מחסור בחלבון S

מחסור בחלבון S הוא הפרעה נדירה המאופיינת בפעילות מופחתת של חלבון S, פרוטאז סרין בפלזמה בעל תפקידים מורכבים בקרישה, דלקת ואפופטוזיס.[ 1 ] חלבון S הוא חלבון נוגד קרישה שהתגלה בסיאטל, וושינגטון בשנת 1979 ונקרא על שם העיר. חלבון S מקל על פעולתו של חלבון C מופעל (APC) על פקטור מופעל 5 (F5a) וגורם מופעל 8 (F8a). מחסור בחלבון S אופייני לחוסר יכולת לשלוט בקרישת דם, מה שמוביל להיווצרות קרישי דם מוגזמים (תרומבופיליה) ותרומבואמבוליזם ורידי (VTE).[ 2 ] מחסור בחלבון S יכול להיות תורשתי או נרכש. מחסור נרכש נובע בדרך כלל ממחלת כבד, תסמונת נפרוטית או מחסור בוויטמין K. מחסור תורשתי בחלבון S הוא תכונה אוטוזומלית דומיננטית. פקקת נצפית הן בחסר גנטי הטרוזיגוטי והן בחסר גנטי הומוזיגוטי של חלבון S.

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

חסר מולד בחלבון S הוא אוטוזומלי דומיננטי עם חדירה משתנה. השכיחות השנתית של פקקת ורידית היא 1.90%, עם גיל ממוצע של 29 שנים. חסר בחלבון S יכול להתרחש במצב הומוזיגוטי, ואנשים אלו מפתחים פורפורה פולמיננס. פורפורה פולמיננס מופיעה בתקופת הילודים ומאופיינת בפקקת בכלי דם קטנים עם נמק עורי ותת עורי. שכיחות חסר מולד קל בחלבון S מוערכת ב-1 ל-500 אנשים. חסר חמור בחלבון S הוא נדיר, ושכיחותו באוכלוסייה הכללית נותרה לא ידועה עקב הקושי באבחון מצב זה.

מחסור בחלבון S הוא נדיר אצל אנשים בריאים ללא היסטוריה של תרומבואמבוליזם ורידי. במחקר שנערך על תורמי דם בריאים, נמצא כי שכיחות הצורה המשפחתית של מחסור בחלבון S היא בין 0.03 ל-0.13%. [ 3 ] כאשר נבדקה קבוצה נבחרת של חולים עם היסטוריה של פקקת חוזרת או היסטוריה משפחתית משמעותית לפקקת, שכיחות מחסור בחלבון S עלתה ל-3-5%. [ 4 ], [ 5 ]

מחקרים המדווחים על משמעות קלינית של הקשר בין רמות חלבון S לבין הסיכון לתרומבואמבוליזם ורידי מצביעים על ירידה ברמת חלבון S הסף הנדרשת לאבחון. דבר זה, בתורו, ישנה את שכיחות המחלה. [ 6 ] נתונים ממחקרים אמריקאים ואירופאים לא גילו הבדלים בשכיחות חסר חלבון S. עם זאת, שכיחות חסר חלבון S גבוהה יותר באוכלוסייה היפנית: היא עומדת על 12.7% בחולים עם VTE וכ-0.48-0.63% באוכלוסייה הכללית. [ 7 ]

מחסור בחלבון S הוא נדיר באוכלוסייה בריאה. במחקר שנערך על 3,788 אנשים, שכיחות המחסור המשפחתי בחלבון S הייתה 0.03 עד 0.13%. בחולים עם היסטוריה משפחתית של טרומבוז או טרומבוז חוזר, שכיחות המחסור בחלבון S עולה ל-3 עד 5%.

גורם ל של מחסור בחלבון S

מחסור בחלבון S יכול להיות מולד או נרכש. מוטציות בגן PROS1 גורמות לחסר מולד בחלבון S. [ 8 ] רוב מוטציות ה-PROS הן מוטציות נקודתיות, כגון מוטציות טרנסברסיה, אשר מייצרות קודון עצירה מוקדם וכך גורמות למולקולת חלבון S מקוצרת. [ 9 ], [ 10 ] תוארו יותר מ-200 מוטציות PROS, אשר יכולות להוביל לשלוש צורות שונות של מחסור בחלבון S:

• סוג 1: פגם כמותי המאופיין ברמות נמוכות של חלבון S כולל (TPS) וחלבון S חופשי (FPS), עם רמות מופחתות של פעילות חלבון S.
• סוג 2 (הידוע גם כסוג 2b): ירידה בפעילות חלבון S עם רמות תקינות של אנטיגנים TPS ו-FPS.
• סוג 3 (הידוע גם כסוג 2a): פגם כמותי המאופיין ברמות TPS תקינות אך רמות FPS ופעילות חלבון S מופחתות.

חסר בחלבון S הוא הפרעה אוטוזומלית דומיננטית. מוטציות בעותק אחד אצל אנשים הטרוזיגוטים גורמות לחסר קל בחלבון S, בעוד שאצל אנשים עם מוטציות הומוזיגוטיות יש חסר חמור בחלבון S.

הגורמים לתנודות נרכשות ברמות חלבון S עשויים להיות:

• טיפול באנטגוניסט של ויטמין K.
• זיהומים כרוניים.
• מחלת כבד קשה.
• זאבת אדמנתית מערכתית.
• מחלות מיאלופרוליפרטיביות.
• תסמונת נפריטית.
• קרישה תוך-וסקולרית מפושטת (DIC). [ 11 ]
• הסיכון ל-VTE מוגבר גם אצל מטופלות הנוטלות גלולות למניעת הריון ואצל נשים בהריון. [ 12 ], [ 13 ]

פתוגנזה

חלבון S הוא קו-פקטור לא אנזימטי של חלבון C בנטרול גורמים Va ו-VIIIa, ויש לו פעילות נוגדת קרישה משלו ללא תלות בחלבון C.

חלבון S, כמו חלבון C, תלוי בוויטמין K ומסונתז בכבד. בזרם הדם הוא קיים בשתי צורות: חלבון S חופשי וחלבון S הקשור לרכיב המשלים C4. בדרך כלל, 60-70% מחלבון S קשור לרכיב המשלים C4, מווסת של מסלול המשלים הקלאסי. רמת הקישור של חלבון S לרכיב המשלים C4 קובעת את תכולת החלבון S החופשי. רק הצורה החופשית של חלבון S משמשת כקופקטור לחלבון C מופעל (APC).

בדרך כלל, רמת חלבון S בפלזמה היא 80-120%. במהלך ההריון, רמת חלבון S החופשי והקשור יורדת ועומדת על 60-80% ומטה בתקופה שלאחר הניתוח.

חסר בחלבון S עובר בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי. נשאים של המוטציה בגן הם לרוב הטרוזיגוטים, נשאים הומוזיגוטים הם נדירים. נמצא כי גן חלבון S ממוקם בכרומוזום 3. נכון לעכשיו, ידועות עד 70 מוטציות של גן חלבון S. חסר תורשתי בחלבון S יכול להיות משני סוגים:

• סוג I - ירידה ברמת החלבון החופשי S הקשור לרכיב C4 של המשלים, בגבולות הנורמליים;
• סוג II - רמות נמוכות של חלבון S חופשי וקשור. על פי חוקרים, שכיחות אובדן ההריון היא 16.5%. לידות שקטות שכיחות יותר מאשר אובדן הריון מוקדם.

חסר הטרוזיגוטי של חלבון S בפלזמה גורם להתפתחות תרומבואמבוליזם ורידי ודומה לחסר בחלבון C בגנטיקה, בשכיחות, בבדיקות מעבדה, בטיפול ובמניעה. חסר הומוזיגוטי בחלבון S יכול לגרום לפורפורה פולמיננס בילודים, שאינה ניתנת להבחנה קלינית מחסר הומוזיגוטי בחלבון C. חסר נרכש בחלבון S (וחלבון C) מתרחש עם קרישה תוך-וסקולרית מפושטת, טיפול בוורפרין ומתן L-אספרגינאז. האבחון מתבצע על ידי זיהוי אנטיגן חלבון S כולל וחופשי. (חלבון S חופשי הוא הצורה שאינה קשורה לחלבון C4b.)

תסמינים של מחסור בחלבון S

תסמינים בחולים עם חסר הטרוזיגוטי בחלבון S ופעילות חלבון S מופחתת קלה יכולים להשתנות בחומרתם. כמעט מחצית מכלל האנשים עם חסר בחלבון S מפתחים תסמינים לפני גיל 55.[ 14 ] אירועים תרומבוטיים ורידיים (VTE), כולל תרומבי פרנכימליים, פקקת ורידים עמוקה (DVT), תסחיף ריאתי (PE) ונטייה ל-DIC, הם ביטויים קליניים שכיחים, כאשר חלק מהחולים חווים גם תרומבוז מוחית, ספלנקנית או בית השחי. אצל חלק מהנשים, אובדן עובר עשוי להיות הביטוי היחיד של חסר בחלבון S. כמחצית מאירועי VTE חוזרים אלה מתרחשים בהיעדר גורמי סיכון כלליים לתרומבוז. שונות בסיכון לאירועים תרומבוטיים אצל נשאים של מוטציות חלבון S עשויה לנבוע מהשלכות תפקודיות שונות של מוטציות PROS1, חדירה לא מלאה של הגן, חשיפה לגורמי סיכון תרומבוטיים והשפעות סביבתיות או גנטיות אחרות. [ 15 ] היסטוריה משפחתית של תרומבוז מצביעה על תרומבופיליה תורשתית. תרומבוזיס לפני גיל 55 או תרומבוז חוזר מצביעים על מצב תרומבופילי תורשתי כמו חסר בחלבון S.

מחסור חמור בחלבון S, הנובע ממוטציות הומוזיגוטיות מולדות, מתבטא בילודים זמן קצר לאחר הלידה ויש לו דפוס אופייני של פורפורה פולמיננס. אנשים הסובלים מכך לעיתים רחוקות שורדים עד לילדות ללא אבחון וטיפול מוקדמים.

אבחון של מחסור בחלבון S

בדיקות אבחון למחסור בחלבון S מבוצעות באמצעות מבחנים פונקציונליים, כולל בדיקות קרישה ובדיקת ELISA (אנזים-קשור אימונוסורבנט), כדי לקבוע את רמות הפעילות של חלבון S.[ 16 ]

חלבון אנטיגן S

ניתן לזהות אנטיגן חלבון S כאנטיגן כולל או כאנטיגן חלבון S חופשי. הצורה החופשית של חלבון S פעילה מבחינה פונקציונלית. ניתן למדוד הן חלבון S חופשי והן חלבון S כולל באמצעות ELISA.

חלבון פונקציונלי S

בדיקות פונקציונליות עבור חלבון S הן עקיפות ומסתמכות על הארכת קרישת הדם עקב היווצרות חלבון C מופעל (APC) ותפקידו בבדיקה.

מצבים רבים מפחיתים את רמת חלבון S בדם, הן בבדיקות אנטיגן והן בבדיקות תפקודיות. אלה כוללים:

• מחסור בוויטמין K.
• מחלת כבד.
• אנטגוניזם עם וורפרין מפחית את רמות חלבון S.
• פקקת חריפה.
• הֵרָיוֹן.

רמות חלבון S בפלזמה משתנות בהתאם לגיל, מין וגורמים גנטיים או נרכשים כגון מצב הורמונלי או מטבוליזם של שומנים.[ 17 ] רמות חלבון S כולל וחופשי נמוכות יותר אצל נשים מאשר אצל גברים, אם כי רמות חלבון S כולל עולות עם הגיל, וזה בולט יותר אצל נשים עקב הפרעות הורמונליות. רמות חלבון S חופשי אינן מושפעות מגיל. וחשוב מכל, ניתן לראות רמות חלבון S תפקודיות נמוכות באופן כוזב אצל חולים עם פקטור V ליידן, הפרעה הפוגעת בתפקוד חלבון C. מספר בדיקות מסחריות חדשות זמינות לגילוי מדויק של חסר בחלבון S בפקטור V ליידן לאחר דילול פלזמת הבדיקה.[ 18 ],[ 19 ]

מחסור בחלבון S מסווג על ידי האגודה הבינלאומית לפקקת והמוסטזיס (ISTH) לשלושה פנוטיפים המבוססים על אנטיגן חלבון S חופשי וטוטאלי ופעילות חלבון S פונקציונלית, כפי שנדון בסעיף האטיולוגיה.

חסר מסוג 2 הוא נדיר. סוגים 1 ו-3 הם הנפוצים ביותר.

בדיקות חלבון S כוללות משיגות תוצאות מצוינות, אך אינן יכולות לזהות חסר בחלבון S מסוג 2 ו-3. מבחני חלבון S חופשי עשויים להיות חלופה שימושית, אם כי אין להם יכולת שחזור. מדידת פעילות קו-פקטור APC יכולה לשמש כאינדיקטור עקיף לחסר בחלבון S, אם כי לבדיקות אלו יש שיעור גבוה של תוצאות חיוביות שגויות.

ניתוח מוטציות של הגן PROS1 עשוי להיות חשוב באבחון חסר בחלבון S, ו-ISTH מתחזק רישום של מוטציות מתועדות.

ניתוח המוסטאזיס (על פי ISTH): אבחון מוטציות PROS1 מתבצע באמצעות ריצוף DNA או הגברה וניתוח של תגובת שרשרת פולימראזית (PCR) ולאחר מכן אלקטרופורזה בג'ל.

יַחַס של מחסור בחלבון S

חולים עם מחסור בחלבון C ו-S עמידים לטיפול בנתרן הפרין ותרופות נוגדות טסיות. עם זאת, בסיבוכים תרומבוטיים חריפים, מוצדק השימוש בנתרן הפרין ולאחר מכן בהפרינים בעלי מולקולות נמוכות. פלזמה קפואה טרייה בשילוב עם נתרן הפרין משמשת כמקור לחלבונים C ו-S. וורפרין משמש למשך זמן רב מחוץ להריון במקרים של תרומבופיליה.

חוסר בחלבון S מטופל עבור תרומבואמבוליזם ורידי חריף. אצל נשאים אסימפטומטיים ללא אירועים טרומבוטיים, ניתן להשתמש בטיפול מונע. הטיפול בתרומבואמבוליזם ורידי חריף זהה לכל האירועים החריפים של תרומבואמבוליזם ורידי, בהתאם לחומרת המחלה וליציבות ההמודינמית. הטיפול ב-VTE מורכב מטיפול נוגד קרישה כגון הפרין (הפרין במשקל מולקולרי נמוך או לא מופרד), אנטגוניסט ויטמין K, או נוגד קרישה פומי ישיר (DOAC). טיפול ראשוני בהפרין עשוי לכלול הפרין לא מופרד תוך ורידי או הפרין במשקל מולקולרי נמוך (LMWH) תת עורי. יש לתת הפרין למשך חמישה ימים לפחות, ולאחר מכן אנטגוניסט ויטמין K או נוגד קרישה פומי ישיר (DOAC). [ 20 ]

חולים עם חסר מולד של חלבון S מקבלים בדרך כלל טיפול נוגד קרישה לתקופה ארוכה יותר עד להתייצבות פעילות הקרישה למשך לפחות יומיים רצופים. טיפול נוגד קרישה פרופילקטי עם וורפרין נמשך 3-6 חודשים לאחר האירוע התרומבוטי ויש להאריך אותו בחולים עם הפרעות דימום נלוות. [ 21 ] טיפול לכל החיים מומלץ אם האירוע התרומבוטי הראשון מסכן חיים או מתרחש באתרים מרובים או יוצאי דופן (למשל, ורידים מוחיים, ורידים מזנטריים). טיפול נוגד קרישה לכל החיים אינו מומלץ אם האירוע התרומבוטי מזורז על ידי אירוע משמעותי (טראומה, ניתוח) והפקקת אינה מסכנת חיים או כרוכה באתרים מרובים או יוצאי דופן.

יש לתת טיפול פרופילקטי גם לחולים עם מחסור בחלבון S החשופים לגורמי סיכון לאירועים טרומבוטיים, כגון טיסות, ניתוח, הריון או תקופות ממושכות של קיבוע. במהלך ההריון, יש לטפל בחולים בשליש הראשון או לאחר 36 שבועות בהפרין בעל משקל מולקולרי נמוך במקום בוורפרין כדי להפחית את הסיכון לדימום עוברי ואמהי.[ 22 ]