עמילואידוזיס ונזק לכליות - תסמינים

בפרקטיקה הקלינית, המשמעותיים ביותר הם סוגי AA ו-AL של עמילואידוזיס מערכתית, הכוללים איברים רבים בתהליך הפתולוגי, אך לעיתים קרובות מתבטאים בתסמינים של נזק לאיבר בודד. סוגי AA ו-AL של עמילואידוזיס נצפים אצל גברים פי 1.8 יותר מאשר אצל נשים. עמילואידוזיס משני מאופיין בהופעה מוקדמת יותר מאשר עמילואידוזיס ראשוני (הגיל הממוצע של החולים הוא כ-40 ו-65 שנים, בהתאמה). תסמיני עמילואידוזיס כלייתי AL מגוונים יותר: בנוסף לביטויים קליניים רבים המשותפים לסוג AA, ישנם סימנים האופייניים רק לסוג AL (פורפורה פריאורביטלית, מקרוגלוסיה ופסאודוהיפרטרופיות שריריות אחרות). מצד שני, ביטויים קליניים בודדים של עמילואידוזיס ראשוני אפשריים גם עם ATTR (פולינוירופתיה, תסמונת התעלה הקרפלית) ועמילואידוזיס Abeta ₂ M (תסמונת התעלה הקרפלית).

נזק לכליות הוא הסימן הקליני העיקרי לעמילואידוזיס מסוג AA ו-AL. עם סוג AA, הכליות מעורבות בתהליך הפתולוגי כמעט בכל החולים, עם סוג AL, שכיחות הנפרופתיה גבוהה גם היא ומתקרבת ל-80%. נזק לכליות נצפה גם עם עמילואידוזיס מסוג ATTR, אולם, חולים רבים עם נוירופתיה עמילואידית משפחתית עם סימנים מורפולוגיים של נזק כלייתי עמילואידי אינם סובלים מתסמינים של עמילואידוזיס כלייתי.

מבחינה מקרוסקופית, הכליות בעמילואידוזיס מוגדלות, לבנבנות, בעלות פני שטח חלקים, והגבול בין הקורטקס ללשד אינו ברור. בכ-10% מהמקרים, נמצאות כליות מכווצות בעלות פני שטח לא אחידים עקב ניוון מוקדי של הקורטקס, ככל הנראה קשורות לשינויים איסכמיים כתוצאה מטרשת עורקים ו/או שקיעת עמילואיד בכלי הדם.

בעמילואידוזיס כלייתית מסוג AA ו-AL, העמילואיד ממוקם בעיקר בפקעיות הכליה, אך ב-10% מהחולים עם עמילואידוזיס ראשוני ובחלק ניכר מהחולים עם נוירופתיה תורשתית, נצפים משקעים רק מחוץ לפקעות הכליה. בשלב המוקדם של נפרופתיה עמילואידית, נמצאים משקעים מוקדיים במסנגיום באזור הקוטב הגלומרולרי, אך ככל שהמחלה מתקדמת, הם מתפשטים לאורך צרור הנימים לפריפריה. במקרה זה, התפשטות תאי מזנגיום אינה מתרחשת, וקרום הבסיס הגלומרולרי נשאר שלם. הצטברות הדרגתית של עמילואיד מובילה לחדירה לא אחידה של דופן הנימים, תחילה לאורך פני השטח האנדותל של קרום הבסיס הגלומרולרי, ובשלבים מאוחרים יותר - בחלל התת-אפיתליאלי, המכסה בהדרגה את כל צרור הנימים. ככל שעמילואיד מצטבר בפקעיות הכליה, נצפים שינויים בקרום הבסיס, שנראה דליל או נעדר לחלוטין באזורים של משקעי עמילואיד גדולים. במקרים מתקדמים, המבנה התקין של הפקעית מופרע עקב היעלמות הגבול בין מסות העמילואיד לבין קרום הבסיס של הפקעיות. בשלב הסופי, החלפה מלאה של הפקעיות בעמילואיד אפשרית.

נמצא שכאשר פודוציטים באים במגע עם משקעי עמילואיד תת-אפיתליאליים, הזחלים הגבעוליים של הפודוציטים מתפשטים, ובאזורים מסוימים הם מתנתקים מקרום הבסיס עם חשיפתו. שינויים אלה קשורים לחומרת החלבון בשתן. לפודוציטים מיוחסת גם תפקיד מפתח בתהליכי התיקון הגלומרולרי בעמילואידוזיס כלייתית. במהלך שלב התיקון, הנמשך מספר שנים, הפודוציטים מתאוששים בהדרגה ומתחילים לסנתז את חומר קרום הבסיס, היוצרת שכבת ממברנה חדשה, המלווה בירידה בפרוטאינוריה ובשיפור בתפקוד הכליות.

עמילואיד מושקע גם במבנים כלייתיים אחרים: בקרום הבסיס של הצינורות (בעיקר דיסטלי ולולאת הנל), באינטרסטיציום ובדפנות כלי הדם.

תסמינים של עמילואידוזיס כלייתית מתבטאים בדרך כלל כחלבון בשתן מבודד ומאופיינים במהלך מתקדם בהתמדה ברוב החולים (80%) עם סוג AA עם שינוי שלבים עוקב: פרוטאינוריה, נפרוטית, אי ספיקת כליות כרונית. עם עמילואידוזיס מסוג AL, שלב המחלה של נפרופתיה עמילואידית מתבטא פחות בבירור.

המאפיינים המוזרים של עמילואידוזיס כלייתי כוללים את נדירות ההמטוריה והלויקוציטוריה ("משקע שתן דל"), כמו גם יתר לחץ דם עורקי, אשר אפילו עם אי ספיקת כליות כרונית נצפה רק ב-20% מהחולים עם עמילואידוזיס מסוג AA ואף פחות עם עמילואידוזיס מסוג AL. תסמונת נפרוטית וגודל כליות גדול נמשכים גם במהלך התפתחות והתקדמות של אי ספיקת כליות כרונית.

כמות החלבון בשתן אינה מתואמת עם חומרת משקעי העמילואיד בכליות (עם נזק וסקולרי בעיקר, החלבון בשתן עשוי להיות מינימלי) ותלויה במידת הרס הפודוציטים. אובדן חלבון מקסימלי מזוהה דרך אזורים בקרום הבסיס הספוג בעמילואיד וחסר ציפוי אפיתל.

תפקוד כלייתי בעמילואידוזיס נמצא בקורלציה עם חומרת הנזק הטובולו-אינטרסטיציאלי המוביל לפיברוזיס אינטרסטיציאלי. נתונים אלה מצביעים על מכנה משותף של כמה מנגנונים להתקדמות נפרופתיה עמילואידית ואי ספיקת כליות כרונית דרך התפתחות פיברוזיס טובולו-אינטרסטיציאלי. יתר לחץ דם עורקי, המחמיר נזק גלומרולרי עקב איסכמיה, עשוי גם הוא לתרום להתקדמות אי ספיקת כליות בחולים עם עמילואידוזיס.

ברוב החולים, עמילואידוזיס כלייתי מאובחנת רק בשלב של תסמונת נפרוטית, ב-33% - אפילו מאוחר יותר, בשלב של אי ספיקת כליות כרונית. במקרים נדירים, נפרופתיה עמילואידית יכולה להתבטא כתסמונת נפריטית חריפה ומקרוהמטוריה, מה שמסבך עוד יותר את האבחון. תוארו גם תסמונת פנקוני וטרומבוז בווריד הכלייתי.

נזק ללב נצפה ברוב המוחלט של החולים עם עמילואידוזיס מסוג AL ובחלק מהחולים עם עמילואידוזיס מסוג ATTR; נזק ללב אינו אופייני לעמילואידוזיס מסוג AA. כתוצאה מהחלפת שריר הלב על ידי מסות עמילואידיות, מתפתחת מיוקרדיופתיה רסטריקטיבית.

מבחינה קלינית, מתגלים קרדיומגליה, צלילי לב עמומים, אי ספיקת לב מתפתחת מוקדם (ב-22% מהחולים כבר בתחילת המחלה), אשר מתקדמת במהירות ובכמעט 50% מהחולים, יחד עם הפרעות קצב, היא סיבת המוות. מאפיין של אי ספיקת לב בעמילואידוזיס AL ראשוני הוא עמידותה לטיפול.

הפרעות קצב והולכה בעמילואידוזיס מסוג AL הן מגוונות: פרפור פרוזדורים, טכיקרדיה סופר-חדרית, תסמונת עירור חדרי מוקדמת, חסימות שונות ותסמונת הסינוס החולה. עקב שקיעת עמילואיד בעורקים הכליליים, עלול להתפתח אוטם שריר הלב, אשר מתגלה בנתיחה שלאחר המוות ב-6% מהחולים. משקעי עמילואיד במבני המסתם מדמים תמונה של פגם במסתם.

התסמין העיקרי של עמילואידוזיס לבבי באק"ג הוא ירידה במתח של קומפלקס QRS בשיניים. תואר א"ג מסוג דמוי אוטם.

השיטה המתאימה ביותר לאבחון קרדיומיופתיה עמילואידית נחשבת לאקו לב, אשר יכולה לאבחן עיבוי סימטרי של דפנות החדר, הרחבת עלייה, עיבוי מסתמים עם נזילת דם, תפליט בחלל קרום הלב, סימנים של תפקוד לקוי דיאסטולי של שריר הלב. לאבחון עמילואידוזיס לבבי, ניתן גם לבצע סינטיגרפיה של שריר הלב עם האיזוטופ טכנציום המסומן בפירופוספט, אך אין לה יתרונות על פני אקו לב.

תסמין משמעותי מבחינה פרוגנוסטית בעמילואידוזיס מסוג AL הוא תת לחץ דם עורקי אורתוסטטי, אשר נצפה ב-11% מהחולים כבר בזמן האבחון. בדרך כלל, תסמין זה קשור לפגיעה במערכת העצבים האוטונומית ובמקרים חמורים מלווה במצבים סינקופהליים. תת לחץ דם עורקי מתרחש גם בחולים עם עמילואידוזיס מסוג AA, אך במקרה זה הוא קשור לרוב לאי ספיקת יותרת הכליה עקב שקיעת עמילואיד בבלוטת יותרת הכליה.

מעורבות של מערכת הנשימה מתרחשת בכ-50% מהחולים עם עמילואידוזיס ראשוני וב-10-14% עם עמילואידוזיס משני. ברוב המקרים, היא אסימפטומטית או בעלת תסמינים קליניים מועטים. בעמילואידוזיס של AL, אחד הסימנים המוקדמים של המחלה עשוי להיות צרידות או שינוי בגוון הקול עקב שקיעת עמילואיד במיתרי הקול, אשר מקדימה את הופעתה בדרכי הנשימה הדיסטליות. בריאות, עמילואיד שקוע בעיקר במחיצות האלוואולריות (מה שמוביל לקוצר נשימה ושיעול) ובדפנות כלי הדם. תוארו גם אטלקטזיס וחדירות ריאתיות. התמונה הרדיולוגית אינה ספציפית; מוות כתוצאה מאי ספיקת נשימה מתקדמת הוא נדיר.

נזק למערכת העיכול נצפה ב-70% ממקרי העמילואידוזיס. ב-25% מהחולים עם עמילואידוזיס ראשוני של AL, נצפה נזק עמילואידי לוושט, המתבטא בעיקר בדיספאגיה, שיכולה להיות אחד התסמינים המוקדמים של המחלה.

נזק לקיבה ולמעיים מורכב מכיב וניקוב דפנותיהם עם דימום אפשרי, כמו גם חסימה פרה-פילורית של הקיבה או חסימה מכנית של המעי עקב שקיעת מסות עמילואיד. בחולים עם נזק עיקרי למעי הגס, עשויים להופיע תסמינים קליניים המחקים קוליטיס כיבית.

ביטוי שכיח במערכת העיכול של עמילואידוזיס מסוג AL, שנצפתה בכמעט 25% מהחולים, הוא שלשול מוטורי חמור עם ספיגה משנית. הגורם לשלשול חמור במקרה זה, יחד עם הסתננות לדופן המעי, כולל וילי, עם עמילואיד בחולים עם עמילואידוזיס מסוג AL, הוא תפקוד לקוי אוטונומי (וגטטיבי), תסמונת ספיגה אמיתית מתפתחת בכ-4-5% מהחולים. עם עמילואידוזיס מסוג AA, שלשול חמור אפשרי גם כן; לפעמים זה יכול להיות הביטוי הקליני היחיד של עמילואידוזיס.

נזק לכבד בעמילואידוזיס מסוג AA ו-AL נצפה כמעט ב-100% מהמקרים, עם הגדלת כבד ועלייה פי 3 עד 4 ב-y-גלוטמיל טרנספפטידאז ופוספטאז אלקליין. נזק כבד חמור עם הפטומגליה בולטת וסימנים נרחבים של כולסטזיס חמור נצפה בתדירות נמוכה הרבה יותר (ב-15-25% מהחולים); זה אופייני יותר לעמילואידוזיס של AL. יחד עם זאת, למרות הפטומגליה בולטת, תפקוד הכבד נשאר בדרך כלל שלם. סימן נדיר לעמילואידוזיס בכבד הוא יתר לחץ דם פורטלי תוך-כבדי, המשולב עם צהבת בולטת, כולסטזיס, אי ספיקת כבד ומצביע על נזק מתקדם עם סיכון לדימום בוושט ותרדמת כבדית. דימום תוך-כבדי ספונטני חמור תואר בכמה וריאנטים של עמילואידוזיס AL משפחתי.

הגדלת טחול עקב נגעים עמילואידיים מתרחשת ברוב החולים ומלווה בדרך כלל בהגדלת כבד. טחול עשוי להיות מלווה בהיפוספלנדיזם תפקודי, המוביל לתרומבוציטוזיס. ביטוי נדיר של עמילואידוזיס טחול הוא קרע ספונטני שלו.

נזק למערכת העצבים, המיוצג על ידי תסמינים של נוירופתיה פריפרית ותפקוד אוטונומי לקוי, נצפה ב-17% מהחולים עם עמילואידוזיס מסוג AL ובחולים עם נוירופתיה עמילואידית משפחתית מסוגים שונים (ATTR, AApoAl וכו'). התמונה הקלינית של נוירופתיה בכל סוגי העמילואידוזיס כמעט זהה, מכיוון שהיא נגרמת על ידי תהליכים דומים, בעיקר ניוון של מעטפת המיאלין של העצבים, כמו גם דחיסה של גזעי עצבים על ידי משקעי עמילואיד ואיסכמיה כתוצאה משקעי עמילואיד בדפנות כלי הדם.

ברוב המקרים, נוירופתיה דיסטלית סימטרית מתפתחת בהתקדמות מתמדת. עם תחילת הפגיעה במערכת העצבים, נצפות בעיקר הפרעות חושיות, בעיקר רגישות לכאב ולטמפרטורה, בהמשך רטט ורגישות למיקום, ואז מצטרפות הפרעות מוטוריות. תסמינים מוקדמים של נוירופתיה הם הפרשתזיה או דיססתזיה כואבת (קהות). הגפיים התחתונות מעורבות בתהליך הפתולוגי לעתים קרובות יותר מאשר העליונות.

תפקודים אוטונומיים מתבטאים לעיתים קרובות כהיפולחץ דם עורקי אורטוסטטי (ראה לעיל), לעיתים עילפון, שלשולים, תפקוד לקוי של שלפוחית השתן ואין-אונות.

ב-20% מהחולים עם עמילואידוזיס מסוג AL, ברוב החולים עם עמילואידוזיס בדיאליזה, ובחלק מהחולים עם ATTR, מתגלה תסמונת התעלה הקרפלית, הנגרמת על ידי דחיסה של העצב המדיאני על ידי עמילואיד שהופקד ברצועות שורש כף היד. מבחינה קלינית, תסמונת זו מתבטאת בכאב עז ונמנום באצבעות I-III של היד עם ניוון הדרגתי של שרירי הת'נר. המאפיינים של תסמונת התעלה הקרפלית בעמילואידוזיס בדיאליזה כוללים את התפתחותה העיקרית ביד שבה נוצרת הפיסטולה, כמו גם כאב מוגבר במהלך הליך המודיאליזה, אולי כתוצאה מהתפתחות תופעת הגניבה הנגרמת על ידי הפיסטולה, המובילה לאיסכמיה של העצב המדיאני.

נגעים בעור נצפים בכמעט 40% מהחולים עם עמילואידוזיס ראשוני, ובמקרים נדירים יותר, בחולים מסוג AA. מגוון ביטויים אופייניים, כאשר הנפוצים שבהם הם דימומים פארא-אורביטליים (פתוגנומוניים לעמילואידוזיס של AL), המופיעים עם המתח הקל ביותר. תוארו גם פפולות, פלאקים, גושים ופריחות שלפוחיות. לעיתים קרובות נצפית עייפות עורית, בדומה לסקלרודרמה. גרסה נדירה של נגעים בעור בעמילואידוזיס של AL היא הפרעות פיגמנטציה (מהגברה בולטת ועד לבקנות מוחלטת), התקרחות והפרעות טרופיות.

נזק למערכת השרירים והשלד אופייני לחולים עם עמילואידוזיס בדיאליזה, ורק לעתים רחוקות (ב-5-10% מהמקרים) מתרחש בחולים מסוג AL (לא כולל שינויים בעצמות במיאלומה). במקרה זה, אופי שקיעת העמילואיד ברקמות דומה: עמילואיד שקוע בעצמות, סחוס מפרקי, סינוביום, רצועות ושרירים.

בעמילואידוזיס בדיאליזה, השלישייה הנפוצה ביותר של תסמינים היא: דלקת פרקים של השכם והאוזן, תסמונת התעלה הקרפלית ופגיעה במעטפות הגיד של כופפי כף היד, מה שמוביל להתפתחות של התכווצויות כיפוף של האצבעות. בנוסף, אופיינית התפתחות של נגעים ציסטיים בעצם עקב שקיעת עמילואיד. ציסטות עמילואידיות בעצמות שורש כף היד ובראשי העצמות הצינוריות אופייניות. עם הזמן, משקעים אלה גדלים בגודלם וגורמים לשברים פתולוגיים.

תסמין שכיח של עמילואידוזיס בדיאליזה הוא גם ספונדילוארתרופתיה הרסנית כתוצאה מפגיעות עמילואידיות של הדיסקים הבין-חולייתיים, בעיקר בעמוד השדרה הצווארי.

משקעי עמילואיד בשרירים נצפים לעתים קרובות יותר בעמילואידוזיס ראשוני. הם מתבטאים כפסאודו-היפרטרופיה או ניוון שרירים, אשר מעכבים תנועה, וכאבי שרירים.

מקרוגלוסיה היא תסמין פתוגנומוני של עמילואידוזיס מסוג AL, הנצפית בכ-20% מהחולים, לעיתים קרובות בשילוב עם פסאודו-היפרטרופיה של קבוצות אחרות של שרירים משורשרים ונגרמת על ידי הסתננות בולטת של שרירים עם עמילואיד. במקרים חמורים, מקרוגלוסיה מסבכת לא רק אכילה ודיבור, אלא גם מובילה לחסימת דרכי הנשימה. היא אינה מתפתחת בעמילואידוזיס מסוג AA.

בין שאר הפרעות האיברים בעמילואידוזיס, ידועות נזק לבלוטת התריס עם התפתחות תת פעילות קלינית של בלוטת התריס (עמילואידוזיס מסוג AL), בלוטות יותרת הכליה עם הופעת תסמינים של אי ספיקה שלהן (לרוב בעמילואידוזיס מסוג AA), בלוטות אקסוקריניות, המובילות להתפתחות תסמונת יבשה, לימפדנופתיה. לעיתים רחוקות (מתואר בעמילואידוזיס מסוג AL ו-ATTR) יש נזק לעיניים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]