פתוגנזה של דלקת פרקים כרונית לנוער

הפתוגנזה של דלקת מפרקים שגרונית אצל ילדים נחקרה באופן אינטנסיבי בשנים האחרונות. התפתחות המחלה מבוססת על הפעלת חסינות תאית וחסינות הומורלית כאחד.

אנטיגן זר נספג ומעובד על ידי תאים מציגי אנטיגן (דנדריטים, מקרופאגים ואחרים), אשר בתורם מציגים אותו (או מידע עליו) ללימפוציטים מסוג T. האינטראקציה של תא מציג אנטיגן עם לימפוציטים מסוג CD4 ⁺ מגרה את הסינתזה שלהם של הציטוקינים המתאימים. אינטרלוקין-2 (IL-2), המיוצר במהלך הפעלת תאי עוזר מסוג T 1, מקיים אינטראקציה עם קולטני IL-2 ספציפיים בתאים שונים של מערכת החיסון. זה גורם להתפשטות שבטית של לימפוציטים מסוג T ומגרה את צמיחתם של לימפוציטים מסוג B. האחרון מוביל לסינתזה מסיבית של אימונוגלובולינים G על ידי תאי פלזמה, פעילות מוגברת של רוצחים טבעיים ומפעיל מקרופאגים. אינטרלוקין-4 (IL-4), המסונתז על ידי תאי עוזר מסוג T 2, גורם להפעלת הרכיב ההומוריסטי של החסינות (סינתזת נוגדנים), גירוי של אאוזינופילים ותאי מאסט והתפתחות תגובות אלרגיות.

לימפוציטים T מופעלים, מקרופאגים, פיברובלסטים וסינוביאוציטים מסוגלים לייצר קבוצה מסוימת של ציטוקינים מעודדי דלקת, אשר ממלאים תפקיד משמעותי בהתפתחות של ביטויים מערכתיים ובשמירה על דלקת כרונית במפרקים.

ציטוקינים בדלקת מפרקים שגרונית לנוער

ציטוקינים הם קבוצה של פוליפפטידים המתווכים את התגובה החיסונית והדלקת. הם מפעילים גדילה, התמיינות והפעלה של תאים. ציטוקינים יכולים להיווצר על ידי מספר רב של תאים, ואלו המיוצרים על ידי לויקוציטים נקראים אינטרלוקינים. כיום ידועים 18 אינטרלוקינים. לויקוציטים מייצרים גם אינטרפרון-גמא וגורמי נמק גידול אלפא ובטא.

כל האינטרלוקינים מחולקים לשתי קבוצות. הקבוצה הראשונה כוללת IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 ו-IL-10, הם מספקים אימונו-רגולציה, ובפרט, ריבוי והתמיינות של לימפוציטים. הקבוצה השנייה כוללת IL-1, IL-6, IL-8 ו-TNF-alpha. ציטוקינים אלה מספקים את התפתחותן של תגובות דלקתיות. קודמן של לימפוציטים מסוג T (T-helpers) מתמיין לשני סוגים עיקריים של עוזרי T. מידת הקיטוב וההטרוגניות של לימפוציטים מסוג T משקפות את אופי הגירויים האנטיגניים המכוונים לתאים מסוימים. קיטוב של Th1/2 נקבע במחלות זיהומיות: לישמניאזיס, ליסטריוזיס, זיהום מיקובקטריום עם הלמינתים, כמו גם בנוכחות אנטיגנים עקשניים שאינם זיהומיים, בפרט באלרגיות ובמחלות אוטואימוניות. יתר על כן, מידת הקיטוב של הלימפוציטים עולה עם כרוניזציה של תגובות חיסוניות. התמיינות של עוזרי T מתרחשת בעיקר בהשפעת שני ציטוקינים - IL-12 ו-IL-4. אינטרלוקין-12 מיוצר על ידי תאים מונוציטים המציגים אנטיגן, ובמיוחד תאים דנדריטים, וגורם להתמיינות של Th0 ל-Th1, אשר משתתפים בהפעלת הקשר התאי של החסינות. אינטרלוקין-4 מקדם התמיינות של Th0 ל-Th2, אשר מפעיל את הקשר ההומוריסטי של החסינות. שתי דרכים אלו להתמיינות של לימפוציטים מסוג T הן אנטגוניסטיות. לדוגמה, IL-4 ו-IL-10, המיוצרים על ידי סוג Th2, מעכבים את הפעלת סוג Th1.

Th1 מסנתז אינטרלוקין-2, אינטרפרון-גמא וגורם נמק גידולי-בטא, אשר גורמים להפעלת הרכיב התאי של מערכת החיסון. Th2 מסוג מסנתז IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 ו-IL-13 - ציטוקינים המקדמים את הפעלת הרכיב ההומוריסטי של מערכת החיסון. Th0 יכול לייצר את כל סוגי הציטוקינים.

ציטוקינים מחולקים באופן קונבנציונלי לפרו- ואנטי-דלקתיים, או מעכבי ציטוקינים. ציטוקינים פרו-דלקתיים כוללים IL-1, TNF-alpha, IL-6, אינטרפרון-גמא, ציטוקינים אנטי-דלקתיים כוללים IL-4, IL-10 ו-IL-13, כמו גם את האנטגוניסט לקולטן IL-1, קולטן מסיס לגורמי נמק גידולי של גורמי גדילה מתמרנים-בטא. חוסר איזון של ציטוקינים פרו- ו-α-דלקתיים עומד בבסיס התפתחות התהליך הדלקתי; הוא יכול להיות חריף, כמו במחלת ליים, כאשר נצפית עלייה משמעותית ב-IL-1 ו-TNF-alpha, ולטווח ארוך, כמו במחלות אוטואימוניות. חוסר איזון ארוך טווח בציטוקינים יכול להיות תוצאה של נוכחות אנטיגן מתמשך או חוסר איזון שנקבע גנטית ברשת הציטוקינים. בנוכחות האחרון, לאחר תגובה חיסונית לגורם מפעיל, שיכול להיות וירוס או חיידק, ההומאוסטזיס אינו משוחזר ומתפתחת מחלה אוטואימונית.

ניתוח מאפייני התגובה התאית בווריאציות שונות של מהלך דלקת מפרקים שגרונית לנוער הראה כי בוריאנט הסיסטמי יש תגובה מעורבת של Thl/Th2-1 עם דומיננטיות של פעילות של עוזרים מסוג 1. וריאנטים פאוצ'יארטיקולריים ופוליארטיקולריים של מהלך דלקת מפרקים שגרונית לנוער קשורים במידה רבה יותר להפעלת הקשר ההומוריסטי של חסינות ולייצור נוגדנים, ולכן, עם הפעילות הדומיננטית של עוזרים מסוג 2.

בהתחשב בכך שההשפעה הביולוגית של ציטוקינים תלויה בריכוזם ובקשר שלהם עם מעכביהם, נערכו מספר מחקרים כדי לזהות מתאם בין פעילותם של וריאנטים שונים של דלקת מפרקים שגרונית לנוער לבין ציטוקינים. התוצאות שהתקבלו במהלך המחקרים היו מעורפלות. רוב המחקרים הראו כי הווריאנט הסיסטמי של המחלה מתואם עם עלייה ברמת הקולטן המסיס IL-2, כמו גם IL-6 והקולטן המסיס שלו, אשר מגביר את פעילות הציטוקין עצמו, אנטגוניסט IL-1, שסינתזתו מגורה על ידי IL-6. הסינתזה של IL-6 משופרת גם על ידי TNF-alpha. ניתוח רמות קולטני TNF מסיסים מסוגים 1 ו-2 הראה את עלייתם ואת המתאם שלהם עם פעילות הווריאנט הסיסטמי של דלקת מפרקים שגרונית לנוער.

בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית פוליארטיקולרית של ילדים וספונדילוארתרופתיה, זוהו בעיקר רמות גבוהות של IL-4 ו-IL-10, הקשורות להיעדר התפתחות של שינויים ארוזיביים משמעותיים במפרקים, בהתאמה, נכות של המטופל ותוצאה טובה יותר של וריאנט זה של המחלה, בניגוד לדלקת מפרקים שגרונית פוליארטיקולרית ומערכתית של ילדים.

אימונופתוגנזה של דלקת פרקים כרונית לנוער

האנטיגן הלא ידוע נתפס ומעובד על ידי תאים דנדריטים ומקרופאגים, אשר בתורם מציגים אותו ללימפוציטים מסוג T.

האינטראקציה של תא מציג אנטיגן (APC) עם לימפוציטים מסוג CD4+ מגרה את הסינתזה של הציטוקינים המתאימים. אינטרלוקין-2, המיוצר במהלך הפעלת Thl, נקשר לקולטני IL-2 ספציפיים, המתבטאים בתאים שונים של מערכת החיסון. האינטראקציה של IL-2 עם קולטנים ספציפיים גורמת להתפשטות שבטית של לימפוציטים מסוג T ומגבירה את צמיחתם של לימפוציטים מסוג B. האחרון מוביל לסינתזה בלתי מבוקרת של אימונוגלובולינים G (IgG) על ידי תאי פלזמה, מגבירה את פעילותם של תאי הרוצח הטבעיים (NK) ומפעילה מקרופאגים. אינטרלוקין-4, המסונתז על ידי תאי Th2, מוביל להפעלת הרכיב ההומוריסטי של החסינות, המתבטא בסינתזה של נוגדנים, כמו גם להפעלת אאוזינופילים, תאי מאסט והתפתחות תגובות אלרגיות.

לימפוציטים מסוג T מופעלים, מקרופאגים, פיברובלסטים וסינוביוציטים מייצרים גם ציטוקינים מעודדי דלקת, אשר ממלאים תפקיד מוביל בהתפתחות של ביטויים מערכתיים ותחזוקה של דלקת כרונית במפרקים.

הביטויים הקליניים והביולוגיים השונים של דלקת מפרקים שגרונית מערכתית של ילדים, כולל חום, פריחה, דלקת פרקים, לימפדנופתיה, דלדול שרירים, ירידה במשקל, אנמיה, סינתזת חלבונים בשלב אקוטי, הפעלת תאי T ו-B, פיברובלסטים, תאים סינוביאליים וספיגת עצם, קשורים לסינתזה ופעילות מוגברות של אינטרלוקין-1 (IL-1) אלפא ובטא, גורם נמק הגידול אלפא (TNF-alpha) ואינטרלוקין-6 (IL-6).

ציטוקינים פרו-דלקתיים לא רק קובעים את התפתחות הביטויים החוץ-מפרקיים, אלא גם את פעילות הנוזל הסינוביאלי הראומטי.

דלקת סינוביטיס שגרונית מהביטויים הראשונים נוטה להפוך לכרונית עם התפתחות שלאחר מכן של הרס של רקמות רכות, סחוס ועצם. הגורמים להרס של רקמת סחוס ועצם מושכים תשומת לב מיוחדת. הרס כל מרכיבי המפרק נגרם על ידי היווצרות פאנוס, המורכב ממקרופאגים מופעלים, פיברובלסטים ותאי סינוביה מתרבים באופן פעיל. מקרופאגים וסינוביוציטים מופעלים מייצרים מספר רב של ציטוקינים פרו-דלקתיים: IL-1, TNF-alpha, IL-8, גורם מגרה מושבות של גרנולוציטומאקרופאג' ו-IL-b. ציטוקינים פרו-דלקתיים ממלאים תפקיד מוביל בשמירה על דלקת כרונית והרס של סחוס ועצם בדלקת מפרקים שגרונית אצל ילדים. אינטרלוקין-1 ו-TNF-alpha מגרים את התפשטות הסינוביוציטים והאוסטאוקלסטים, משפרים את הסינתזה של פרוסטטנדינים, קולגנאז וסטרומליזין על ידי תאי קרום סינוביה, כונדרוציטים ואוסטאובלסטים, ומעוררים סינתזה והפרשה של ציטוקינים אחרים על ידי תאי קרום סינוביה, בפרט IL-6 ו-IL-8. אינטרלוקין-8 משפר את כימוטקסיס ומפעיל לויקוציטים פולימורפונוקלאריים. לויקוציטים מופעלים מייצרים מספר רב של אנזימים פרוטאוליטיים, אשר משפרים את תהליך ספיגת הסחוס והעצם. בדלקת מפרקים שגרונית אצל ילדים, לא רק סחוס אלא גם עצם יכולים להיהרס במרחק מהפאנוס עקב השפעת ציטוקינים המיוצרים על ידי תאים אימונוקומפטנטיים ותאי קרום סינוביאלי.

לימפוציטים מסוג T המגורים במהלך התגובה החיסונית מייצרים גורם מפעיל אוסטאוקלסטים, אשר מגביר את תפקוד האוסטאוקלסטים ובכך מגביר את ספיגת העצם. שחרור גורם זה מוגבר על ידי פרוסטגלנדינים. ייצורם בדלקת מפרקים שגרונית אצל ילדים מוגבר משמעותית על ידי סוגים שונים של תאים: מקרופאגים, נויטרופילים, סינוביוציטים וכונדרוציטים.

לפיכך, תגובות בלתי מבוקרות של מערכת החיסון מובילות להתפתחות דלקת כרונית, לעיתים שינויים בלתי הפיכים במפרקים, ביטויים חוץ-מפרקיים ומוגבלות של החולים. בהתחשב בכך שהגורם האטיולוגי לדלקת מפרקים שגרונית אצל ילדים אינו ידוע, טיפול אתיוטרופי בה אינו אפשרי. מכאן נובעת המסקנה ההגיונית שניתן להשיג שליטה על מהלך תהליך משבית חמור זה רק באמצעות טיפול פתוגנטי, המשפיע באופן מכוון על מנגנוני התפתחותו, ובפרט דיכוי תגובות חריגות של מערכת החיסון.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]