מיילין

מיאלין הוא מבנה ייחודי, שאורגונו מאפשר העברת דחף חשמלי לאורך סיב עצב עם הוצאת אנרגיה מינימלית. נדן המיאלין הוא מבנה רב-שכבתי מאורגן ביותר, המורכב מקרומי פלזמה מתוחים ומעודכנים ביותר של תאי שוואן (במערכת העצבים המרכזית) ותאי אוליגודנדרוגליה (במערכת העצבים המרכזית).

תכולת המים במיאלין היא כ-40%. מאפיין ייחודי של מיאלין בהשוואה לתאים אחרים הוא שהוא מכיל בממוצע 70% ליפידים ו-30% חלבון (בהתבסס על משקל יבש). לרוב הממברנות הביולוגיות יש יחס גבוה יותר בין חלבונים לליפידים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

ליפידים של מיאלין במערכת העצבים המרכזית

כל הליפידים המצויים במוח חולדה נמצאים גם במיאלין, כלומר אין ליפידים הממוקמים אך ורק במבנים שאינם מצופים מיאלין (למעט הליפיד המיטוכונדריאלי הספציפי דיפוספטידיגליצרול). גם ההפך הוא הנכון - אין ליפידים של מיאלין שאינם נמצאים בחלקים תת-תאיים אחרים של המוח.

צרברוזיד הוא המרכיב הנפוץ ביותר במיאלין. למעט בשלבים המוקדמים ביותר של ההתפתחות, ריכוז הצרברוזיד במוח הוא ביחס ישר לכמות המיאלין שבו. רק 1/5 מתכולת הגלקטוליפידים הכוללת של המיאלין מתרחשת בצורה סולפטית. צרברוזידים וסולפטידים ממלאים תפקיד חשוב בהבטחת יציבות המיאלין.

המיאלין מאופיין גם ברמות גבוהות של הליפידים העיקריים שלו - כולסטרול, גלקטוליפידים כוללים ופלזמולוגן המכיל אתנולמין. נקבע כי עד 70% מהכולסטרול במוח נמצא במיאלין. מכיוון שכמעט מחצית מהחומר הלבן במוח עשויה להיות מורכבת ממיאלין, ברור שהמוח מכיל את כמות הכולסטרול הגדולה ביותר בהשוואה לאיברים אחרים. הריכוז הגבוה של כולסטרול במוח, במיוחד במיאלין, נקבע על ידי התפקיד העיקרי של רקמת העצב - לייצר ולהעביר דחפים עצביים. תכולת הכולסטרול הגבוהה במיאלין והייחודיות של המבנה שלו מובילים לירידה בדליפת יונים דרך קרום הנוירון (בשל עמידותו הגבוהה).

פוספטידילכולין הוא גם מרכיב חיוני במיאלין, אם כי ספינגומיאלין קיים בכמויות קטנות יחסית.

הרכב השומנים של החומר האפור והחומר הלבן במוח שונה באופן ניכר מזה של המיאלין. הרכב המיאלין במוח בכל מיני היונקים שנחקרו כמעט זהה; ישנם רק הבדלים קלים (למשל, למיאלין בחולדה יש פחות ספינגומיאלין מאשר למיאלין בקר או אדם). ישנם גם כמה וריאציות בהתאם למיקום המיאלין; לדוגמה, למיאלין שבודד מחוט השדרה יש יחס גבוה יותר בין שומנים לחלבון מאשר למיאלין מהמוח.

המיאלין מכיל גם פוליפוספטידילינוזיטולים, שמתוכם טריפוספואינוזיטיד מהווה 4 עד 6% מסך הזרחן במיילין ודיפוספואינוזיטיד מהווה 1 עד 1.5%. רכיבים משניים של המיאלין כוללים לפחות שלושה אסטרים של צרברוזיד ושני ליפידים מבוססי גליצרול; ישנם גם כמה אלקאנים ארוכי שרשרת. מיאלין של יונקים מכיל 0.1 עד 0.3% גנגליוזידים. המיאלין מכיל יותר מונוסיאלוגנגליוזיד BM1 מאשר נמצא בקרומי המוח. מיאלין מאורגניזמים רבים, כולל בני אדם, מכיל גנגליוזיד ייחודי, סיאלוסילגלקטוסילצרמיד OM4.

ליפידים של המיאלין במערכת העצבים המרכזית

ליפידים של מיאלין של מערכת העצבים ההיקפית והמרכזית דומים מבחינה איכותית, אך ישנם הבדלים כמותיים ביניהם. מיאלין של מערכת העצבים ההיקפית מכיל פחות צרברוזידים וסולפטידים ויותר ספינגומיאלין באופן משמעותי מאשר מיאלין של מערכת העצבים המרכזית. מעניין לציין את נוכחותו של גנגליוזיד OMR, המאפיין מיאלין של מערכת העצבים ההיקפית של אורגניזמים מסוימים. הבדלים בהרכב הליפידים של מיאלין של מערכת העצבים המרכזית והפריפרית אינם משמעותיים כמו ההבדלים ביניהם בהרכב החלבון.

חלבוני מיאלין במערכת העצבים המרכזית

הרכב החלבון של המיאלין במערכת העצבים המרכזית פשוט יותר מזה של קרומי מוח אחרים ומיוצג בעיקר על ידי פרוטאוליפידים וחלבונים בסיסיים, המהווים 60-80% מהסך הכל. גליקופרוטאינים קיימים בכמויות קטנות בהרבה. המיאלין של מערכת העצבים המרכזית מכיל חלבונים ייחודיים.

המיאלין של מערכת העצבים המרכזית האנושית מאופיין בשכיחות כמותית של שני חלבונים: חלבון המיאלין הקטיוני בעל המטען החיובי (myelin basic protein, MBP) וחלבון המיאלין הפרוטאוליפידי (myelin proteolipid protein, PLP). חלבונים אלה הם המרכיבים העיקריים של המיאלין של מערכת העצבים המרכזית של כל היונקים.

פרוטאוליפידי של מיאלין, PLP (חלבון פרוטאוליפידי), המכונה גם חלבון Folch, בעל יכולת להתמוסס בממסים אורגניים. המשקל המולקולרי של PLP הוא כ-30 kDa (Da - דלתון). רצף חומצות האמינו שלו הוא שמרני ביותר, המולקולה יוצרת מספר דומיינים. מולקולת PLP כוללת שלוש חומצות שומן, בדרך כלל פלמיטיות, אולאיות וסטאריות, המחוברות לרדיקלים של חומצות אמינו באמצעות קשר אסטר.

מיאלין במערכת העצבים המרכזית מכיל כמויות קטנות במקצת של פרוטאוליפיד נוסף, DM-20, הקרוי על שם משקלו המולקולרי (20 kDa). ניתוח DNA וגם הבהרת המבנה הראשוני הראו ש-DM-20 נוצר על ידי ביקוע של 35 שיירי חומצות אמינו מחלבון PLP. DM-20 מופיע מוקדם יותר בהתפתחותו מאשר PLP (במקרים מסוימים אפילו לפני הופעת המיאלין); בנוסף לתפקידו המבני ביצירת המיאלין, נהוג לחשוב שהוא משתתף בהתמיינות אוליגודנדרוציטים.

בניגוד לרעיון ש-PLP נחוץ להיווצרות מיאלין רב-למלרי קומפקטי, היווצרות המיאלין בעכברי נוקאאוט PLP/DM-20 מתרחשת עם סטיות קלות בלבד. עם זאת, לעכברים אלו תוחלת חיים קצרה יותר ופגיעה בניידות כללית. לעומת זאת, מוטציות טבעיות ב-PLP, כולל ביטוי מוגבר שלו (ביטוי יתר תקין של PLP), גוררות השלכות תפקודיות חמורות. יש לציין כי כמויות משמעותיות של חלבוני PLP ו-DM-20 קיימות במערכת העצבים המרכזית, ה-RNA השליח עבור PLP קיים גם במערכת העצבים הפיזית, וכמות קטנה של החלבון מסונתזת שם אך אינה משולבת במיאלין.

חלבון קטיוני מיאלין (MCP) משך את תשומת ליבם של חוקרים בשל אופיו האנטיגני - כאשר הוא ניתן לבעלי חיים, הוא גורם לתגובה אוטואימונית, מה שנקרא אנצפלומיאליטיס אלרגית ניסיונית, שהיא מודל למחלה ניוונית חמורה - טרשת נפוצה.

רצף חומצות האמינו של MBP נשמר מאוד באורגניזמים רבים. MBP ממוקם בצד הציטופלזמי של ממברנות המיאלין. משקלו המולקולרי הוא 18.5 kDa והוא חסר כל סימן למבנה שלישוני. חלבון עיקרי זה מציג מיקרו-הטרוגניות במהלך אלקטרופורזה בתנאים בסיסיים. רוב היונקים שנחקרו הכילו כמויות שונות של איזופורמים של MBP בעלי חלק משותף משמעותי ברצף חומצות האמינו. המשקל המולקולרי של MBP בעכברים וחולדות הוא 14 kDa. ל-MBP בעל משקל מולקולרי נמוך יש את אותם רצפי חומצות אמינו בחלקים ה-N וה-C-טרמינליים של המולקולה כמו לשאר MBP, אך הוא שונה בחיזור של כ-40 שיירי חומצות אמינו. היחס בין חלבונים עיקריים אלה משתנה במהלך ההתפתחות: חולדות ועכברים בוגרים מכילים יותר MBP עם משקל מולקולרי של 14 kDa מאשר MBP עם משקל מולקולרי של 18 kDa. שני איזופורמים אחרים של MBP, הנמצאים גם הם באורגניזמים רבים, בעלי מסות מולקולריות של 21.5 ו-17 kDa, בהתאמה. הם נוצרים על ידי הוספת רצף פוליפפטיד של כ-3 kDa למבנה הראשי.

הפרדה אלקטרופורטית של חלבוני מיאלין מגלה חלבונים בעלי משקל מולקולרי גבוה יותר. כמותם תלויה בסוג האורגניזם. לדוגמה, עכברים וחולדות יכולים להכיל עד 30% מחלבונים כאלה מהכמות הכוללת. תכולת החלבונים הללו משתנה גם היא בהתאם לגיל בעל החיים: ככל שהוא צעיר יותר, כך פחות מיאלין במוחו, אך כך הוא מכיל יותר חלבונים בעלי משקל מולקולרי גבוה יותר.

האנזים 2' 3'-cyclic nucleotide 3'-phosphodiesterase (CNP) מהווה מספר אחוזים מכלל תכולת חלבון המיאלין בתאי מערכת העצבים המרכזית. נתון זה גבוה בהרבה מאשר בסוגי תאים אחרים. חלבון CNP אינו המרכיב העיקרי של מיאלין קומפקטי; הוא מרוכז רק באזורים מסוימים של מעטפת המיאלין הקשורים לציטופלזמה של אוליגודנדרוציטים. החלבון ממוקם בציטופלזמה, אך חלק ממנו קשור לשלד התא של הממברנה - F-actin וטובולין. התפקיד הביולוגי של CNP עשוי להיות לווסת את מבנה שלד התא כדי להאיץ תהליכי גדילה והתמיינות באוליגודנדרוציטים.

גליקופרוטאין הקשור למיאלין (MAG) הוא מרכיב מינורי של מיאלין מטוהר, בעל משקל מולקולרי של 100 kDa, והוא קיים במערכת העצבים המרכזית בכמויות קטנות (פחות מ-1% מכלל החלבון). ל-MAG יש דומיין טרנסממברני יחיד המפריד בין החלק החוץ-תאי של המולקולה המגליקוזילי מאוד, המורכב מחמישה דומיינים דמויי אימונוגלובולינים, לבין הדומיין התוך-תאי. המבנה הכללי שלו דומה לחלבון הידבקות תאים עצביים (NCAM).

MAG אינו קיים במיאלין קומפקטי ורב-למלרי, אלא ממוקם בקרומים הפריאקסונליים של אוליגודנדרוציטים היוצרים שכבות מיאלין. נזכיר כי הקרום הפריאקסונלי של האוליגודנדרוציט הוא הקרוב ביותר לקרום הפלזמה של האקסון, אך למרות זאת שני ממברנות אלו אינן מתמזגות, אלא מופרדות על ידי פער חוץ-תאי. מאפיין זה של לוקליזציה של MAG, כמו גם העובדה שחלבון זה שייך למשפחת-על של אימונוגלובולינים, מאשר את השתתפותו בתהליכי ההידבקות והעברת המידע (איתות) בין האקסולמה לאוליגודנדרוציטים יוצרי המיאלין במהלך המיאלינציה. בנוסף, MAG הוא אחד המרכיבים של החומר הלבן של מערכת העצבים המרכזית, אשר מעכב את צמיחת הנוריטים בתרבית רקמה.

מבין הגליקופרוטאינים האחרים של החומר הלבן והמיאלין, יש לציין את הגליקופרוטאין המיאלי-אוליגודנדרוציטי המשני (MOG). MOG הוא חלבון טרנסממברני המכיל דומיין יחיד דמוי אימונוגלובולין. בניגוד ל-MAG, הממוקם בשכבות הפנימיות של המיאלין, MOG ממוקם בשכבות החיצוניות שלו, ובכך הוא יכול להשתתף בהעברת מידע חוץ-תאי לאוליגודנדרוציטים.

ניתן לזהות כמויות קטנות של חלבוני ממברנה אופייניים באמצעות אלקטרופורזה של פוליאקרילאמיד בג'ל (למשל טובולין). אלקטרופורזה ברזולוציה גבוהה מגלה את נוכחותן של רצועות חלבון קטנות אחרות; אלה עשויות להיות תוצאה של נוכחותם של מספר אנזימי מעטפת מיאלין.

חלבוני מיאלין של מערכת העצבים המרכזית (PNS)

מיאלין במערכת העצבים המרכזית מכיל כמה חלבונים ייחודיים כמו גם כמה חלבונים משותפים לחלבוני מיאלין במערכת העצבים המרכזית.

P0 הוא החלבון העיקרי של המיאלין במערכת העצבים המרכזית (PNS), משקלו המולקולרי הוא 30 kDa, והוא מהווה יותר ממחצית מחלבוני המיאלין במערכת העצבים המרכזית. מעניין לציין שלמרות שהוא שונה מ-PLP ברצף חומצות האמינו, במסלולי שינוי פוסט-טרנסלציוניים ובמבנה, שני החלבונים חשובים באותה מידה להיווצרות מבנה המיאלין של מערכת העצבים המרכזית וה-PNS.

תכולת ה-MBP במיאלין של מערכת העצבים המרכזית (PNS) היא 5-18% מכלל החלבון, בניגוד למערכת העצבים המרכזית, שם חלקה מגיע לשליש מכלל החלבון. אותן ארבע צורות של חלבון MBP עם משקלים מולקולריים של 21, 18.5, 17 ו-14 kDa בהתאמה, הנמצאות במיאלין של מערכת העצבים המרכזית, קיימות גם במערכת העצבים המרכזית. במכרסמים בוגרים, MBP עם משקל מולקולרי של 14 kDa (על פי סיווג חלבוני המיאלין ההיקפיים, הוא נקרא "Pr") הוא המרכיב המשמעותי ביותר מכל החלבונים הקטיוניים. במיאלין של מערכת העצבים המרכזית, קיים גם MBP עם משקל מולקולרי של 18 kDa (במקרה זה, הוא נקרא "חלבון P1"). יש לציין כי חשיבותה של משפחת חלבוני ה-MBP אינה גדולה למבנה המיאלין של מערכת העצבים המרכזית כמו למערכת העצבים המרכזית.

גליקופרוטאינים של מיאלין במערכת העצבים המרכזית (PNS)

המיאלין הקומפקטי של מערכת העצבים המרכזית (PNS) מכיל גליקופרוטאין בנפח 22 kDa הנקרא חלבון מיאלין היקפי 22 (PMP-22), המהווה פחות מ-5% מכלל תכולת החלבון. ל-PMP-22 ארבעה דומיינים טרנסממברנליים ודומיין גליקוזילי אחד. חלבון זה אינו ממלא תפקיד מבני משמעותי. עם זאת, אנומליות בגן pmp-22 אחראיות לכמה נוירופתולוגיות תורשתיות אנושיות.

לפני מספר עשורים, האמינו כי מיאלין יוצר מעטפת אינרטית שאינה מבצעת פונקציות ביוכימיות כלשהן. עם זאת, מאוחר יותר, התגלה במיאלין מספר רב של אנזימים המעורבים בסינתזה ובמטבוליזם של רכיבי מיאלין. מספר אנזימים הקיימים במיאלין מעורבים במטבוליזם של פוספואינוזיטידים: פוספטידילינוזיטול קינאז, דיפוספטידילינוזיטול קינאז, הפוספטאזות המתאימות ודיגליצרידים קינאזות. אנזימים אלה מעניינים בשל הריכוז הגבוה של פוליפוספואינוזיטידים במיאלין וחילוף החומרים המהיר שלהם. ישנן עדויות לנוכחות של קולטנים כולינרגיים מוסקריניים, חלבוני G, פוספוליפאזות C ו-E, וחלבון קינאז C במיאלין.

אנזימים מסוג Na/K-ATPase, אשר מוביל קטיונים חד-ערכיים, ו-6'-נוקלאוטידאז נמצאו במיאלין של מערכת העצבים המרכזית (PNS). נוכחותם של אנזימים אלה מרמזת כי מיאלין עשוי להיות מעורב באופן פעיל בהובלה אקסונלית.