מחלת וילסון-קונובלוב: פתוגנזה

עם מחלת וילסון- Konovalov, יש פגם גנטי בסינתזה של ceruloplasmin (נחושת אוקסידאז) בכבד, הקשורים a2-globulins. המשמעות של ceruloplasmin טמון בעובדה שהוא שומר נחושת בדם במצב כבול. עם מזון, הגוף מקבל על 2-3 מ"ג של נחושת ליום במעי, כמחצית מסכום זה נספג, נכנס הדם, נקשר ceruloplasmin, מועבר לרקמות והוא משולב apoenzymes ספציפיים.

נחושת מעורב hematopoiesis, היווצרות עצם. כמות קטנה של נחושת היא בדם בצורת מיונן מופרש בשתן.

כאשר להתמודד ceruloplasmin הסינתזה מגביר נחוש בדם, שאינו ceruloplasmin, וזה מתחיל להיות מופקד איברים ורקמות -. כבד, כליות, המוח, הלבלב, וכו 'זה תורם לעלייה וקליטה של נחושת במעי, אשר נצפתה גם במחלה זו . הצטברות של נחושת מדכאת את הפעילות של קבוצות sulfhydryl של אנזימים חמצון, משבש את הנשימה רקמות, גליקוליזה ויש לו השפעה רעילה על המוח.

מנגנונים גנטיים מולקולריים

המחלה עוברת בירושה אוטוזומלית רצסיבית. השכיחות שלו היא כ 1:30 000, ואת תדירות ההובלה של הגן הפגום הוא 1:90. גן מחלת וילסון נמצא על זרועו הארוכה של כרומוזום 13, הוא משובט ונחקר. הגן מקודד ATPase המועבר בנחושת, שאליו קשורות 6 אטומי נחושת. המיקום בתא והפונקציה המדויקת של וקטור זה אינם ברורים. אולי הוא מעורב בהפרשה של נחושת עם מרה או בהעברת אותו ceruloplasmin. כיום, עם מחלת וילסון, זוהו יותר מ -25 מוטציות שונות של הגן. רובם להוביל שינויים בתחום הפונקציונלי של ATPase ולא באזורים חיבור נחושת. בחולים רבים, המוטציה אינה מזוהה. קיימת הנחה כי עם מוטציות המובילות לתחום תפקודי, המחלה מתבטאת בגיל מוקדם יותר. ברוב החולים, המוטציות על כל כרומוזום שונות, מה שמקשה על יצירת התכתבות בין הפנוטיפ לגנוטיפ. מגוון המוטציות הופך את המחקר שלהם לחולים נפרדים במטרה לקבוע אבחנה לא מעשית.

ניתוח הפלוטיפ, שהוא המחקר של אללים של סמנים microsatellite הממוקם ליד הגן הפגום על כרומוזום 13, שיחק תפקיד חשוב בהקמת מוקד של הגן הזה. עם זאת, גם לאחר שיבוט הגן הפגום, ניתוח זה לא איבד את משמעותו, והוא משמש כדי להוציא את מחלת וילסון אצל האחים והאחיות של המטופל או כדי לקבוע את ההומו או ההטרוזיוזיות שלהם על ידי גן או נורמה פגומה.

זה חשוב, כי המחלה אינה מתפתחת ספקים הטרוזיגיים. יש קשר בין הפלוטיפ לבין מוטציות מסוימות, אשר יכול לסייע בזיהוי מוטציות חדשות.

חולדות קו LEC (Long-Evans קינמון) הם מודל טבעי לחקר מחלת וילסון. יש להם במהלך החודשים הראשונים של החיים הצטברות משמעותית של נחושת בכבד, רמה נמוכה של seruloplasmin בסרום ופיתוח של דלקת כבד כרונית חריפה, מאוחר יותר. שינויים אלה ניתן למנוע על ידי ניהול של פניצילאמין. הבסיס של פגם גנטי מחיקת גן העכברוש הטהורה אלה הוא נחושת הובלה הומולוגית גני ATPase לזו של מחלת וילסון.

הפחתת הפרשת נחושת עם מרה מרה של מחלת וילסון, כמו גם בניסוי על בעלי חיים, מוביל הצטברות של כמויות רעילות של נחושת בכבד ברקמות אחרות. כתוצאה של peroxidation השומנים, נזק המיטוכונדריה מתרחשת, אשר בניסוי ניתן לצמצם בעזרת ויטמין E.

בדרך כלל, תינוקות הגדילו משמעותית את תכולת הנחושת בכבד והפחיתו את רמת ה- ceruloplasmin בסרום. בחזירי ים יילודים, תכולת הנחושת ברקמות ורמת החלבון הנחושת מחייב בפלסמה בקרוב להיות זהה אצל אנשים מבוגרים. עדיין לא ברור אם תהליך זה קשור לשינוי בפעילות הגן של מחלת וילסון.

פטומורפולוגיה

הכבד

מידת השינויים ברקמת הכבד יכולה להיות שונה - החל מסיבי פיברוזיס ועד נמק כנוע וחמת שחמת כבד חדה.

בדיקה היסטולוגית חושפת ניוון בלון ותאי כבד פולינוגרעי, הצטברות גליקוגן גליקוגן vacuolation של גרעיני hepatocyte. חדירת שומן אופיינית של hepatocytes. תאים קופר הם בדרך כלל מוגדל בגודל. בחלק מהחולים, שינויים אלה בולטים במיוחד; עגל מלורי מתגלה, הדומה לתמונה המורפולוגית של הפטיטיס האלכוהולי. חלק מהמטופלים חווים שינויים בכבד המאפיינים את הפטיטיס הכרונית. שינויים היסטולוגיים בכבד עם מחלת וילסון אינם אבחון, עם זאת, גילוי של השינויים המתוארים לעיל בחולים צעירים עם שחמת הכבד יכול להיות חשוד של מחלה זו.

השיטה של גילוי נחושת על ידי מכתים עם חומצה rubaic או rhodamine הוא אמין, שכן נחושת מופץ באופן אחיד ואין התחדשות באתרים. הצטברות של נחושת מתרחשת בדרך כלל hepatocytes periportal והוא מלווה את המראה של פיקדונות טיפוסיים של lipofuscin.

מיקרוסקופית אלקטרונים

אפילו בקורס האסימפטומטי של המחלה, מתגלים פצעים אוטופגיים ומיטוכונדריה גדולה. חדירת שומן יכולה להיות קשורה לנזק למיטוכונדריה. ניתן לראות את חדירת החלל הבין-תאי עם סיבי קולגן, כמו גם תאים קלים וחשוכים של הכבד.

התבוסה של איברים אחרים

ב הכליות, שומנים שינויים הידרופי מזוהים, נחושת בתצהיר tubules מפותל הפרוקסימלי.

טבעת הקיסר-פליישר נוצרת על ידי הפקדת פיגמנט המכיל נחושת בקליפה הדסקית מסביב לפריפריה של השטח האחורי של הקרנית.