מניעת תרומבואמבוליזם בחולים עם פרפור פרוזדורים: בעיית בחירת תרופות נוגדות קרישה דרך הפה

פרפור פרוזדורים (AF) הוא גורם מוביל לשבץ מוחי בקרב מבוגרים. הוא משפיע על 4.5 מיליון איש באיחוד האירופי ויותר מ-3 מיליון איש בארצות הברית, כאשר מספר האמריקאים עם AF צפוי לעלות ל-7.5 מיליון עד 2050. שכיחות AF עולה עם הגיל, ולכן בעיית שבץ קרדיו-אמבולי הופכת שכיחה יותר ויותר ככל שהאוכלוסייה מזדקנת.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים שאינו מסתמי ומחלת כליות כרונית

מחלת כליות כרונית (CKD) שכיחה בקרב חולים עם פרפור פרוזדורים ועשויה להשפיע על חילוף החומרים של תרופות, דימום ושיעורי שבץ מוחי. לכן, בחירת טיפול בטוח ויעיל לפרפור פרוזדורים דורשת הערכה מדויקת של תפקוד הכליות.

תוצאות מניסויים קליניים של מניעת שבץ/תרומבואמבוליזם סיסטמי תומכות בשימוש בנוגדי קרישה דרך הפה בחולים עם קצב סינון גלומרולרי של לפחות 30 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר. ניסויים קליניים של נוגדי טסיות ונוגדי קרישה דרך הפה בחולים עם פרפור פרוזדורים לא כללו חולים עם ליקוי כליות חמור (קצב סינון גלומרולרי <30 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר), ולכן נתוני טיפול עבור חולים אלו אינם זמינים.

ניתוח רטרוספקטיבי של 46 מחקרי עוקבה (n = 41,425) בחולים שלא בהכרח סובלים מפרפור פרוזדורים ועוברים המודיאליזה מצא עלייה בתמותה עם וורפרין (סיכון יחסי 1.27), קלופידוגרל (סיכון יחסי 1.24) ואספירין (סיכון יחסי 1.06).

בחולים עם פרפור פרוזדורים המקבלים נוגד קרישה דרך הפה, יש למדוד את רמות הקריאטינין לפחות פעם בשנה ולחשב את קצב הסינון הגלומרולרי. במחלת כליות כרונית וקצב סינון גלומרולרי גדול מ-30 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, טיפול אנטי-תרומבוטי מתבצע בהתאם להערכת הסיכון לשבץ CHADS2 בהתאם להמלצות לחולים עם פרפור פרוזדורים ותפקוד כלייתי תקין. עם קצב סינון גלומרולרי של 15-30 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר בהיעדר דיאליזה, טיפול אנטי-תרומבוטי מתבצע על פי אותם עקרונות, אך וורפרין היא התרופה המועדפת עקב היעדר נתונים על נוגדי קרישה חדשים בחולים עם מחלת כליות כרונית. מומלץ לשקול את האפשרות של הפחתת מינון התרופה הנבחרת. בחולים עם פרפור פרוזדורים עם קצב סינון גלומרולרי של פחות מ-15 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר ועוברים המודיאליזה, נוגדי קרישה דרך הפה וחומצה אצטילסליצילית אינם מומלצים למניעת שבץ.

חיזוי הסיכון לשבץ מוחי

ידוע כי הסיכון לשבץ ותרומבואמבוליזם סיסטמי בפרפור פרוזדורים התקפי, מתמשך וקבוע אינו שונה באופן משמעותי, ומושפע יותר מגורמים קליניים אחרים. על פי מערכת חישוב הסיכון לשבץ CHADS2, חולים עם פרפור פרוזדורים מקבלים נקודה אחת עבור אי ספיקת לב כרונית, יתר לחץ דם עורקי, גיל מעל 75 שנים וסוכרת, ו-2 נקודות עבור היסטוריה של שבץ או התקף איסכמי חולף. כל נקודה נוספת בסולם CHADS2 מלווה בעלייה שנתית בשיעור השבץ בכ-2.0% (מ-1.9% ב-0 נקודות ל-18.2% ב-6 נקודות). שינויים הקשורים לפירוט הערכת הסיכון בחולים עם מספר נקודות נמוך נכללו בשנת 2010 בהמלצות האגודה הקרדיולוגית האירופית בנושא פרפור פרוזדורים בצורת מערכת CHA2DS2-Vasc. בדומה ל-CHADS2, המערכת החדשה מקצה 2 נקודות לגיל של חולה עם פרפור פרוזדורים מעל גיל 75, ובנוסף נותנת נקודה אחת לגילאי 65-74, מחלות כלי דם (אוטם שריר הלב קודם, טרשת עורקים של עורקים היקפיים, פלאקים גדולים באבי העורקים) ומין נקבה. המלצות האגודה הקרדיולוגית האירופית מציעות להשתמש בעיקר ב-CHADS2, וב-CHA2DS2-Vasc - כדי להבהיר את ההסתברות לשבץ בסיכון נמוך (0-1 נקודה לפי CHADS2).

סיכון לדימום

יש לאזן את יעילות הטיפול האנטי-תרומבוטי למניעת שבץ איסכמי מול הסיכון לדימום משמעותי, במיוחד דימום תוך-מוחי, שלעתים קרובות יכול להיות קטלני. הסיכון לדימום תלוי בתכונות של תרופות אנטי-תרומבוטיות ספציפיות ובמאפיינים שונים של המטופל. הסיכון לדימום יגדל עם העלייה בעוצמת הטיפול האנטי-תרומבוטי, ויגדל באופן עוקב מ:

1. חומצה אצטילסליצילית (75-325 מ"ג/יום) או קלופידוגרל (75 מ"ג/יום) כטיפול יחיד, לאחר מכן
2. שילובים של חומצה אצטילסליצילית וקלופידוגרל, לאחר מכן
3. דביגטרן 110 מ"ג פעמיים ביום
4. דביגטרן 150 מ"ג פעמיים ביום, ריברוקסבן ואנטגוניסטים של ויטמין K.

טיפול באפיקסבן קשור לסיכון נמוך יותר לדימום בהשוואה לאנטגוניסטים של ויטמין K. עבור האחרונים, הסיכון לדימום תלוי ביחס המנורמל הבינלאומי (INR) במהלך הטיפול, באיכות הניטור, במשך הטיפול (סיכון גבוה במהלך השבועות הראשונים), כמו גם ביציבות הרגלי התזונה ובשימוש בתרופות שעשויות לשנות את פעילות הטיפול. הסיכון לדימום כנראה גבוה יותר בפועל קליני כללי מאשר בניסויים קליניים מבוקרים בקפדנות.

ההנחיות של האיגוד הקרדיולוגי האירופי לשנת 2010 בנוגע לפרפור פרוזדורים כוללות את מערכת ניקוד הסיכון לדימום HAS-BLED. מטופלים מקבלים נקודה אחת עבור יתר לחץ דם, היסטוריה של שבץ מוחי או דימום, INR לא יציב, גיל מתקדם (מעל גיל 65), תפקוד לקוי של כבד או כליות, שימוש בתרופות המקדמות דימום או שימוש לרעה באלכוהול. הסיכון לדימום יכול לנוע בין 1% (0-1 נקודה) ל-12.5% (5 נקודות).

גורמים רבים הקובעים את הסיכון לשבץ בחולים עם פרפור פרוזדורים מנבאים גם את הסיכון לדימום, אך הסיבוך הראשון בדרך כלל חמור יותר מהאחרון. כ-70% ממקרי השבץ הקשורים לפרפור פרוזדורים הם קטלניים או גורמים לגירעון נוירולוגי חמור וקבוע, בעוד שדימום פחות סביר שיהיה קטלני ופחות סביר שישאיר תוצאות קבועות אצל שורדים. רק כאשר הסיכון לשבץ נמוך והסיכון לדימום גבוה (למשל, חולים צעירים עם פרפור פרוזדורים ללא גורמי סיכון אחרים לשבץ אך עם סיכון גבוה לדימום חמור עקב גידול ממאיר, היסטוריה של דימום או סיכון גבוה לטראומה), יחס הסיכון/תועלת אינו מעדיף טיפול אנטי-תרומבוטי. בנוסף, העדפות החולה עם פרפור פרוזדורים חשובות בהחלטות לגבי בחירת הטיפול למניעת תרומבואמבוליזם.

נוגדי קרישה דרך הפה מסוג וורפרינין

התועלת של אספירין במניעת תרומבואמבוליזם בחולים עם פרפור פרוזדורים מוטלת בספק. לעומת זאת, קומדין מוכרת כתרופה יעילה ביותר למניעת שבץ בחולים עם פרפור פרוזדורים, ומפחיתה את הסיכון לסיבוך זה ב-68% ואת התמותה הכוללת ב-26%. עם זאת, יותר ממחצית החולים המקבלים מרשם לוורדין מעולם לא נטלו אותו, כמחצית מהחולים שקיבלו נוגד קרישה זה סירבו לו, ובאלה שממשיכים את הטיפול, ערך ה-INR נמצא בטווח הטיפולי רק בכמחצית מהמקרים. כתוצאה מכך, רק מיעוט קטן מהחולים עם פרפור פרוזדורים מטופלים כראוי בוורדין. מידת העלייה ב-INR עם מינון נבחר של קומדין אינה ניתנת לחיזוי עקב גורמים רבים המשפיעים על הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה של התרופה. ניטור INR, לעתים קרובות עם התאמות מינון קומדין, נדרש לפחות פעם בחודש כדי להבטיח שערך ה-INR נשמר בטווח היעד של 2.0-3.0. אפילו עם ניטור קפדני במחקרים מתוכננים היטב, טווח ה-INR הטיפולי נמצא בכ-65% מהמקרים, ושיעור הדימום בחולים עם פרפור פרוזדורים הוא כ-3.0% בשנה. מספר נוגדי קרישה פומיים חדשים פותחו כדי למנוע חלק מהבעיות הקשורות לוורפרין. דביגטרן (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), ריברוקסבן (Xarelto, Bayer) ואפיקסבן (Eliquis, Pfizer/Bristol-Myers Squibb) הוערכו בניסויים קליניים גדולים ונמצאו בטוחים ויעילים.

הם מפעילים אפקט נוגד קרישה על ידי עיכוב הפיך של תרומבין (דביגטרן) או פקטור Xa (ריברוקסבן ואפיקסבן). ריכוזי שיא בדם וההשפעה נוגדת הקרישה של תרופות אלו נצפים זמן קצר לאחר מתן פומי. לאחר הפסקת נוגדי הקרישה הללו, השפעתם יורדת במהירות. המינונים המומלצים משתנים מעט בין מטופלים שונים; ניטור ההשפעה נוגדת הקרישה אינו נדרש. הפחתת מינון מסומנת בחולים עם תפקוד כלייתי מופחת, גיל מבוגר או מדד מסת גוף נמוך. לכל נוגדי הקרישה הפומיים החדשים יש שני חסרונות: ניטור מעבדתי של השפעתם נוגדת הקרישה קשה, והיפוך מהיר של השפעתם עדיין אינו זמין.

היעילות והבטיחות של דביגטרן נקבעו בארצות הברית, קנדה ואירופה למניעת שבץ ותרומבואמבוליזם סיסטמי בחולים עם פרפור פרוזדורים ורפרוף פרוזדורים. במחקר RE-LY 18, 113 חולים עם פרפור פרוזדורים (ציון CHADS2 ממוצע 2.1) חולקו באקראי לטיפול בדביגטרן (110 מ"ג או 150 מ"ג פעמיים ביום באופן כפול סמיות) או וורפרין (INR יעד 2.0-3.0) שניתן באופן פתוח למשך ממוצע של שנתיים. נקודת הסיום העיקרית (שבץ מוחי או תרומבואמבוליזם סיסטמי) התרחשה בשיעור של 1.69% לשנה עם קומדין, 1.53% לשנה עם דביגטרן 110 מ"ג (סיכון יחסי לעומת קומדין 0.91; p = 0.34), ו-1.11% לשנה עם דביגטרן 150 מ"ג (סיכון יחסי לעומת קומדין 0.66; p < 0.001). שכיחות הדימום המג'ורי הייתה 3.36% לשנה בקבוצת הקומדין, 2.71% עם דביגטרן 110 מ"ג (סיכון יחסי לעומת קומדין 0.8; p = 0.003), ו-3.11% עם דביגטרן 150 מ"ג (סיכון יחסי לעומת קומדין 0.93; p = 0.31). שיעור ההיארעות הכולל של שבץ, תרומבואמבוליזם סיסטמי, תסחיף ריאתי, אוטם שריר הלב, מוות או דימום חמור היה 7.64% לשנה עם קומדין, 7.09% לשנה עם דביגטרן 110 מ"ג (סיכון יחסי לעומת קומדין 0.92; p = 0.10), ו-6.91% לשנה עם דביגטרן 150 מ"ג (סיכון יחסי לעומת קומדין 0.91; p = 0.04). חולים שקיבלו דביגטרן סבלו מדימום רב יותר במערכת העיכול וסיכוי מוגבר פי שניים לקשיי עיכול.

ריברוקסבן מאושר בארה"ב, קנדה ואירופה למניעת שבץ מוחי ותרומבואמבוליזם סיסטמי בחולים עם פרפור פרוזדורים/רפרוף פרוזדורים. במחקר ROCKET-AF כפול הסמיות, 14,264 חולים עם פרפור פרוזדורים (ציון CHADS2 ממוצע 3.5) חולקו באקראי לקבלת ריברוקסבן 20 מ"ג פעם ביום (15 מ"ג פעם ביום עם סילוק קריאטינין 30-49 מ"ל/דקה) או וורפרין (INR 2.0-3.0), תוך מעקב אחר תוצאות הטיפול במשך ממוצע של 1.9 שנים. נקודת הסיום העיקרית ליעילות (שבץ מוחי בתוספת תרומבואמבוליזם סיסטמי) הייתה 2.2% לשנה בקרב אלו שטופלו בוורפרין ו-1.7% לשנה עם ריברוקסבן (סיכון יחסי לעומת וורפרין 0.79; p = 0.015). שכיחות הדימומים הגדולים הייתה 3.4% לשנה בקבוצת הקומדין לעומת 3.6% בקבוצת ריברוקסבן (סיכון יחסי 1.04; p = 0.58). היו פחות משמעותית דימומים תוך גולגולתיים אך יותר דימומים במערכת העיכול עם טיפול בריברוקסבן. שכיחות אוטם שריר הלב הייתה 1.12% לשנה עם קומדין לעומת 0.91% לשנה עם ריברוקסבן (סיכון יחסי 0.81; p = 0.121). נוגד הקרישה החדש לא הפגין עליונות קלינית כוללת על פני קומדין במונחים של סך כל התוצאות השליליות, כמו גם דביגטרן במינון של 110 מ"ג ב-RE-LY. דימומים מהאף והמטוריה היו שכיחים משמעותית יותר בקרב אלו שטופלו בריברוקסבן.

אפיקסבן עדיין לא מומלץ למניעת שבץ מוחי בפרפור פרוזדורים. בניסוי ARISTOTLE 18, בעל סמיות כפולה, 201 חולים עם פרפור פרוזדורים (ציון CHADS2 ממוצע 2.1) חולקו באקראי לקבלת אפיקסבן 5 מ"ג פעמיים ביום (2.5 מ"ג פעמיים ביום בחולים בני 80 ומעלה, במשקל 60 ק"ג או פחות, קריאטינין בפלזמה 133 מיקרומול/ליטר או יותר) או וורפרין (INR 2.0-3.0) למשך ממוצע של 1.8 שנים. שיעור ההיארעות של התוצאה העיקרית (שבץ מוחי או תרומבואמבוליזם סיסטמי) היה 1.60% לשנה בקבוצת וורפרין לעומת 1.27% לשנה בקבוצת אפיקסבן (סיכון יחסי 0.79; p = 0.01). שיעור הדימום המג'ורי היה 3.09% לשנה עם וורפרין לעומת 2.13% עם אפיקסבן (סיכון יחסי 0.69; p < 0.001) עם ירידה מובהקת סטטיסטית בדימום תוך גולגולתי ובמערכת העיכול. שיעור ההיארעות המשולב של שבץ מוחי, תרומבואמבוליזם סיסטמי, דימום מג'ורי ותמותה מכל הסיבות היה 4.11% לשנה עם וורפרין לעומת 3.17% לשנה עם אפיקסבן (סיכון יחסי 0.85; p < 0.001), והתמותה הכוללת הייתה 3.94% לעומת 3.52% (סיכון יחסי 0.89; p = 0.047), בהתאמה. אוטם שריר הלב תועד בשיעור של 0.61% לשנה בקרב אלו שקיבלו וורפרין לעומת 0.53% לשנה בקרב אלו שקיבלו אפיקסבן (סיכון יחסי 0.88; p = 0.37). לא נמצאה תופעת לוואי שכיחה יותר בחולים שקיבלו אפיקסבן.

במחקר AVERROES, בעל סמיות כפולה, 5,599 חולים עם פרפור פרוזדורים (ציון CHADS2 ממוצע 2.0) שלא יכלו לקבל טיפול בוורפרין מסיבות שונות חולקו באופן אקראי לטיפול באפיקסבן 5 מ"ג פעמיים ביום (2.5 מ"ג פעמיים ביום בחלק מהחולים) או באספירין (81-325 מ"ג/יום) למשך ממוצע של 1.1 שנים. המחקר הופסק מוקדם עקב הבדלים ברורים בתוצאות הטיפול. שיעור ההיארעות של התוצאה העיקרית (שבץ מוחי או תרומבואמבוליזם סיסטמי) היה 3.7% לשנה בקרב אלו שקיבלו אספירין לעומת 1.6% לשנה בקרב אלו שקיבלו אפיקסבן (סיכון יחסי 0.45; p < 0.001). שיעור ההיארעות של דימום משמעותי היה 1.2% לשנה עם חומצה אצטילסליצילית ו-1.4% עם אפיקסבן (סיכון יחסי 1.13; p = 0.57) ללא הבדלים משמעותיים בשכיחות הדימום התוך-גולגולתי או במערכת העיכול.

מעכב גורם Xa נוסף, אדוקסבן, מושווה כעת לוורפרין במחקר פאזה III אקראי, ENGAGE AF - TIMI 48, שכלל יותר מ-20,000 חולים עם פרפור פרוזדורים.

לפיכך, אפיקסבן, דביגטרן 150 מ"ג וריברוקסבן יעילים יותר מקומדין במניעת שבץ מוחי ותרומבואמבוליזם סיסטמי בחולים עם פרפור פרוזדורים. אפיקסבן ודביגטרן 110 מ"ג גורמים לפחות דימום מקומדין, ודביגטרן 150 מ"ג או ריברוקסבן - לא יותר מקומדין. כל אחד מהתרופות נוגדות הקרישה החדשות גורם לדימום תוך גולגולתי בתדירות נמוכה משמעותית בהשוואה לקומדין.

חולים קשישים

גיל מעל 75 שנים מהווה גורם סיכון לשבץ איסכמי ולדימום חמור. במחקר RE-LY, יעילותו של דביגטרן 150 מ"ג לא הייתה שונה באופן משמעותי בין חולים בגיל 75 ומעלה לבין אלו מתחת לגיל 75, אך נוגד הקרישה החדש גרם ליותר דימומים בקבוצת הגיל המבוגרת יותר. לכן, סביר לרשום דביגטרן 110 מ"ג לחולים בגיל 75 ומעלה. ריברוקסבן ואפיקסבן הראו יכולת דומה למנוע תרומבואמבוליזם ודימום חמור בחולים בגיל 75 ומעלה ובאלה מתחת לגיל 75. עם זאת, נראה סביר להפחית את המינון של כל אחד מהנוגדי קרישה החדשים, במיוחד דביגטרן, בחולים בגיל 75 ומעלה ובוודאי באלו בגיל 80 ומעלה.

מחלת לב איסכמית

ידוע כי טיפול בוורפרין (INH 1.5 ומעלה) למניעה ראשונית של סיבוכים כליליים יעיל באותה מידה כמו שימוש בחומצה אצטילסליצילית. במניעה שניונית לאחר אוטם שריר הלב, מונותרפיה בוורפרין (INH 2.8-4.8) מונעת אירועים כליליים, וכך גם חומצה אצטילסליצילית. הוכח היתרון של שילוב של חומצה אצטילסליצילית עם קלופידוגרל בשנה הראשונה לאחר תסמונת כלילית חריפה (עם או בלי התערבות כלילית מלעורית) בהשוואה לוורפרין בלבד או לשילובו עם חומצה אצטילסליצילית.

אין ניסויים אקראיים מבוקרים ייעודיים לטיפול אנטי-תרומבוטי בחולים עם פרפור פרוזדורים הסובלים גם ממחלת עורקים כליליים (CAD). בחולים המקבלים בו זמנית נוגדי קרישה דרך הפה למניעת שבץ וטיפול נוגד טסיות למניעת אירועים כליליים, המכונה "טיפול משולש" (נוגד קרישה דרך הפה, אספירין ונגזרת תיאנופירידין), נוגדי קרישה דרך הפה חדשים יותר לא הושוו לפלסבו או אספירין במחלת עורקים כליליים יציבה, תסמונות כליליות חריפות או התערבות כלילית מלעורית. עם זאת, בניסויים שהשוו נוגדי קרישה דרך הפה חדשים יותר עם וורפרין בחולים עם פרפור פרוזדורים, שכיחות האירועים הכליליים לא הייתה שונה באופן משמעותי בין תת-הקבוצות של חולים עם CAD.

במחקר RE-LY, שימוש בדביגטרן היה קשור למגמה של עלייה בשכיחות אוטם שריר הלב בהשוואה לוורפרין (סיכון יחסי 1.27; p = 0.12), אך התמותה הכוללת פחתה עם נוגד הקרישה החדש. בחולים עם היסטוריה של מחלת עורקים כליליים/אוטם שריר הלב, דביגטרן לא הגביר את השכיחות המשולבת של אוטם שריר הלב, תעוקת חזה לא יציבה, דום לב ומוות לבבי בהשוואה לוורפרין (סיכון יחסי 0.98; p = 0.77), והפחית את שכיחות שבץ או תסחיף סיסטמי (סיכון יחסי 0.88; p = 0.03). במחקר ROCKET-AF, נצפתה מגמה של ירידה בשכיחות אוטם שריר הלב עם ריברוקסבן, ובפרויקט ARISTOTLE, עם אפיקסבן. הנתונים הזמינים אינם מצביעים על הפחתה בהתערבויות למניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים המקבלים טיפול במחלת עורקים כליליים, וגם אינם תומכים בדאגות לגבי סיכון מוגבר לאירועים כליליים בשימוש בנוגדי קרישה דרך הפה חדשים יותר בהשוואה לוורפרין.

בשלושה ניסויים אקראיים פאזה II למציאת המינון האופטימלי של נוגד הקרישה החדש בטיפול משולש לעומת שילוב של אספירין/קלופידוגרל, נצפתה עלייה משמעותית בשכיחות הדימום עם טיפול משולש. יחד עם זאת, לא נצפו הבדלים משמעותיים בסיכון לאירועים כליליים איסכמיים משמעותיים. חולים עם מחלת עורקים כליליים בניסויים אלה היו צעירים יותר ממשתתפים בניסויים מודרניים של טיפול בפרפור פרוזדורים שהשוו נוגדי קרישה דרך הפה חדשים עם וורפרין ולא היו להם אינדיקציות ברורות לטיפול נוגד קרישה. ניסוי פאזה III ATLAS ACS 2 - TIMI 51, שהשתמש בריברוקסבן בטיפול משולש לעומת שילוב של אספירין וקלופידוגרל, גילה ירידה משמעותית סטטיסטית בנקודת הסיום העיקרית (המספר הכולל של מקרי מוות קרדיווסקולריים, אוטם שריר הלב ושבץ מוחי), אך גם עלייה משמעותית בשכיחות הדימום בקבוצת נוגדי הקרישה החדשים.

מחקר פאזה III דומה, APPRAISE-2, שהשתמש באפיקסבן, הופסק מוקדם עקב שיעור גבוה של דימומים משמעותיים. הסיכון לדימום יגדל באופן טבעי עם הוספת כל תרופה נוגדת קרישה דרך הפה לטיפול כפול נוגד טסיות, בדומה למה שנראה עם וורפרין ב"טיפול משולש".

בחולים עם פרפור/רפרוף פרוזדורים במסגרת מחלת עורקים כליליים יציבה, יש לבחור טיפול אנטי-תרומבוטי על סמך הסיכון לשבץ (אספירין עבור רוב החולים עם ציון CHADS2 של 0 ותרופה נוגדת קרישה דרך הפה עבור רוב החולים עם ציון CHADS2 של 1 ומעלה). חולים עם פרפור/רפרוף פרוזדורים שסבלו מתסמונת כלילית חריפה ו/או עברו התערבות כלילית מלעורית צריכים לקבל טיפול אנטי-תרומבוטי הנבחר על סמך הערכה מאוזנת של הסיכון לשבץ, אירועים כליליים חוזרים ודימום הקשורים לשימוש בטיפול אנטי-תרומבוטי משולב, אשר בחולים בסיכון גבוה לשבץ עשוי לכלול אספירין, קלופידוגרל ותרופה נוגדת קרישה דרך הפה.

[ 6 ]

הגבלת השפעתם של נוגדי קרישה דרך הפה החדשים

נכון לעכשיו, אין תרופות ספציפיות החוסמות את ההשפעה של נוגדי קרישה דרך הפה החדשים. במקרה של מנת יתר, מומלץ ליטול במהירות חומר סופג שיקשר את התרופה בקיבה. המודיאליזה מומלצת להוצאת דביגטרן מהדם, אך לא נוגדי קרישה דרך הפה אחרים הנקשרים באופן פעיל יותר לחלבוני פלזמה. גורמי קרישה בדם כגון תרכיזים של קומפלקס פרותרומבין או פקטור VII מופעל מומלצים במקרה של דימום בלתי נשלט במהלך הטיפול בכל נוגדי הקרישה דרך הפה החדשים.

אפשרויות נוגדות קרישה דרך הפה

התחרות בין נוגדי קרישה דרך הפה מתפתחת באופן דינמי תחת תשומת לבם הצמודה של מומחים. מסקנות המבוססות על השוואות עקיפות של תרופות חדשות זו עם זו עשויות להיות שגויות, שכן קיימים הבדלים משמעותיים בין המחקרים. יחד עם זאת, לא מתוכננות השוואות ישירות של נוגדי קרישה דרך הפה חדשים במחקרים אקראיים גדולים. לכן, יש צורך לקחת בחשבון את המסקנה שכל אחד משלושת נוגדי הקרישה החדשים יעיל משמעותית יותר מקומדין בכל סיכון לתרומבואמבוליזם בחולים עם פרפור פרוזדורים, אך עליונותם בולטת במיוחד עם מספר גבוה יותר של נקודות CHA2DS2-Vasc. כל נוגדי הקרישה דרך הפה החדשים גורמים לפחות דימום תוך גולגולתי בהשוואה לוומדין.

מועמדים סבירים לטיפול עם דביגטרן, ריברוקסבן או אפיקסבן כוללים חולים שאינם מוכנים ליטול קומדין, חולים חדשים שאינם מקבלים נוגדי קרישה דרך הפה, ואלו עם INR יציב בזמן הטיפול בוורדין. חולים עם INR יציב בזמן הטיפול בוורדין עשויים לעבור לאחד מהתרופות החדשות יותר, אך זו לא יכולה להיות המטרה העיקרית כרגע. ניטור עצמי של INR בבית על ידי חולים, אשר צובר פופולריות במהירות באירופה ובארה"ב, הוא דרך יעילה לשמירה על דרגת ההיפוקרישה בטווח הטיפולי וצריכה להוביל לתוצאות טובות יותר עם קומדין.

בבחירה בין דביגטרן לבין ריברוקסבן, התרופה הזמינה כיום, יש לקחת בחשבון כמה מגבלות של הראשונה (בעיות בשימוש במחלת כליות כרונית חמורה, הצורך להפחית את המינון בגיל מבוגר) ונוחות מסוימת של השנייה (מתן פעם ביום).

פרופ' ס.ג. קנורסקי. מניעת תרומבואמבוליזם בחולים עם פרפור פרוזדורים: בעיית בחירת נוגד קרישה דרך הפה // כתב עת רפואי בינלאומי - מס' 3 - 2012