקוד של parenchyma הכבד מתרחשת רק 3 עד 6 חודשים לאחר הופעת המחלה ולא כל החולים.

האופי הכללי של זיהום הפטיטיס B הוא אושר על ידי זיהוי של HBsAg לא רק hepatocytes, אלא גם הכליות, הריאות, הטחול, הלבלב, תאי מוח העצם, וכו '

Cholestatic (periholangiolitichesky) צהבת - צורה מיוחדת של המחלה, בהם שינויים מורפולוגיים הגדול מזוהים על ידי צינורות המרה intrahepatic, ועם periholangiolita תמונה holangiolita. עם הצורה cholestatic, cholestasis מתפתח עם הרחבת נימים מרה עם קיפאון של מרה בהם, עם התפשטות של cholangiol ותא מסתנן סביבם. תאים hepatic עם צורה זו של הפטיטיס מושפעים מעט. מבחינה קלינית, המחלה מאופיינת בקורס ממושך עם צהבת ממושכת. זה הוכיח כי הגורם כזה כמובן מוזר של המחלה היא ההשפעה השלטת של הנגיף על הקירות של cholangiol עם השפעה חסרת משמעות על hepatocytes.