מחלת וילסון-קונובלוב - טיפול

התרופה המועדפת לטיפול במחלת וילסון-קונובלוב היא פניצילאמין. היא קושרת נחושת ומגבירה את הפרשתה היומית בשתן ל-1000-3000 מק"ג. הטיפול מתחיל במתן דרך הפה של פניצילאמין הידרוכלוריד במינון של 1.5 גרם ליום ב-4 מנות לפני הארוחות. השיפור מתפתח באיטיות; נדרשים לפחות 6 חודשים של מתן רציף של התרופה במינון זה. אם אין שיפור, ניתן להגדיל את המינון ל-2 גרם ליום. ב-25% מהחולים עם נזק למערכת העצבים המרכזית, המצב עלול להחמיר בתחילה ורק אז מופיעים סימני שיפור. טבעת קייזר-פליישר פוחתת או נעלמת. הדיבור מתבהר יותר, הרעד והנוקשות יורדים. המצב הנפשי מתנרמל. כתב היד משוחזר, וזהו סימן פרוגנוסטי טוב. פרמטרים ביוכימיים של תפקודי כבד משתפרים. ביופסיה מגלה ירידה בפעילות שחמת הכבד. לא נצפה שיפור במקרה של נזק בלתי הפיך לרקמות שהתפתח לפני תחילת הטיפול, או אם המטופל אינו מקפיד על משטר הטיפול המומלץ. חוסר יעילות הטיפול יכול להיחשב לא לפני שנתיים של מתן קבוע של מינונים אופטימליים של התרופה. זוהי התקופה המינימלית הנדרשת לטיפול ראשוני הולם.

יעילות טיפול כזה נשפטת על ידי שיפור התמונה הקלינית, ירידה ברמת הנחושת החופשית בסרום מתחת ל-1.58 מיקרומול/ליטר (10 מיקרוגרם%) (כמות הנחושת הכוללת בסרום פחות כמות הנחושת הקשורה לצרולופלזמין), וירידה בתכולת הנחושת ברקמות הגוף, אשר נשפטת על ידי ירידה בהפרשה היומית שלה בשתן ל-500 מיקרוגרם או פחות. הנתונים האם תכולת הנחושת בכבד יורדת לערכים נורמליים סותרים, אך גם אם זה קורה, זה קורה רק לאחר שנים רבות של טיפול. קביעה מדויקת של תכולת הנחושת קשה מכיוון שהיא מתפזרת באופן לא אחיד בכבד. אם תוצאות הטיפול הראשוני חיוביות, מינון הפניצילאמין מופחת ל-0.75-1 גרם/יום. כדי לשפוט את קיימות השיפור שהושג בחולים עם תגובה טובה לטיפול, יש צורך לקבוע באופן קבוע את רמת הנחושת החופשית בסרום ואת ההפרשה היומית של נחושת בשתן. הפסקת פניצילאמין עלולה להוביל להחמרת המחלה עם מהלך סוער.

טיפול במחלת וילסון

• מינון התחלתי של פניצילאמין 1.5 גרם/יום
• ניטור מהלך קליני, רמת נחושת חופשית בסרום, רמת נחושת בשתן
• טיפול תחזוקתי: הפחתת המינון ל-0.75-1 גרם/יום

תופעות לוואי של טיפול בפניצילאמין למחלת וילסון מתרחשות בכ-20% מהחולים. הן עשויות להופיע במהלך השבועות הראשונים לטיפול כתגובה אלרגית עם חום ופריחה, לוקופניה, טרומבוציטופניה ולימפדנופתיה. תופעות אלו נעלמות לאחר הפסקת מתן פניצילאמין. לאחר היעלמות התגובה האלרגית, ניתן להחזיר את הטיפול בפניצילאמין במינונים הגדלים בהדרגה בשילוב עם פרדניזולון. פרדניזולון מופסק בהדרגה לאחר כשבועיים. בנוסף, פניצילאמין יכול גם לגרום לחלבון בשתן ולתסמונת דמוית זאבת. עלולים להתפתח אלסטוזיס מנקב סרפיגינוזי ורפיון עור (הזדקנות מוקדמת של העור). הסיבוך האחרון תלוי במינון התרופה הנלקחת, ולכן טיפול ארוך טווח במינונים העולים על 1 גרם/יום אינו מומלץ. אם מתפתחות תופעות לוואי חמורות או מתמשכות של פניצילאמין, הוא מוחלף בכלאטור נחושת אחר, טריאנטין.

מספר הלויקוציטים והטסיות במהלך 2 החודשים הראשונים לטיפול בפניצילאמין נקבע פעמיים בשבוע, לאחר מכן פעם אחת בחודש למשך 6 חודשים; לאחר מכן, ניתן לבצע את המחקר בתדירות נמוכה יותר. במקביל, נבדקת פרוטאינוריה לפי אותה תוכנית. ביטויים קליניים של מחסור בפירידוקסין במהלך טיפול בפניצילאמין, למרות שהם אפשריים תיאורטית, הם נדירים ביותר. בעת מרשם מינונים גדולים של פניצילאמין, ניתן להוסיף פירידוקסין לטיפול.

אם טיפול בפניצילאמין אינו אפשרי, משתמשים בטריאנטין (טטראאתילןטטרמין הידרוכלוריד), שהוא פחות יעיל מפניצילאמין בהסרת נחושת בשתן, אך מספק השפעה קלינית.

ספיגת נחושת במערכת העיכול מעוכבת על ידי אבץ, הניתן כאצטט במינון של 50 מ"ג 3 פעמים ביום בין הארוחות. למרות הניסיון המצטבר, יעילותו הקלינית וערכו בטיפול ארוך טווח לא נחקרו מספיק. תופעות לוואי אפשריות, כולל הפרעות במערכת העיכול, אך השפעות אלו אינן בולטות כמו אלו של פניצילאמין. יש להשתמש בתרופה זו רק אם שימוש ארוך טווח בפניצילאמין אינו יעיל או אם יש היסטוריה של תופעות לוואי במהלך טיפול בפניצילאמין וטריאנטין.

פיזיותרפיה יכולה לשמש לשיקום ההליכה, כישורי הכתיבה והפעילות המוטורית הכללית.

למרות שתזונה דלת נחושת אינה חיונית, עדיין כדאי להימנע ממזונות עתירי נחושת (שוקולד, בוטנים, פטריות, כבד, פירות ים).

עקרונות הטיפול במחלת וילסון-קונבלוב

לאחר קביעת האבחון, יש לרשום למטופל תרופה להורדת נחושת. בנוסף, על המטופל להימנע ממזונות עתירי נחושת, כגון בשר אדום, כבד, שוקולד, אגוזים, פטריות ופירות ים. חשוב לבדוק את תכולת הנחושת במקור המים העיקרי של המטופל. יש לעקוב אחר המטופלים באופן קבוע במהלך החודשים הראשונים לטיפול כדי לאתר תופעות לוואי של התרופה או החמרה בתסמינים. D-פניצילאמין משמש לרוב לסילוק נחושת מהגוף. הטיפול מתחיל לעיתים קרובות במינון של 250 מ"ג ארבע פעמים ביום. עם זאת, ב-10-30% מהמקרים, מטופלים המפתחים ביטויים נוירולוגיים חווים הידרדרות במצב בחודשים הראשונים לטיפול. הידרדרות זו עשויה לנבוע מעלייה ראשונית ברמות הנחושת בסרום עקב גיוס מאגרי נחושת בכבד וברקמות היקפיות, מה שעלול להוביל לנזק מוחי נוסף. לכן, עדיף להתחיל את הטיפול במינון נמוך יותר של D-פניצילאמין - 250 מ"ג 1-2 פעמים ביום תחת שליטה בתכולת הנחושת החופשית בסרום והפרשה יומית של נחושת בשתן. יש ליטול את התרופה 30-60 דקות לפני הארוחות. יש לשמור על הפרשת נחושת בשתן היומית ברמה של 125 מק"ג. לאחר מכן, יש להעלות את מינון ה-D-פניצילאמין ל-1 גרם ליום, ברגע שרמת הנחושת החופשית בסרום וההפרשה היומית של נחושת בשתן מתחילה לרדת. במהלך הטיפול, יש לנטר באופן קבוע את תכולת הנחושת והצרולופלזמין בסרום, כמו גם את ההפרשה היומית של נחושת בשתן (לבדיקת סדירות צריכת התרופה על ידי המטופל). בדיקה שנתית של הקרנית מבוצעת באמצעות מנורת סדק כדי להעריך את יעילות הטיפול.

מאחר ש-D-פניצילאמין מאופיין בשכיחות גבוהה של תופעות לוואי, יש צורך לבצע בדיקת דם קלינית 2-3 פעמים בשבוע במהלך החודש הראשון, כולל ספירת רטיקולוציטים, ספירת תאי דם לבנים, ספירת טסיות דם, ולפחות פעם בשבוע - בדיקת שתן. D-פניצילאמין יכול לגרום לתסמונת זאבת, דרמטיטיס, דלקת סטומטיטיס, לימפדנופתיה, טרומבוציטופניה, אגרנולוציטוזיס וסיבוכים אחרים.

כדי להסיר עודפי נחושת מהגוף, משתמשים גם באנטי-לואיזיט בריטי, טריאתילן-טטרמין (טריאן, טריאנטין), וכדי להגביל את צריכת הנחושת לגוף, משתמשים בתכשירי אבץ. מינון הטריאן הוא בדרך כלל 1-1.5 גרם/יום. הניטור במהלך הטיפול בטריאן מתבצע באותו אופן כמו בעת נטילת D-פניצילאמין. התרופה עלולה לגרום לתפקוד כלייתי לקוי, דיכוי מח עצם וסיבוכים דרמטולוגיים.

אבץ אצטט (150 מ"ג/יום) משמש לעתים קרובות במיוחד במקרים של אי סבילות ל-D-פניצילאמין או טריאן. אבץ אצטט נסבל היטב, גורם לעיתים רחוקות לתופעות לוואי, ויעיל כטיפול תחזוקתי, אך אינו מומלץ לטיפול ראשוני. עם זאת, אבץ אצטט יכול לגרום לגירוי בקיבה, מה שלעיתים מחייב נטישה של תרופה זו. מנגנון הפעולה של תכשירי אבץ קשור לגרימת מטלוטיונין בכבד, אשר בתורו יוצר כלאטים עם נחושת במעי הדק, המגיעה ממזון או מרה, מגביר את הפרשת הנחושת בצואה ולכן מפחית את מידת הספיגה שלה.

טטרהיומוליבדאט משמש גם לטיפול ראשוני בחולים עם הפרעות נוירולוגיות או נפשיות קשות. בניגוד ל-D-פניצילאמין, הוא אינו נושא סיכון להגברת התסמינים. טטרהיומוליבדאט חוסם את ספיגת הנחושת במעי (כאשר נלקח עם מזון) וחודר לדם, יוצר קומפלקס לא רעיל עם נחושת, שאיתו הוא מופרש מהגוף.

למרות טיפול אופטימלי, חולים רבים עדיין סובלים מהפרעות נוירולוגיות, כגון דיסארטריה, דיסטוניה, פרקינסון, כוריאה, או שילוב של אלה. טיפול סימפטומטי במקרים אלה זהה לזה של הפרעות אקסטראפירמידליות ראשוניות.

השתלת כבד מסומנת בצורה הפולמיננטית של מחלת וילסון (אשר בדרך כלל מובילה למוות של חולים), במקרה של חוסר יעילות של 2-3 חודשי טיפול בפניצילאמין בחולים צעירים עם שחמת כבד עם אי ספיקת כבד חמורה, או במקרה של התפתחות אי ספיקת כבד חמורה עם המוליזה לאחר הפסקה ספונטנית של הטיפול. שיעור ההישרדות בסוף השנה הראשונה לאחר השתלת כבד הוא 79%. בחלק מהחולים, אך לא בכל החולים, חומרת ההפרעות הנוירולוגיות פוחתת. השתלה מבטלת את הפגם המטבולי הממוקם בכבד. לפני השתלת כבד, ניתן לטפל באי ספיקת כליות באמצעות דילול לאחר השתלה וסינון דם עורקי-ורידי רציף, אשר מסיר כמויות גדולות של נחושת בקומפלקסים עם פניצילאמין.