אפשרויות חדשות בטיפול בהמנגיומות תינוקות עם פרופרנולול

המנגיומה תינוקותית (IH) היא גידול שפיר בכלי דם נפוץ המופיע בעיקר בפגים ובתינוקות נקבות, וממוקם בעיקר בראש ובצוואר. השכיחות בקרב יילודים שנולדו במועד, על פי מחברים שונים, נעה בין 1.1-2.6% ל-10-12%. המנגיומה תינוקותית מאובחנת בלידה או זמן קצר לאחר מכן. מאפיין של המנגיומה תינוקות הוא האפשרות לגדילה מהירה במהלך השבועות והחודשים הראשונים לחיים, עם היווצרות פגם קוסמטי גמור ושיבוש תפקודים חיוניים.

המנגיומות הן חלק מקבוצה גדולה של אנומליות בכלי הדם. במהלך חקר הפתולוגיה הזו פותחו סיווגים רבים ושונים. עבודה זו מבוססת על הסיווג המקובל בפועל העולמי, שהוצע על ידי האגודה הבינלאומית לחקר אנומליות בכלי הדם (ISSVA), לפיה יש לחלק את כל האנומליות בכלי הדם לגידולים בכלי הדם ומומים בכלי הדם (פגמים התפתחותיים).

המנגיומה בתינוקות היא הגידול הנפוץ ביותר בכלי הדם. המנגיומות מולדות (CH) דומות להמנגיומה בתינוקות. הייחודיות שלהן היא גדילה מקסימלית של הגידול תוך רחמי, שלעתים קרובות מגיעה לגדלים גדולים בלידה ועשויה להיות בעלת מוקדי נמק כביטוי לנסיגה ספונטנית שכבר החלה.

גידולים נדירים בכלי הדם כוללים אנגיומות מצוירות והמנגיואנדותליומות קפוסיפורמיות; הם יכולים להיות משולבים עם טרומבוציטופניה צריכה (תסמונת קזחית-מריט).

מומים בכלי הדם בדרך כלל אינם נראים לעין בלידה או מוסווים כהמנגיומות. הם אינם מאופיינים ברגרסיה ספונטנית או בגדילה מהירה. עלייה בנפח הנגע אפשרית בתקופות של מתיחה פיזיולוגית.

המנגיומה בתינוקות עוברת ארבעה שלבים בהתפתחותה. השלב הראשון (התפשטות מהירה) מאופיין בגדילה מהירה, לאחר מכן צמיחת הגידול מואטת ומתרחש שלב התפשטות איטי. בשלב הייצוב, הגידול אינו גדל, ובשלב האינבולוציה, הוא עובר התפתחות הפוכה.

אצל רוב החולים, שלב ההתפשטות המהירה נמשך בין חודש ל-4 חודשים, שלב ההתפשטות האיטית נמשך עד 6 חודשים, שלב הייצוב נמשך עד שנה, ולאחר שנה, שלב האינבולוציה.

צמיחה פתולוגית של תאי אנדותל ממלאת תפקיד מפתח בפתוגנזה של המנגיומה אינפנטילית. במהלך העובר, נוצרים כלי דם ותאי דם מהמזודרם. תחת השפעת מפעילי אנגיוגנזה ספציפיים, המזודרם מתמיין להמנגיובלסטים ויוצר, תוך דחיסה לא אחידה, קבוצות אנגיוגנזה: תאי אנדותל נוצרים מהתאים החיצוניים של הקבוצה האנגיוגנזה, ותאי דם נוצרים מהתאים הפנימיים.

המנגיומה בתינוקות מקורה בהמנגיובלסטים. תאי המנגיומה מבטאים סמנים מתאי דם ואנדותל. לאחר מכן, הקבוצה האנגיוגנטית המובחנות הופכת לצינור כלי דם ראשוני (וסקולוגנזה), ולאחר מכן מתרחשת גדילה של צינורות כלי דם שכבר נוצרו, איחודם לרשת כלי דם סגורה (אנגיוגנזה). אנגיוגנזה תקינה מסתיימת לחלוטין עם הלידה ומתחדשת רק בתקופות של צמיחה מהירה, במחלות ובמצבים מסוימים (איסכמיה, טראומה) כתגובת פיצוי, כמו גם במצבים פתולוגיים שונים (לדוגמה, גידולים).

ויסות אנגיוגנזה הוא תהליך רב-גורמי מורכב, אך ניתן לזהות שני גורמים כווסתים העיקריים: VEGF - גורם גדילה אנדותליאלי בכלי הדם, התלוי בשלב, ו-FRF - גורם גדילה פיברובלסטי, אשר עולה בשלב של התפשטות מהירה ויורד, ולאחר מכן נעלם לחלוטין בשלבי הייצוב והאינבולוציה.

ב-85-90% מהמקרים, המנגיומות אינפנטיליות עוברות רגרסיה ספונטנית לפני גיל בית הספר, ובשלב האינבולוציה נקבעים סמני אפופטוזיס בתאי הגידול. מנגנון הופעת צמצום ההמנגיומות באינפונטיליות אינו ברור. ידוע כי צמצומן קשור לעלייה במספר תאי הפיטום ולעלייה פי חמישה במספר התאים האפופטוטיים, ששליש מהם הם תאי אנדותל.

ב-10-15% מהמקרים, המנגיומות אינפנטיליות דורשות התערבות בשלב השגשוג עקב לוקליזציה מסכנת חיים (דרכי הנשימה), סיבוכים מקומיים (כיב ודימום), פגם קוסמטי גמור וטראומה פסיכולוגית.

עד כה, הטיפול בהמנגיומה בתינוקות היה סטנדרטי למדי - גלוקוקורטיקואידים (פרדניזולון או מתילפרדניזולון) נמצאים בשימוש במשך זמן רב למדי ובמינונים גבוהים. אם טיפול הורמונלי אינו יעיל, נקבעת תרופה קו שני, אינטרפרון, ואם היא אינה יעילה, וינקריסטין.

גלוקוקורטיקואידים יעילים במיוחד בשלב ההתפשטות המוקדם עם רמות גבוהות של VEGF, שהוא המטרה העיקרית של סטרואידים. הם מעכבים את צמיחת הגידול ומקטינים את גודלו. תדירות ההתייצבות וההפוגה הלא שלמה מגיעה ל-30-60% כאשר הסימנים הראשונים לשיפור מופיעים רק בשבוע השני-שלישי. פרדניזולון למערכת העיכול נרשמים בדרך כלל במינון של 5 מ"ג/ק"ג למשך 6-9 שבועות, ולאחר מכן במינון של 2-3 מ"ג/ק"ג למשך 4 שבועות נוספים, תוך מתן לסירוגין - 6 השבועות הבאים. יש להפסיק בהדרגה את סטרואידים במשטר מינון זה כדי למנוע משבר בלוטות יותרת הכליה וחידוש צמיחת ההמנגיומה.

אינטרפרון אלפא-2a או 2b (1x106 ^- 3x106 ^U /m2) גורם ליצירת שלב מוקדם של המנגיומות גדולות על ידי חסימת נדידת תאי אנדותל ושריר חלק, כמו גם פיברובלסטים על ידי הפחתת ייצור הקולגן וגורם הגדילה הבסיסי של פיברובלסטים, כאשר הסימנים הראשונים של רגרסיה מופיעים לאחר 2-12 שבועות של טיפול.

יעילותו של וינקריסטין קרובה ל-100% במשטר מינון של 0.05-1 מ"ג/מ"ר ^בעירוי פעם בשבוע, עם סימנים ראשוניים של אינבולוציה לאחר 3 שבועות של טיפול.

עם זאת, בעת שימוש בתרופות סטנדרטיות, לעיתים קרובות מתרחשות תופעות לוואי חמורות. בעת טיפול בפרדניזולון - קטרקט, קרדיומיופתיה היפרטרופית חסימתית, סוכרת, סטיאטוזיס בכבד; עם אינטרפרון - חום, כאבי שרירים, לוקופניה, אנמיה המוליטית, דלקת ריאה, דלקת כליות אינטרסטיציאלית; עם וינקריסטין - עצירות, כאבים בלסת התחתונה, נוירופתיה פריפרית, מיאלוטוקסיות.

שיטות חלופיות לטיפול בהמנגיומות תינוקות כוללות ניתוח לייזר, חומרים סקלרוזנטיים ותכשירים אמבוליים, קריודסטרוקציה, ניתוח או שילובים שונים שלהם. עם זאת, גם במקרים אלה לא תמיד ניתן להשיג את התוצאה הרצויה.

לכן, עורר עניין רב מידע חדש על תרופה מבטיחה לטיפול תרופתי בהיפרפלזיה של כלי דם - פרופרנולול, הידועה זה מכבר כתרופה נגד יתר לחץ דם.

פרופרנולול הוא חוסם בטא לא סלקטיבי בעל השפעות נוגדות אנגינה, היפוטנסיביות ואנטי-אריתמיות. חוסם באופן לא סלקטיבי קולטני בטא-אדרנרגיים, ויש לו השפעה כרונו-, דרומו-, באטמו- ואינוטרופית שלילית (מאט את קצב הלב, מעכב הולכה ועוררות, מפחית את התכווצות שריר הלב).

במשך שנים רבות, פרופרנולול משמש לא רק במבוגרים לטיפול ביתר לחץ דם, אלא גם בילדים עם פתולוגיה לבבית לתיקון מומי לב מולדים והפרעות קצב. בתהליך הטיפול בפתולוגיה לבבית בילדים, עובדי בית החולים בבורדו (צרפת), בראשות ד"ר ס. לוט-לברז, גילו כי פרופרנולול יכול לעכב צמיחה ולגרום לנסיגה של המנגיומות. אצל ילד עם פתולוגיה משולבת - קרדיומיופתיה היפרטרופית חסימתית והמנגיומה נמשכת של האף, למחרת לאחר תחילת הטיפול בפרופנול, צוין כי הגידול הפך רך וכהה יותר.

מינון הקורטיקוסטרואידים, ששימש לטיפול בהמנגיומה ללא הצלחה רבה, הופחת, אך הגידול המשיך להתכווץ. לאחר הפסקת הטיפול בקורטיקוסטרואידים, ההמנגיומה לא גדלה שוב, ופני השטח שלה הפכו שטוחים לחלוטין עד החודש ה-14 לחייו של הילד.

התצפית השנייה באותו בית חולים נערכה בילד עם המנגיומה נימית שטחית של הילד, הממוקמת בצד ימין של הראש, שמנעה פתיחת עין ימין. למרות טיפול בקורטיקוסטרואידים, הגידול המשיך לגדול. בנוסף, MRI גילה נוכחות של נגעים תוך-צוואריים הגורמים לדחיסה של קנה הנשימה והוושט. אולטרסאונד שבוצע למטופל הראה עלייה בתפוקת הלב, ובקשר אליה החל הטיפול בפרופרנולול במינון של 2 מ"ג/ק"ג/יום. שבעה ימים לאחר מכן, הילד הצליח לפתוח את עין ימין, והמסה ליד בלוטת הפרוטיד ירדה משמעותית בגודלה. הטיפול בפרדניזולון הופסק בחודש הרביעי לחייו של הילד, ולא נצפתה הישנות בגדילה. בחודש התשיעי, עין ימין נפתחה בצורה משביעת רצון ולא נצפתה פגיעה ראייה חמורה.

לאחר קבלת הסכמה מדעת בכתב מההורים, החל טיפול בפרופרנולול בתשעה ילדים נוספים עם המנגיומות נימיות חמורות או בעלות צורה מעוותת של העור. כל החולים חוו שינוי בצבע ההמנגיומות מאדום עז לסגול והתרככות ניכרת של הנגע תוך 24 שעות מתחילת הטיפול. לאחר מכן ההמנגיומות המשיכו לסגת עד שהיו כמעט שטוחות, עם טלנגיאקטזיה שיורית של העור. לא דווח על תופעות לוואי מערכתיות.

צוות בית החולים הקליני לילדים בציריך (שוויץ) ערך ניתוח רטרוספקטיבי של נתונים מדצמבר 2008 עד דצמבר 2009 על יעילותו של פרופרנולול כתרופה קו ראשון לטיפול בהיפרפלזיה של כלי דם, כמו גם על השפעתו על ההמודינמיקה. ההערכה בוצעה בקבוצה הומוגנית של ילדים עם המנגיומות בעייתיות מתפשטות שטופלו בפרופרנולול (2 מ"ג/ק"ג/יום). המנגיומות בעייתיות הוגדרו כהמנגיומות המובילות באופן בלתי נמנע לפגמים תפקודיים או קוסמטיים בהיעדר טיפול. המחקר כלל חולים בגיל 9 חודשים ומטה, שעברו בדיקה מלאה בבית חולים בת יומיים, ושלא קיבלו טיפול קודם בקורטיקוסטרואידים. הורי החולים היו צריכים לתת הסכמה לשימוש בתרופה למטרה מחוץ לתקנון. מלבד טיפול בפרופרנולול, לא ניתן טיפול חלופי או אדג'ובנטי (שני תינוקות טופלו בעבר בטיפול לייזר ללא הצלחה - הגידולים שלהם המשיכו לגדול בגודלם).

התוצאה הוערכה באמצעות צילומים באמצעות סולם אנלוגי חזותי (VAS), נתוני אולטרסאונד, ובמידת הצורך, בדיקה אופטלמולוגית. התגובה לטיפול ופרמטרים המודינמיים תועדו מתחילת הטיפול לאורך תקופה ארוכה בנקודות זמן קבועות. עשרים וחמישה ילדים (גיל ממוצע 3.6 (1.5-9.1) חודשים) נכללו במחקר. זמן המעקב הממוצע היה 14 (9-20) חודשים ו-14 חולים השלימו את מהלך הטיפול בגיל ממוצע של 14.3 (11.4-22.1) חודשים עם משך טיפול ממוצע של 10.5 (7.5-16) חודשים. כל החולים לאחר 7 חודשים הראו ירידה משמעותית בעוצמת צביעת ההמנגיומה (ל-9- לפי VAS) וירידה משמעותית בגודל ההיפרפלזיה (ל-10- לפי VAS). עובי הנגע הממוצע שזוהה באולטרסאונד בתחילת הטיפול ולאחר חודש היה 14 (7-28) מ"מ ו-10 (5-23) מ"מ, בהתאמה. אצל ילדים עם נגעים באזורים הפריו-עיניים, אסטיגמציה ואמבליופיה נעלמו תוך 8 שבועות. הסבילות הכוללת של התרופה הייתה טובה, לא נצפו שינויים המודינמיים. באופן כללי, תופעות הלוואי במהלך הטיפול בפרופרנולול הן קלות מאוד בהשוואה לתופעות הלוואי החמורות של קורטיקוסטרואידים ואינטרפרון-a (התפתחות דיפלגיה ספסטית עם הסתברות של עד 25%). לא נמצאו הבדלים משמעותיים ברגישות בין המנגיומות עמוקות לשטחיות, אך הייתה רושם מסוים שהמנגיומות שטחיות משאירות אחריהן שינויים טלנגיאקטיים בעור, בעוד שהמנגיומות עמוקות נוטות יותר להיעלם לחלוטין.

בשניים מתוך 14 חולים שהשלימו את הטיפול, נצפתה צמיחה מחודשת קלה והתכהות של ההיפרפלזיה 8 שבועות לאחר הפסקת הטיפול. חולים אלה טופלו שוב בפרופרנולול למשך 11 ו-8.5 חודשים, בהתאמה, עם תוצאות מוצלחות. ככל הנראה, הישנות התרחשה בכ-20-40% מהמקרים. ראוי לציין כי צמיחה מחודשת של המנגיומות לאחר הפסקת הטיפול נצפתה גם אצל ילדים מעל גיל 12-14 חודשים, כלומר, בזמן בו השלב הפרוליפרטיבי של ההיפרפלזיה נחשב כשלם. תופעה בלתי צפויה זו עשויה להצביע על כך שפרופרנולול מעכב את הצמיחה הטבעית של ההמנגיומות. סימנים המצביעים על אפשרות של צמיחה מחודשת לאחר הפסקת הטיפול אינם ידועים עדיין. עם זאת, הישנות של המנגיומות היא בדרך כלל קלה, והחולים מגיבים היטב לטיפול חוזר.

המחקרים של רופאים שוויצרים התאפיינו בקריטריוני בחירה מחמירים, שתיארו קבוצות של חולים בגילאים שונים, עם שלבים ומסלולים שונים של המנגיומות וקיבלו טיפול אלטרנטיבי יחד עם פרופרנולול. ההשפעה המצוינת והסבילות הטובה של פרופרנולול אושרו והוצע להשתמש בו כתרופה קו ראשון לטיפול בהמנגיומות בילדות.

ג'יי. גוסוואמי ועמיתיו דיווחו על שימוש בפרופרנולול (2 מ"ג/ק"ג/יום, מחולק ל-3 מנות) ב-12 ילדים (9 בנות) בגיל ממוצע של 4.5 חודשים למשך 1-9 שבועות (ממוצע 4 שבועות) שטופלו בעבר בקורטיקוסטרואידים כטיפול קו ראשון. לא היו תופעות לוואי בטיפול בפרופרנולול, למעט ברדיקרדיה חולפת אצל מטופל אחד, אשר חלפה באופן ספונטני. המחברים מציעים כי פרופרנולול עשוי להיות אפשרות מועדפת לטיפול בהמנגיומה תינוקות כתרופה קו ראשון.

תוצאות דומות התקבלו על ידי YBJin ועמיתיו במחקר פרוספקטיבי של פרופרנולול כתרופה קו ראשון לטיפול בהמנגיומה בתינוקות ב-78 ילדים בגיל ממוצע של 3.7 חודשים (1.1-9.2 חודשים). הטיפול נמשך בממוצע 7.6 חודשים (2.1-18.3 חודשים). לאחר שבוע של טיפול, נצפתה נסיגת המנגיומה ב-88.5% מהמקרים, ולאחר חודש - ב-98.7%. לפני הטיפול, כיב של המנגיומות התרחש ב-14 חולים, והוא חלף לאחר חודשיים של טיפול בפרופרנולול. תופעות לוואי קלות של פרופרנולול נצפו ב-15.4% מהמקרים, וצמיחה חוזרת של המנגיומה לאחר הפסקת הטיפול - ב-35.9%.

א. זבולונוב ועמיתיו דיווחו על תוצאות הטיפול בפרופרנולול (2.1 מ"ג/ק"ג/יום, טווח מינון של 1.5 עד 3 מ"ג/ק"ג/יום, למשך 1-8 חודשים, ממוצע של 3.6 חודשים) ב-42 מטופלים ילדים (גילאי 7 עד 12 חודשים) עם המנגיומות בשלב שלאחר ההתרבות. מדד הסולם של ההמנגיומה החזותית ירד מ-6.8 ל-2.6 כתוצאה מהטיפול (p < 0.001). לפני הטיפול, ערך מדד זה ירד ב-0.4% לחודש, ובמהלך הטיפול בפרופרנולול - ב-0.9% (p < 0.001). תופעות הלוואי היו קלות ונצפו ב-4 מטופלים: 2 סבלו מהפרעות שינה חולפות, 1 סבל מקוצר נשימה חולף, ו-1 סבל מנמנום. בשום מקרה לא היה צורך להפסיק את הטיפול בפרופרנולול. בהתבסס על תוצאות אלו, המחברים מגיעים למסקנה סבירה כי לפרופרנולול יעילות ייחודית בטיפול בהמנגיומות וניתן להמליץ עליו כתרופה קו ראשון לטיפול בהמנגיומות תינוקות לא רק בשלב השגשוג אלא גם בשלב שלאחר השגשוג.

לפיכך, על פי הספרות, תוצאות השימוש בפרופרנולול בהמנגיומה בתינוקות במשך 3 שנים מצביעות על יתרונות ברורים של תרופה זו על פני פרדניזולון, אינטרפרון ווינקריסטין שהיו בשימוש בעבר:

• עצירת לא רק הצמיחה, אלא גם הקטנת גודל הגידול עם תוצאה של 100%;
• הסימנים הראשונים לשיפור (שינוי בצבע ובצפיפות הגידול) כבר ביום הראשון לטיפול;
• הפחתה משמעותית במהלך הטבעי של המנגיומה אינפנטילית;
• אפשרות להפסקת גלוקוקורטיקואידים;
• משך טיפול קצר יותר;
• התקפים נדירות וניתנות לטיפול;
• פחות תופעות לוואי קלות יותר;
• זולות התרופה;
• מנגנון פעולה רב כיווני.

הבה נבחן את מנגנון הפעולה של פרופרנולול ביתר פירוט. פרופרנולול גורם להתכווצות כלי דם של ההמנגיומה. כידוע, הוא מווסת על ידי גורמים אנדוגניים שונים, ביניהם תפקיד מפתח ממלא המתווך של מערכת העצבים האוטונומית, אדרנלין, המסוגל לגרום להתכווצות כלי דם על ידי הפעלת קולטני בטא 1, או להרחבת כלי דם על ידי הפעלת קולטני בטא 2. בהתאם ללחץ החלקי של חמצן ופחמן דו-חמצני, טונוס כלי הדם עולה או יורד בהתאם. בנוסף, טונוס זה מווסת על ידי מתווכים אחרים אשר מכווצים את כלי הדם (אנדותלין-1, אנגיוטנסין II, וזופרסין) או מרחיבים אותם (פרוסטציקלין, תחמוצת החנקן, דופמין).

ההשפעה המרחיבה של אדרנלין, הנגרמת על ידי הפעלת קולטני בטא 2-אדרנרגיים, מתווכת על ידי מפל של העברת אותות ביוכימיים. קולטני בטא 2 המופעלים על ידי אדרנלין מקיימים אינטראקציה עם חלבון Gs בתאי האנדותל. חלבון טרימרי זה, הקושר GTP, מתפרק לתת-יחידה α, המופעלת עם החלפת GDP ב-GTP, ולתת-יחידה β-γ (ייתכן שיש לה פעילות משלה), תת-יחידה α, מקיימת אינטראקציה עם אנזים הממברנה אדנילט ציקלאז. אדנילט ציקלאז מזרז את המרת ATP לאדנוזין מונופוספט מחזורי (cAMP), הפועל כשליח שני ומפעיל חלבון קינאז A (A-קינאז תלוי cAMP). לאחר מכן, תת-היחידות הקטליטיות המופעלות של A-קינאז מזרחנות חלבונים שונים שהם סובסטרטים שלה. במקרה זה, קבוצת הפוספט מועברת מ-ATP לשארית חומצת אמינו ספציפית (סרי או תראונין). בתאי אנדותל, A-קינאז מופעל מגרה את סינתאז NO, מה שמוביל לעלייה ביצירה ובשחרור של NO. בתורו, NO מתפזר לתאי שריר חלק, שם הוא מפעיל גואנילט ציקלאז מסיס, אשר מזרז את היווצרות גואנוזין מונופוספט מחזורי (cGMP). האחרון מפעיל את חלבון קינאז G, אשר גורם להרפיה של כלי דם על ידי זרחון מיוזין.

פרופרנולול מעכב את ההשפעה של אדרנלין על מרחיב כלי הדם על ידי חסימת קולטני בטא 2-אדרנרגיים. כתוצאה מהתכווצות כלי הדם, זרימת הדם לגידול פוחתת, צבע הגידול והמתח שלו משתנים (נהיים רכים יותר) 1-3 ימים לאחר תחילת הטיפול.

1. הרחבת כלי דם. אגוניסט בטא-אדרנרגי, המבקר את טונוס כלי הדם, גורם להרחבת כלי דם באמצעות שחרור NO. לעומת זאת, אנטגוניסטים בטא-אדרנרגיים כגון פרופרנולול גורמים להתכווצות כלי דם (באמצעות עיכוב סינתזה ושחרור NO).
2. אנגיוגנזה. אגוניסטים בטא-אדרנרגיים מגרים את הסינתזה של גורמים פרואנגיוגניים (גורמי גדילה (VEGF ו-bFGF) ומטאלופרוטאינאזות מטריקס (MMP-2 ו-MMP-9)) ומפעילים מפלים פרואנגיוגניים (ERK/MAPK), המלווים באנגיוגנזה מוגברת. פרופרנולול מפחית את רמת החלבונים הפרואנגיוגניים ומעכב את מפל ERK/MAPK, המלווה בירידה באנגיוגנזה.
3. אפופטוזיס. אגוניסטים בטא-אדרנרגיים מעכבים אפופטוזיס דרך src. לעומת זאת, חוסמי בטא גורמים לאפופטוזיס.

פרופרנולול גם מפחית את ביטוי VEGF. בשלב השגשוג של המנגיומה, היווצרות הקולגנאז IV, גורמים פרואנגיוגניים גוברים: גורם גדילה של אנדותל כלי דם (VEGF) ובמידה פחותה, גורם גדילה של פיברובלסטים. במהלך אינבולוציה של המנגיומה, היווצרותם פוחתת. מעכב רקמות של מטלופרוטאינאז (TIMP) מתבטא רק בשלב האינבולוציה של המנגיומה. תחת היפוקסיה, ביטוי VEGF גובר עקב שעתוק מוגבר של גורם המושרה על ידי היפוקסיה HIF-la: מחסור בחמצן מוביל לעלייה בריכוז התוך תאי של HIF-la בצורתו הפעילה. HIF-la גורם לתעתוק של גן VEGF, וכתוצאה מכך עלייה בשגשוג של תאי אנדותל סמוכים והפרשת פרוטאזות (מטאלופרוטאינאזות), הנחוצות לארגון מחדש של המטריצה החוץ-תאית, תיאום התמיינות תאי כלי דם (תאי אנדותל, תאי שריר חלק, פריציטים) ואנגיוגנזה. כלי דם חדשים שנוצרו מגבירים את אספקת החמצן, מה שמוביל לירידה ברמת הצורה הפעילה של HIF-la ובהמשך לביטוי של VEGF. לכן, ישנם מנגנונים פיזיולוגיים המווסתים אנגיוגנזה עם שינויים בלחץ החלקי של חמצן.

חשוב לציין, שביטוי VEGF נשלט לא רק על ידי לחץ חלקי של חמצן (דרך HIF-la) אלא גם על ידי גירוי אדרנרגי. הוכח שאפינפרין ונוראפינפרין יכולים לגרום לביטוי VEGF. Src הוא מתווך של חלבון קינאז A, השייך למשפחת הקינאזות של טירוזין ציטופלזמיות המעורבות במפל התמרת אותות קינאז תלוי אותות חוץ-תאי (ERK)/חלבון קינאז מגורה על ידי מיטוגן (MAPK). ERK ו-MAPK הן קינאזות סרין/תראונין אשר מזרחנות גורמי שעתוק גרעיניים המווסתים את הביטוי של גנים רבים המעורבים בבקרת התפשטות. ל-VEGF עצמו יש השפעות פרו-אנגיוגנזה, לפחות בחלקן עקב הפעלת מפל ERK/MAPK. לפיכך, גירוי של קולטני בטא2-אדרנרגיים יכול להפעיל התפשטות תאי אנדותל באמצעות שני מנגנונים שונים: עלייה במסלול האיתות ERK/MAPK (כנראה דרך src, שאינו קשור לקולטן תאי) ואינדוקציה של שחרור VEGF, אשר בעצמו יכול להפעיל את מפל ERK/MAPK. לכן, חוסמי בטא כמו פרופרנולול, על ידי הפחתת ביטוי VEGF, מעכבים אנגיוגנזה. בהתחשב בכך שפגיעה בשגשוג תאי אנדותל היא בעלת חשיבות מרכזית בפתוגנזה של המנגיומה, יכולתם של חוסמי בטא לדכא את פעילות VEGF עשויה להסביר את השפעתם הבולטת על שגשוג המנגיומה. מעניין לציין, כי השפעה דומה נמצאה עבור קורטיקוסטרואידים, שעדיין משמשים לטיפול בהמנגיומות.

מאפיין נוסף של חוסמי בטא הוא השפעתם על פעילותן של מטאלופרוטאינאזות מטריקס (MMPs), שהן פרוטאינאזות מסיסות וקשורות לממברנה המזרזות את הפירוק והטרנספורמציה של חלבוני מטריקס חוץ-תאיים. הן ממלאות תפקיד מפתח בתהליכים פיזיולוגיים ופתופיזיולוגיים כגון התפשטות תאים, נדידה והידבקות, אמבריוגנזה, ריפוי פצעים ותהליכי אנגיוגנזה המעורבים בגדילת גידולים וגרורות. בתנאים פיזיולוגיים, פעילות MMP מווסתת ברמות שונות: שעתוק, הפעלה של קודמנים לא פעילים (צימוגנים), אינטראקציה עם רכיבי מטריקס חוץ-תאיים ועיכוב על ידי מעכבים אנדוגניים כגון TIMP.

לילדים עם המנגיומות בשלב השגשוג יש רמות גבוהות של איזואנזימים MMP-2 ו-MMP-9 בדגימות הדם והרקמה. MMP-9 מעורב בנדידת תאי אנדותל ובטובולוגנזה (השלב הראשוני של אנגיוגנזה). עיכוב של MMP-9 הוכח כמאט אנגיוגנזה בתאי אנדותל מיקרווסקולריים אנושיים.

ישנן עדויות לכך שהביטוי של MMP-9 ו-MMP-2 מווסת על ידי קולטנים בטא-אדרנרגיים. העלייה בביטוי MMP-2 ו-MMP-9 הנגרמת על ידי אגוניסטים (אפינפרין ונוראפינפרין) מעוכבת על ידי פרופרנולול. הירידה בביטוי MMP-9 על ידי פרופרנולול מובילה לעיכוב של טובולוגנזה של תאי אנדותל, שהוא המנגנון של ההשפעה האנטי-אנגיוגנזית של פרופרנולול.

תהליכים אפופטוטיים מווסתים על ידי מספר קפסאזות, פרוקפסאזות וחלבונים ממשפחת לימפומה של תאי B 2 (bcl-2). בשלב השגשוג, נצפית רמה נמוכה של אפופטוזיס בהמנגיומות. עם זאת, בשלב האינבולוציה, תדירות האפופטוזיס עולה פי 5, ובמקביל יורד הביטוי של חלבון bcl-2, המעכב אפופטוזיס. חסימה של קולטני בטא-אדרנרגיים עם פרופרנולול יכולה לגרום לאפופטוזיס בתאים שונים: בתאי סרטן אנדותל או לבלב. מעניין לציין, שלחוסם הסלקטיבי לבטא 1, מטופרולול, יש אפקט אפופטוטי פחות בולט משמעותית, וחוסם הסלקטיבי לבטא 2, בוטוקסאמין, גורם לאפופטוזיס בצורה חזקה יותר מפרופרנולול. לכן, גרימת אפופטוזיס עשויה להיות מנגנון אפשרי נוסף להשפעה הטיפולית של פרופרנולול על המנגיומות אינפנטיליות.

עם כל היתרונות של פרופרנולול, כמו כל תרופה, הוא אינו חף מחסרונות - תופעות לוואי. אלו הן ברדיקרדיה ידועות, לחץ דם נמוך, חסימת AV, ברונכוספזם (בדרך כלל אצל ילדים עם אטופיה), תסמונת ריינו, ולעתים רחוקות - תגובות אלרגיות עוריות.

אם אנומליות כאלה קיימות בתחילה, זוהי התווית נגד לשימוש בפרופרנולול. מכאן יש לבחור בקפידה את המטופלים לפני תחילת הטיפול בתרופה זו. יש להימנע משימוש בחוסמי בטא במהלך השבוע הראשון לחיים, כאשר יילודים מגיעים בהדרגה לצריכת חלב אופטימלית והסיכויים לפתח היפוגליקמיה ספונטנית גבוהים. רוב התינוקות עם המנגיומות המקבלים טיפול הם מבוגרים יותר ויש להם תזונה מספקת.

פרופרנולול משמש בילדים צעירים עבור מגוון אינדיקציות (יתר לחץ דם, מומי לב מולדים, טכיקרדיה סופר-חדרית, תסמונת QT ארוכה, תירוטוקסיקוזיס) במינון של עד 8 מ"ג/ק"ג/יום. סיבוכים כגון תת לחץ דם, ברדיקרדיה בסינוסים והיפוגליקמיה נצפו במהלך טיפול בפרופרנולול בהמנגיומות ולא היו בעלי משמעות קלינית חמורה, אך הצביעו על הצורך במעקב ובמעקב קפדניים אחר כל התינוקות עם המנגיומות המטופלים בפרופרנולול. תופעות לוואי אפשריות של פרופרנולול הן בעלות משמעות קלינית פחותה בהרבה בהשוואה לתופעת הלוואי החמורה (דיפלגיה ספסטית) של תרופות אנטי-אנגיוגנליות ששימשו בעבר, כגון אינטרפרון-a. התופעות הלא רצויות הטמונות בטיפול בקורטיקוסטרואידים ידועות גם הן.

משטר המינון המוצע של פרופרנולול - 2-3 מ"ג/ק"ג ב-2-3 מנות - אינו מתחשב במאפיינים האישיים של המטופלים. מידת הביו-טרנספורמציה של פרופרנולול משתנה באופן משמעותי בין מטופלים, ולכן, כאשר רושמים את אותה מינון של התרופה, הריכוזים יכולים להיות שונים זה מזה פי 10-20. זאת בשל העובדה שפרופרנולול עובר מטבוליזם בהשתתפות האיזואנזים ציטוכרום B-450 CYP2D6, בעל פולימורפיזם גנטי. כלל האוכלוסייה מחולקת למטבוליזם איטי, מהיר ומטבוליזם תקין. מוטציה בגן CYP2D6 עלולה לגרום להיעדר סינתזה של אנזים זה, סינתזה של חלבון פגום שאין לו פעילות או פעילות מופחתת. שכיחותם של מטבולי מטבוליזם איטי בקרב קבוצות אתניות שונות משתנה מאוד. ידוע שבאוכלוסייה האירופית, כולל רוסים, הם מהווים 5-10%.

המשמעות הקלינית של מטבוליזם איטי טמונה בהגברת ההשפעה של פרופרנולול הניתן במינונים טיפוליים רגילים ובהתפתחות תכופה ומוקדמת הרבה יותר (עקב ירידה בסילוק) של תופעות לוואי כגון לחץ דם נמוך, ברדיקרדיה, חסימת עליית החדר ועווית סימפונות.

מטבוליזם נרחב של CYP2D6 הוא נשאי אלל מוטנטי שהוא שכפול של הגן CYP2D6.

בחולים כאלה, יש לצפות לירידה באפקט הטיפולי עקב ביוטרנספורמציה מואצת וסילוק התרופה, לכן יש לרשום להם פרופרנולול במינון מוגבר של 3 מ"ג/ק"ג או לעתים קרובות יותר - 4 פעמים ביום.

עם זאת, אפילו עם רמה תקינה של מטבוליזם של פרופרנולול, השימוש ארוך הטווח בו מוביל לירידה בביו-טרנספורמציה של התרופה, המלווה בעלייה בתקופת חצי-ההפליה שלה. בהתאם, יש להפחית את תדירות מתן התרופה או להפחית את המינון ל-1/4-1/2 מהמינון הראשוני. לכן, מומלץ לקבוע את הפעילות הראשונית של CYP2D6 בחולים עם המנגיומה אינפנטילית לפני מתן מרשם לפרופרנולול, מה שיאפשר לזהות קבוצות של אנשים עם מטבוליזם איטי, מהיר ותקין של פרופרנולול כדי לבחור משטר מינון מתאים לחולה נתון על מנת לייעל את מינון הפרופרנולול ואת השפעתו הטיפולית. יחד עם זאת, אם לא ניתן לקבוע איזואנזימים של ציטוכרום P450, ניתן להתחיל טיפול בפרופרנולול במינון התחלתי של 1 מ"ג/ק"ג בתדירות מתן 2 פעמים ביום, ובהיעדר שינוי משמעותי בקצב הלב, לחץ הדם או כל תופעות לוואי אחרות, ניתן להגדילו לרמה המומלצת של 2 מ"ג/ק"ג 3 פעמים ביום.

בהתחשב באמור לעיל, המחברים מציעים את הטקטיקות הבאות לניטור חולים המקבלים מרשם לפרופרנולול.

ב-6 השעות הראשונות לאחר מתן פרופרנולול, לחץ הדם והדופק מנוטרים כל שעה. אם אין תופעות לוואי, הילד משוחרר לטיפול ביתי ולאחר מכן נבדק לאחר 10 ימים, ולאחר מכן פעם בחודש - כדי להעריך את הסבילות לתרופה. במקביל, מודדים לחץ דם ודופק, משקל (להתאמת המינון). במידת האפשר, מתבצעת מדידת אולטרסאונד של הגידול ביום ה-60 לטיפול. בכל ביקור מצולם הגידול. ניתן גם להשתמש בסרט מדידה רגיל למדידת הגידול.

מחקרים קליניים על השימוש בפרופרנולול לטיפול בהמנגיומה תינוקות נערכו בבית החולים הקליני לילדים הרוסי (מוסקבה).

מטרת המחקר היא לקבוע אינדיקציות, לפתח משטרי טיפול, לנטר טיפול תרופתי וקריטריונים ליעילות בטיפול בהמנגיומה אינפנטילית באמצעות חוסמי אנגיוגנזה.

נבחרו חולים עם המנגיומה אינפנטילית בשלב פרוליפרטיבי (45 חולים מגיל חודשיים עד שנה וחצי). המחקר לא כלל חולים עם התוויות נגד למתן חוסמי בטא.

כל החולים שנכללו במחקר קיבלו מרשם לפרופרולול למשך 6 חודשים. המינון ההתחלתי היה 1 מ"ג/ק"ג/יום. במקרה של נסיגת גידול קלה, המינון הועלה ל-3 מ"ג/ק"ג/יום או שניתן בנוסף פרדניזולון, ובחולים מעל גיל שנה בוצעה חסימה אנדווסקולרית.

לפני הטיפול, בוצע תיאור מפורט של המצב המקומי וצילום. לאחר מתן הטיפול, המצב המקומי הוערך מדי יום במשך 7 ימים, ולאחר מכן פעם בחודש.

כדי לקבוע את בטיחות הטיפול, המטופלים עברו אלקטרוקרדיוגרפיה עם הערכת קצב לב והולכה פרוזדורית לפני מתן הטיפול. במהלך 7 הימים הראשונים נמדד קצב הלב מדי יום, וביום השביעי בוצעה אלקטרוקרדיוגרפיה (ואז - מדי חודש). בחולים מעל גיל 10 נבדק גם לחץ דם והוערכה תפקוד הנשימה החיצונית.

במקרה של ברדיקרדיה, חסימות פרוזדורים בדרגה II-III, לחץ דם עורקי וחסימת ברונכו, הטיפול הופסק.

התוצאות הוערכו על ידי הפסקת הצמיחה והקטנת גודל ההמנגיומה, על ידי הפחתת צפיפותה ובהירות צבעה, כמו גם על ידי ריפוי הפרעות טרופיות על פני הגידול והיעדר דינמיקה קלינית שלילית.

טיפול של שישה חודשים הושלם ב-10 חולים, הטיפול הופסק ב-6 חולים עקב תופעות לוואי, והטיפול נמשך ב-29 חולים. כל אלו שהשלימו את הטיפול הראו נסיגה מלאה של ההמנגיומה, אך שלושה חולים נזקקו להעלאת מינון הפרופרנולול, וחולה אחד עבר חסימה אנדווסקולרית. אצל אלו שהמשיכו את הטיפול, ההמנגיומות נמצאות בשלבי נסיגה שונים, אך קצב הנסיגה משתנה. ב-11 חולים, היא אינה מספקת, מה שדרש התאמות טיפול: העלאת מינון הפרופרנולול (10 חולים), הוספת שיטות טיפול אחרות, כולל מתן קורטיקוסטרואידים (3 חולים) וחסימה אנדווסקולרית (5 חולים).

מחקרינו מראים כי פרופרנולול יעיל ובטוח מספיק לטיפול בהמנגיומה בתינוקות וניתן להשתמש בו כתרופה קו ראשון. ההשפעה הטיפולית הבולטת של פרופרנולול על צמיחת ההמנגיומה עשויה לנבוע משלושה מנגנונים מולקולריים: התכווצות כלי דם, עיכוב אנגיוגנזה ואפיזודה. כולם עשויים להיות מעורבים בכל שלבי הטיפול: מוקדם (שינוי בצבע פני השטח של ההמנגיומה), בינוני (הפסקת צמיחת ההמנגיומה) ומאוחר (נסיגת הגידול). אפופטוזיס לא תמיד גורם לנסיגה מלאה של ההמנגיומה, וצמיחתה עשויה להתחדש לאחר הפסקת הטיפול בפרופרנולול. הטיפול צריך להימשך עד להשלמת שלב ההתרבות של ההמנגיומה. יש צורך במחקרים נוספים כדי לפתח פרוטוקול מינון אופטימלי עבור כל מטופל.

פרופ' יו. א. פוליאייב, פרופ' ס.ס. פוסטניקוב, ד"ר ד"ר מילניקוב, ד"ר ד"ר גרבוזוב, א.ג. נרבוטוב. אפשרויות חדשות בטיפול בהמנגיומות תינוקות עם פרופרנולול // רפואה מעשית. 8 (64) דצמבר 2012 / כרך 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]