מחלת וילסון-קונובלוב - פתוגנזה

מחלת וילסון-קונובלוב נגרמת מפגם גנטי בסינתזה של צרולופלזמין (נחושת אוקסידאז) בכבד, הקשור ל-α2-גלובולינים. חשיבותו של צרולופלזמין היא שהוא שומר על נחושת בדם במצב קשור. הגוף מקבל כ-2-3 מ"ג נחושת ביום עם המזון, כמחצית מכמות זו נספגת במעי, נכנסת לדם, נקשרת לצרולופלזמין, מועברת לרקמות ונכללת באפואנזימים ספציפיים.

נחושת מעורבת בהמטופויאזה, יצירת עצם. כמות קטנה של נחושת נמצאת בדם בצורה מיוננת ומופרשת בשתן.

כאשר סינתזת הצרולופלזמין מופרעת, רמת הנחושת בדם שאינה קשורה לצרולופלזמין עולה, והיא מתחילה להצטבר באיברים וברקמות - הכבד, הכליות, המוח, הלבלב וכו'. זה מתאפשר על ידי ספיגה מוגברת של נחושת במעי, אשר נצפית גם במחלה זו. הצטברות הנחושת מדכאת את פעילותן של קבוצות סולפהידריל של אנזימים חמצוניים, משבשת את נשימת הרקמות, הגליקוליזה, ויש לה השפעה רעילה על המוח.

מנגנונים גנטיים מולקולריים

המחלה עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי. שכיחותה היא כ-1:30,000, ותדירות הנשיאה של הגן הפגום היא 1:90. הגן למחלת וילסון ממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 13; הוא שובט ונחקר. הגן מקודד את ATPase, נושא הנחושת, הקושר 6 אטומי נחושת. מיקומו בתא והתפקיד המדויק של נושא זה אינם ברורים. ייתכן שהוא מעורב בהפרשת נחושת עם מרה או בהעברתה לצרולופלזמין. נכון לעכשיו, זוהו יותר מ-25 מוטציות גנטיות שונות במחלת וילסון. רובן מובילות לשינויים בתחום התפקודי של ATPase ולא באזורים הקושרים נחושת. אצל חולים רבים, לא ניתן לזהות את המוטציה. קיימת הנחה שכאשר מוטציות מובילות להפרה של התחום התפקודי, המחלה מתבטאת בגיל צעיר יותר. אצל רוב החולים, מוטציות בכל כרומוזום שונות, מה שמקשה על קביעת התאמה בין פנוטיפ לגנוטיפ. מגוון המוטציות הופך את המחקר שלהן בחולים בודדים על מנת לקבוע אבחנה ללא מתאים.

ניתוח הפלוטיפ, שהוא מחקר של אללים של סמני מיקרוסטלייט הממוקמים ליד הגן הפגום בכרומוזום 13, מילא תפקיד חשוב בקביעת המיקום של גן זה. עם זאת, גם לאחר שיבוט הגן הפגום, ניתוח זה לא איבד ממשמעותו ומשמש לשלילת מחלת וילסון באחיו ואחיותיו של המטופל או לקביעת הומו- או הטרוזיגוטיות שלהם לגן הפגום או לנורמה.

זה חשוב מכיוון שנשאים הטרוזיגוטים אינם מפתחים את המחלה. קיים קשר בין ההפלוטיפ לבין מוטציות מסוימות, שיכול לסייע בזיהוי מוטציות חדשות.

חולדות LEC (Long-Evans Cinnamon) הן מודל טבעי לחקר מחלת וילסון. הן מפגינות הצטברות משמעותית של נחושת בכבד, רמות נמוכות של צרולופלזמין בסרום, והפטיטיס חריפה ומאוחר יותר כרונית במהלך החודשים הראשונים לחיים. ניתן למנוע שינויים אלה באמצעות פניצילאמין. הפגם הגנטי בחולדות אלו מבוסס על מחיקה של גן ATPase להעברת נחושת, שהוא הומולוגי לגן מחלת וילסון.

הפרשת נחושת מופחתת עם מרה במחלת וילסון, כמו גם בניסויים בבעלי חיים, מובילה להצטברות כמויות רעילות של נחושת בכבד וברקמות אחרות. חמצון שומנים גורם לנזק מיטוכונדריאלי, שניתן להפחיתו בניסוי עם ויטמין E.

בדרך כלל, לילודים יש רמות גבוהות משמעותית של נחושת בכבד ורמות נמוכות של צרולופלזמין בסרום. אצל שרקנים בילודים, רמות הנחושת ברקמות ורמות חלבון קושר הנחושת בפלזמה הופכות במהרה דומות לאלו שבמבוגרים. לא ברור האם תהליך זה קשור לשינויים בפעילות הגן של מחלת וילסון.

פתומורפולוגיה

כָּבֵד

מידת השינויים ברקמת הכבד יכולה להשתנות - החל מפיברוזיס פריפורטלי ועד נמק תת-מאסיבי ושחמת קשריות גדולה חמורה.

בדיקה היסטולוגית מגלה ניוון מתנפח ותאי כבד מרובי גרעינים, הצטברות גליקוגן, ווואקוליזציה של גליקוגן בגרעיני הפטוציטים. חדירת שומן להפטוציטים אופיינית. תאי קופפר בדרך כלל מוגדלים. אצל חלק מהחולים, שינויים אלה בולטים במיוחד; מתגלים גופי מלורי, הדומה לתמונה המורפולוגית של דלקת כבד אלכוהולית חריפה. אצל חלק מהחולים נצפים שינויים בכבד האופייניים לדלקת כבד כרונית. שינויים היסטולוגיים בכבד במחלת וילסון אינם אבחנתיים, אך גילוי השינויים הנ"ל בחולים צעירים עם שחמת כבד מאפשר לחשוד במחלה זו.

שיטת גילוי נחושת באמצעות צביעת חומצה רובאנית או רודאמין אינה אמינה משום שהנחושת מפוזרת באופן לא אחיד ואינה נמצאת בבלוטות רגנרטיביות. הצטברות נחושת מתרחשת בדרך כלל בהפטוציטים סביב פורטלים ומלווה בהופעת משקעי ליפופוסין לא טיפוסיים.

מיקרוסקופ אלקטרונים

אפילו במקרים אסימפטומטיים, מתגלות וואקולות אוטופגיות ומיטוכונדריה גדולה שעברה שינוי. הסתננות שומנית עשויה להיות קשורה לנזק מיטוכונדריאלי. ניתן לראות הסתננות של החלל הבין-תאי עם סיבי קולגן, כמו גם תאי כבד בהירים וכהים.

נזק לאיברים אחרים

בכליות, מתגלים שינויים שומניים והידרופיים, כמו גם שקיעת נחושת בצינורות המפותלים הפרוקסימליים.

טבעת קייזר-פליישר נוצרת על ידי שקיעת פיגמנט המכיל נחושת בקרום דסמה לאורך הפריפריה של המשטח האחורי של הקרנית.