אנצפלופתיה כבדית - פתוגנזה

הפתוגנזה של אנצפלופתיה בכבד אינה מובנת במלואה. מחקרים הראו תפקוד לקוי של מספר מערכות נוירוטרנסמיטרים. אנצפלופתיה בכבד כוללת מערכת מורכבת של הפרעות, שאף אחת מהן אינה מספקת הסבר מלא. כתוצאה מפגיעה בסילוק הכבד או בחילוף החומרים ההיקפי, לחולים עם שחמת הכבד יש רמות גבוהות של אמוניה, נוירוטרנסמיטרים וסימפטומים קודמים שלהם, אשר משפיעים על המוח.

אנצפלופתיה כבדית יכולה להופיע במספר תסמונות. לכן, באי ספיקת כבד פולמיננטית (FLF), אנצפלופתיה משולבת עם סימנים של כריתת כבד בפועל. אנצפלופתיה בשחמת הכבד נובעת בחלקה משאנטינג פורטו-סיסטמי, תפקיד חשוב ממלא אי ספיקה הפטוצלולרית (פרנכימטוטית) וגורמים מעוררים שונים. הפרעות נוירופסיכיאטריות כרוניות נצפות בחולים עם שאנטינג פורטו-סיסטמי, ושינויים בלתי הפיכים במוח עלולים להתפתח. במקרים כאלה, אי ספיקה הפטוצלולרית מתבטאת מעט יחסית.

התסמינים השונים של אנצפלופתיה כבדית משקפים כנראה את כמות וסוג המטבוליטים והטרנסמיטרים ה"רעילים" המיוצרים. תרדמת באי ספיקת כבד חריפה מלווה לעיתים קרובות בתסיסה פסיכומוטורית ובצקת מוחית; העייפות והנמנום האופייניים לאנצפלופתיה כרונית עשויים להיות מלווים בנזק לאסטרוציטים.

בהתפתחות אנצפלופתיה כבדית ותרדמת כבדית בחולים עם מחלות כבד חריפות ונגעים, התפקיד העיקרי הוא אי ספיקה פרנכימטית (הפטוצלולרית) (אנצפלופתיה כבדית אנדוגנית ותרדמת כבדית). בחולים עם שחמת כבד, התפקיד המכריע יכול להיות לגורם של שאנט פורטו-קבאלי; שאנטים יכולים להיות ספונטניים, כלומר להתפתח במהלך המחלה או להיווצר כתוצאה מטיפול כירורגי (אנצפלופתיה פורטו-סיסטמית ותרדמת). במקרים מסוימים, שילוב של נמק של פרנכימת הכבד ואנסטומוזות פורטו-קבאליות הוא חשוב (אנצפלופתיה כבדית מעורבת ותרדמת).

הגורמים הפתוגניים העיקריים לאנצפלופתיה כבדית ותרדמת:

• אובדן תפקוד ניקוי רעלים של הכבד וחשיפת המוח לחומרים רעילים

פגיעה בתפקוד ניקוי הרעלים של הכבד היא בעלת חשיבות עליונה בהתפתחות אנצפלופתיה כבדית ותרדמת כבדית. הרעלנים העיקריים הם אמוניה ומרקפטנים.

בדרך כלל, נוצרים במעי כ-4 גרם של אמוניה ביום, 3.5 גרם נספגים ונכנסים לכבד עם הדם. בכבד, כ-80% מהאמוניה מנוטרלת ומומרת לאוריאה, שחלקה העיקרי מופרש בשתן, וכמות קטנה מופרשת למעי. האמוניה הנותרת, שלא הופכת לאוריאה, הופכת בכבד לחומצה גלוטמית, ואז לגלוטמין. האחרון נישא על ידי הדם לכבד ולכליות, שם הוא עובר הידרוליזה לאמוניה, אשר מומרת לאוריאה או מופרשת בשתן.

באי ספיקה הפטוצלולרית (נמק כבד מסיבי חריף ותת-חריף), מטבוליזם האמוניה מופרע, כמותה בדם עולה בחדות, והשפעתה המוחית-רעילה באה לידי ביטוי. בשחמת הכבד, האמוניה נכנסת לזרם הדם הכללי דרך אנסטומוזות פורטו-קבאליות, וכך היא מודרת ממטבוליזם הכבד ואינה מנוטרלת, ומתפתחת אנצפלופתיה כבדית פורטו-סיסטמית.

מנגנון הפעולה המוחית-רעילה של אמוניה הוא כדלקמן:

• היווצרות ושימוש ב-ATP על ידי תאי המוח פוחתים;
• תכולת חומצה γ-אמינובוטירית, המוליך העצבי העיקרי של המוח, יורדת;
• ריכוז ה-y-אמינובוטיראט, בעל תכונות נוירו-אינביטוריות, במוח עולה;
• לאמוניה יש השפעה רעילה ישירה על תאי המוח.

הרעלת אמוניה היא המשמעותית ביותר באנצפלופתיה כבדית פורטו-קבאלית ותרדמת.

בהתפתחות אנצפלופתיה כבדית ותרדמת כבדית, יש חשיבות רבה גם להצטברות של חומרים צרברוטוקסיים אחרים בדם: חומצות אמינו המכילות גופרית (חומצה טאורית, מתיונין, ציסטאין); תוצרי חמצון מתיונין (מתיונין סולפון ומתיונין סולפוקסיד); תוצרי מטבוליזם של טריפטופן (אינדול, אינדוליל), הנוצרים במעי הגס; חומצות שומן קצרות שרשרת (בוטירית, ולריאנית, קפרואית), נגזרות של חומצה פירובית.

קיימת דעה שחומרים צרברוטוקסיים יכולים להיווצר גם בתהליך אוטוליזה של הפטוציטים (בתרדמת כבד אנדוגנית). טבעם של צרברוטוקסינים אוטוליטיים בכבד טרם נקבע.

• הופעת נוירוטרנסמיטרים כוזבים בדם

באי ספיקת כבד, ישנה קטבוליזם מוגבר של חלבונים ושימוש מוגבר בחומצות אמינו מסועפות - ואלין, לאוצין, איזולאוצין - כמקור אנרגיה. תהליכים אלה מלווים בכניסה לדם של כמויות משמעותיות של חומצות אמינו ארומטיות - פנילאלנין, טירוזין, טריפטופן, שחילוף החומרים שלהן מתרחש בדרך כלל בכבד.

היחס בין ולין + לאוצין + איזולאוצין / פנילאלנין + טירוזין + טריפטופן הוא בדרך כלל 3-3.5, ובאנצפלופתיה כבדית הוא יורד בדם ובנוזל השדרה ל-1.5 או פחות.

חומצות אמינו ארומטיות הן מקורות של נוירוטרנסמיטרים כוזבים - אוקטופלזמין, בטא-פנילאתילאמין, טירמין. נוירוטרנסמיטרים כוזבים מתחרים עם מתווכים מוחיים תקינים - נוראפינפרין, דופמין, אדרנלין ומובילים לדיכאון של מערכת העצבים ולהתפתחות אנצפלופתיה. השפעה דומה נוצרת גם על ידי תוצר של מטבוליזם של טריפטופן - סרוטונין.

• חוסר איזון חומצי-בסיסי

בתרדמת כבד אנדוגנית, מתפתחת חמצת מטבולית עקב הצטברות של חומצות פירוביות וחומצות לקטיות בדם. בתנאי חמצת, חדירת חומרים רעילים לתאי המוח גוברת. חמצת מטבולית מובילה להיפרונטילציה, ובהמשך עלולה להתפתח אלקלוזיס נשימתי, מה שמקדם את חדירת האמוניה למוח.

• הפרעות אלקטרוליטים

הפרעות אלקטרוליטים באנצפלופתיה כבדית ובתרדמת כבדית מתבטאות לרוב בהיפוקלמיה. מחסור באשלגן חוץ-תאי מוביל לעזיבת אשלגן מהתא ולהתפתחות אלקלוזיס חוץ-תאית, יוני נתרן ומימן נכנסים לתא - מתפתחת חמצת תוך-תאית. בתנאים של אלקלוזיס חוץ-תאית מטבולית, אמוניה חודרת בקלות לתאי המוח ויש לה השפעה רעילה. הצטברות האמוניה מובילה להיפר-ונטילציה עקב השפעתה המגרה על מרכז הנשימה.

• היפוקסמיה והיפוקסיה של איברים ורקמות

שיבוש כל סוגי חילוף החומרים וייצור האנרגיה מוביל להתפתחות היפוקסמיה והיפוקסיה של איברים ורקמות, בעיקר מערכת העצבים המרכזית, ותורם להתפתחות אנצפלופתיה בכבד ותרדמת.

• היפוגליקמיה

בנמק כבד מסיבי, ייצור הגלוקוז בכבד מופרע, וכמות גדולה של אינסולין זורמת בדם (פירוקו בכבד מופרע). בהקשר זה, מתפתחת היפוגליקמיה, התורמת להתפתחות ולאחר מכן להחמרה של אנצפלופתיה כבדית ותרדמת. בשחמת הכבד המלווה באי ספיקת כבד, נצפית היפרגליקמיה לרוב עקב ייצור יתר של גלוקגון ועמידות פריפרית לאינסולין. כמו כן, נצפית הצטברות של חומצות פירוביות, חומצות לקטיות, חומצות לימון ו-α-קטוגלוטריות בדם ובנוזל השדרה, אשר בעלות השפעה רעילה בולטת.

• תסמונת קרישה תוך-וסקולרית מפושטת

הגורמים המפעילים להתפתחות תסמונת DIC במחלות כבד הם: שחרור של טרומבופלסטין מהכבד הפגוע, אנדוטוקסמיה במעיים, מחסור באנטיתרומבין III עקב ירידה בהיווצרותו בכבד; נזק היפר-ארגי לכלי הדם והפרעות במיקרו-מחזור הדם.

תסמונת DIC תורמת לפגיעה נוספת ביכולת התפקודית של הכבד ומערכת העצבים המרכזית.

• תפקוד כלייתי לקוי

בהתקדמות האנצפלופתיה הכבדית והתפתחות תרדמת הכבד, תפקיד מסוים ממלא תפקוד כלייתי לקוי הנגרמת על ידי שכרות, תסמונת DIC וירידה בפרפוזיה בקליפת הכליה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]