מחלת סמים בבעיית תגובות שליליות לתרופות: מצב נוכחי

במאה ה-20, תופעות לוואי של תרופות ומחלות הנגרמות כתוצאה מתרופות ממשיכות להיות הבעיות הרפואיות והחברתיות הדחופות ביותר.

על פי ארגון הבריאות העולמי, תופעות לוואי של תרופות מדורגות כיום במקום החמישי בעולם לאחר מחלות לב וכלי דם, אונקולוגיות, מחלות ריאה ופציעות.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

גורמים למחלה הנגרמת על ידי תרופות

הסיבות לעלייה השנתית המתמדת במקרים של תגובות שליליות לתרופות ומחלות הנגרמות על ידי תרופות הן:

• הפרה של האקולוגיה של הסביבה;
• נוכחות של חומרי הדברה, חומרים משמרים, אנטיביוטיקה וחומרים הורמונליים במוצרי מזון;
• משך טיפול בתרופות (MP) למחלות רבות;
• פוליפארמה (על רקע לחץ, עיור, כימיקליזציה של התעשייה, החקלאות וחיי היומיום);
• תרופות עצמיות;
• חוסר אחריות של מדיניות המדינה בנושאי מכירת תרופות (ללא מרשם);
• פריחה פרמקולוגית (צמיחה בייצור תרופות ממותגות, תרופות גנריות, תוספי תזונה).

פריחת התרופות מתבטאת בנתוני השימוש בשוק התרופות באוקראינה ביותר מ-7,000 תרופות ב-15,000 צורות מינון, המיוצרות על ידי 76 מדינות ברחבי העולם. נתונים אלה מאושרים על ידי היקפי המכירות של תרופות מקומיות וזרים בבתי מרקחת במונחים כספיים, פיזיים ושווה ערך בדולרים.

מכל הביטויים של תופעות הלוואי של תרופות, על פי המרכז האוקראיני לחקר PDLS, 73% הן תגובות אלרגיות, 21% הן תופעות לוואי הקשורות לפעולה הפרמקולוגית של תרופות, ו-6% הן ביטויים אחרים. בדרמטו-ונרולוגיה, הביטויים הנפוצים ביותר של תופעות לוואי של תרופות כוללים:

• תגובות אלרגיות אמיתיות (מחלת סמים וסרום) - 1-30%;
• תגובות רעילות-אלרגיות - 19%;
• תגובות פסאודו-אלרגיות - 50-84%;
• פארמקופוביה - אין נתונים.

למרות ההיסטוריה הארוכה של בעיות תופעות הלוואי של תרופות ומחלות הנגרמות מתרופות, עדיין נותרו סוגיות רבות בלתי פתורות ושנויות במחלוקת: היעדר סטטיסטיקות רשמיות, היעדר תפיסה אחידה על המינוח והסיווג שלהן, חוסר התאמה של המינוח המקומי של תגובות אלרגיות אמיתיות לתרופות למינוח של הגרסה העשירית של ICD, סוגיות של אבחון תופעות לוואי של תרופות ומחלות הנגרמות מתרופות, ובפרט, כדאיות ביצוע בדיקות עור עם תרופות לפני ניתוח ותחילת טיפול אנטיביוטי, סוגיות של טיפול במחלות הנגרמות מתרופות.

נכון לעכשיו, סטטיסטיקות רשמיות הן רק קצה הקרחון, שכן הן כמעט ולא נשמרים.

אין סיווג מקובל באופן כללי של תופעות לוואי של תרופות. הגישות העיקריות (אטיולוגיות וקליניות-תיאוריות), ששימשו בעבר ביצירת סיווגים, לא היו ישימות במקרה זה, מכיוון שידוע שאותה תרופה יכולה לגרום לתמונות קליניות שונות ולהיפך. לכן, העיקרון הפתוגנטי משמש לרוב כבסיס לסיווגים הקיימים כיום של תגובות לוואי של תרופות. הסיווג המתאים ביותר לתפיסות מודרניות הוא זה שמבחין בין:

• תופעת לוואי פרמקולוגית;
• תופעת לוואי רעילה;
• תופעת לוואי הנגרמת על ידי הפרעה במערכת החיסון;
• תגובות פסאודו-אלרגיות לתרופות;
• השפעה מסרטנת;
• השפעה מוטגנית;
• השפעה טרטוגנית;
• תופעות לוואי הנגרמות עקב בקטריוליזה מסיבית או שינויים באקולוגיה של חיידקים (תגובת יאריש-הרקסהיימר, קנדידה, דיסבקטריוזיס);
• התמכרות לסמים (התמכרות לסמים ושימוש לרעה בחומרים, סבילות, תסמונת גמילה, תגובות פסיכוגניות ופסיכופוביה).

בפרקטיקה הקלינית, מכל סוגי תופעות הלוואי של טיפול תרופתי, הנפוצות ביותר הן תגובות הנגרמות על ידי הפרעה במערכת החיסון של הגוף, מה שנקרא תגובות אלרגיות אמיתיות. עם זאת, שאלת המינוח שלהן עדיין נתונה לוויכוח. אם EA Arkin (1901), EM Tareev (1955), E. Ya. Severova (1968), G. Majdrakov, P. Popkhristov (1973), NM Gracheva (1978) כינו ביטויים של תגובות אלרגיות אמיתיות לתרופות "מחלת סמים", בהתחשב בכך כאנלוג ל"מחלת סרום", אז חוקרים אחרים - אלרגיה לסמים, טוקסיקודרמיה. בינתיים, על פי תצפיות קליניות ארוכות טווח ומחקרים ניסויים שערך המכון שלנו, יש מקום להתייחס לתגובות אלרגיות אמיתיות לתרופות לא כסימפטום או תסמונת, אלא כמחלה רב-גורמית עצמאית - כמחלה שנייה המתפתחת על רקע כל תהליך פתולוגי ומתן חוזר של מינונים טיפוליים ממוצעים של תרופות, הנגרמות לאו דווקא על ידי המאפיינים הפרמקולוגיים של התרופה אלא על ידי מאפייני מערכת החיסון של המטופל ונטייתו החוקתית והגנטית. תוצאות המחקרים מצביעות על כך שעם התפתחות מחלת סמים, כל מערכות הגוף מעורבות בתהליך הפתולוגי, למרות העובדה שמבחינה קלינית המחלה יכולה להתקדם עם נזק דומיננטי לאחת מהן, לרוב העור. זו הסיבה שמחלת סמים, יחד עם קלינאים מכל התחומים, מעוררת עניין מיוחד בעיקר אצל רופאי עור.

התפתחות מחלה הנגרמת על ידי תרופות מבוססת על מנגנונים אימונולוגיים התואמים באופן מלא את דפוסי כל תגובה אלרגית אחרת לאנטיגן. לכן, במהלך מחלה הנגרמת על ידי תרופות, כמו במהלך כל תהליך אלרגי, נבדלים שלושה שלבים: אימונולוגי, פתוכימי ופתופיזיולוגי (או שלב הביטויים הקליניים). המאפיינים של מחלה הנגרמת על ידי תרופות באים לידי ביטוי רק בשלב האימונולוגי ומתבססים על כך שבשלב זה התרופה הופכת מהפטן לאנטיגן מלא, שאליו לימפוציטים-p מתחילים לייצר נוגדנים ולימפוציטים רגישים בכמויות גדולות. ככל שיותר אנטיגן נכנס לגוף, כך ריכוז הנוגדנים והלימפוציטים הרגישים גבוה יותר. מבחינה מורפולוגית ותפקודית, תאים רגישים אינם שונים מתאים רגילים, ואדם רגיש בריא כמעט עד שהאלרגן נכנס שוב לגופו ומתרחשות תגובות אנטיגן-נוגדן, המלוות בשחרור מסיבי של מתווכים והפרעות פתופיזיולוגיות.

התפתחות התהליך האלרגי במחלה הנגרמת על ידי תרופות מתרחשת בדרך כלל על פי ארבעה סוגים של תגובות אלרגיות. במקרה זה, דה-גרנולציה תלוית IgE מתחילה רק על ידי אלרגנים ספציפיים, שכבר נמצאים בגוף נקשרים למולקולות IgE המקובעות על פני השטח של באזופילים ותאי מאסט עקב קולטן מיוחד בעל זיקה גבוהה לקטע Fc של IgE. בתורו, קשירת אלרגן ספציפי ל-IgE יוצרת אות המועבר דרך קולטנים וכוללת מנגנון ביוכימי של הפעלה של שני פוספוליפידים בממברנה עם ייצור אינוזיטול טריפוספט ודיצילגליצרול, ופוספוקינאז עם זרחון שלאחר מכן של חלבונים ציטופלזמיים שונים. תהליכים אלה משנים את היחס בין cAMP ו-cGMP ומובילים לעלייה בתכולת הסידן הציטוזולי, מה שמקדם את תנועת גרגירי הבזופילים אל פני התא. קרומי הגרגירים וקרום התא מתמזגים, ותכולת הגרגירים משתחררת לחלל החוץ-תאי. במהלך תהליך הדה-גרנולציה של בזופילים ותאי מאסט בדם היקפי, במקביל לשלב הפתוכימי של התגובה האלרגית, משתחררים מתווכים (היסטמין, ברדיקינין, סרוטונין) וציטוקינים שונים בכמויות גדולות. בהתאם למיקום קומפלקסים של אנטיגן-נוגדן (תאי מאסט IgE או בזופילים בדם היקפי) על איבר הלם מסוים, עשויים להתפתח ביטויים קליניים שונים של מחלת סמים.

בניגוד למחלות הנגרמות על ידי תרופות, לתגובות פסאודו-אלרגיות אין שלב אימונולוגי, ולכן השלבים הפתוכימיים והפתופיזיולוגיים שלהן מתרחשים ללא השתתפות של נוגדנים אלרגיים מסוג IgE עם שחרור מוגזם של מתווכים, המתרחש באופן לא ספציפי. שלוש קבוצות של מנגנונים משתתפות בפתוגנזה של שחרור מוגזם לא ספציפי זה של מתווכים בפסאודו-אלרגיה: היסטמין; הפרעות בהפעלת מערכת המשלים; הפרעות בחילוף החומרים של חומצה ארכידונית. בכל מקרה ספציפי, התפקיד המוביל ניתן לאחד ממנגנונים אלה. למרות ההבדלים בפתוגנזה של מחלות הנגרמות על ידי תרופות ותגובות פסאודו-אלרגיות, בשלב הפתוכימי בשני המקרים משתחררים אותם מתווכים, מה שגורם לאותם תסמינים קליניים ומקשה ביותר על האבחנה המבדלת שלהן.

במחלות הנגרמות על ידי תרופות, בנוסף לשינויים בהומאוסטזיס החיסוני, מופרעים הדברים הבאים: ויסות נוירואנדוקריני, תהליכי חמצון שומנים והגנה נוגדת חמצון. בשנים האחרונות נחקר תפקידו של הקשר ההיקפי של האריתרון בפתוגנזה של מחלות הנגרמות על ידי תרופות, מה שאפשר לזהות עלייה בהטרוגניות של אוכלוסיית האדומות הדם במחזור הדם עם דומיננטיות של המקרופורמות שלהם, שינוי בתפקודי המחסום של קרומי האדומות הדם, פיזור מחדש של גרדיאנטים של אשלגן-נתרן בין פלזמה לאדומות הדם, המתבטאת באובדן עודף אשלגן ועלייה בכניסת יוני נתרן לתאים ומצביעה על הפרה של תפקוד הובלת היונים של האדומות הדם... ניתוח מחקרים אלה מצביע על כך שאריות דם אריתרוציטים הן חוליה רגישה במערכת ההיקפית של האריתרון במנגנוני התפתחות מחלות הנגרמות על ידי תרופות, ולכן ניתן לכלול את האינדיקטורים המורפומטריים שלהם, כמו גם את המצב התפקודי של הממברנות שלהם, באלגוריתם לבדיקת חולים. נתונים אלה היוו את הבסיס לפיתוח שיטות ביופיזיקליות לאבחון אקספרס של מחלות הנגרמות על ידי תרופות, המבוססות על מדידת רמות ספיגת האולטרסאונד על ידי אריתרוציטים, וכן הערכת קצב שקיעת כדוריות הדם האדומות בנוכחות חשודים באלרגנים תרופתיים, אשר משתוות לטובה לבדיקות אימונולוגיות מסורתיות, מכיוון שהן רגישות יותר ומאפשרות ביצוע אבחון תוך 20-30 דקות.

תפקידה של תסמונת הרעלה האנדוגנית נקבע בפתוגנזה של מחלות הנגרמות על ידי תרופות, כפי שמעידה הרמה הגבוהה של פפטידים בעלי מולקולות בינוניות, כמו גם הופעת מקטע A עם תת-מקטעים Al, A2, A3, הנעדרים אצל אנשים בריאים כמעט, במהלך הניתוח הכרומטוגרפי שלהם. מבנה הגנים השולטים במנגנוני התגובה הפרמקולוגית ואחראים לסינתזה של אימונוגלובולינים E ולהתפתחות הרגישות משתנה. במקביל, תנאים נוחים להתפתחות רגישות מתרחשים בעיקר אצל אנשים עם פנוטיפ מיוחד של מערכות אנזימים, למשל, עם פעילות מופחתת של אצטילטרנספראז בכבד או האנזים גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז של אריתרוציטים, לכן, כעת, יותר מתמיד, חשוב ביותר לחקור את הפנוטיפ בפתוגנזה של מחלות הנגרמות על ידי תרופות - ביטויים חיצוניים של הגנוטיפ, כלומר קבוצת סימנים אצל אנשים הנוטים לפתח תגובות אלרגיות לתרופות.

מגוון הסוגים האימונולוגיים במחלות הנגרמות על ידי תרופות מתבטא בפולימורפיזם של ביטויים קליניים - נגעים כלליים (רב-מערכתיים) (הלם אנפילקטי ומצבים אנפילקטואידיים, מחלת סרום ומחלות דמויות סרום, לימפדנופתיות, קדחת תרופות)

• עם נגעי עור בולטים:
• תופעות נפוצות (כגון אורטיקריה ובצקת קווינקה; פיטיריאזיס רוזאה של ג'יברט, אקזמה, גזמות שונות),
• פחות שכיחים (כגון אריתמה רב-פורמית אקסודטיבית; פריחות שלפוחיות הדומות לדלקת עור של דורינג; דלקת כלי דם; דרמטומיוזיטיס), נדירים (תסמונת לייל; תסמונת סטיבנס-ג'ונסון);
• עם נזק בולט לאיברים בודדים (ריאות, לב, כבד, כליות, מערכת העיכול);
• עם נזק בולט לאיברים ההמטופויאטיים (תרומבוציטופניה, אאוזינופיליה, אנמיה המוליטית, אגרנולוציטוזיס);
• עם נזק בולט למערכת העצבים (אנצפלומיאליטיס, דלקת עצב היקפית).

עם זאת, עדיין אין דעה אחידה לגבי הסיווג הקליני של מחלה הנגרמת על ידי תרופות.

היעדר מונח ב-ICD-10 המאחד ביטויים של תגובות אלרגיות אמיתיות לתרופות מצביע, ראשית, על פער בין המינוח הבינלאומי למינוח שלנו, ושנית, הוא אינו מאפשר למעשה סטטיסטיקה ומכריח אותנו לחקור את שכיחות תופעות הלוואי של טיפול תרופתי בעיקר לפי מספר הבקשות.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

אבחון מחלה הנגרמת על ידי תרופות

עם אנמנזה אלרגולוגית אופיינית וביטויים קליניים אופייניים, אבחון מחלה הנגרמת על ידי תרופות אינו גורם לקשיים. האבחנה מאושרת במהירות ובקלות כאשר קיים קשר זמני בין נטילת תרופות להתפתחות תהליך אלרגי, אופיו המחזורי של התהליך והפוגה מהירה למדי שלו לאחר הפסקת התרופה הנסבלת בצורה גרועה. בינתיים, קשיים באבחון המבדיל של מחלה הנגרמת על ידי תרופות והמחלה הבסיסית, שבגללה היא נלקחת לעתים קרובות, אינם נדירים, מכיוון שתסמיני העור של מחלה הנגרמת על ידי תרופות דומים מאוד לתמונה הקלינית של דרמטוזות אמיתיות רבות, מחלות זיהומיות מסוימות, כמו גם תגובות רעילות ופסאודו-אלרגיות.

בהתחשב באמור לעיל, נעשה שימוש באבחון שלב אחר שלב של מחלה הנגרמת על ידי תרופות:

• הערכת נתוני היסטוריית אלרגיות וקריטריונים קליניים למחלה הנגרמת על ידי תרופות;
• הערכת תוצאות הבדיקה הקלינית והמעבדתית;
• הערכת בדיקה אימונולוגית ספציפית על מנת לזהות את הגורם האטיולוגי של התהליך האלרגי;
• אבחנה מבדלת בין תגובות אמיתיות לתגובות פסאודו-אלרגיות לתרופות;
• אבחנה מבדלת של מחלה הנגרמת על ידי תרופות ותגובות רעילות;
• אבחון מבדל של מחלות הנגרמות על ידי תרופות וכמה מחלות זיהומיות (חצבת, קדחת השנית, אדמת, אבעבועות רוח, עגבת משנית מוקדמת טרייה וחוזרת);
• אבחנה מבדלת של מחלה הנגרמת על ידי תרופות ודרמטוזות אמיתיות;
• אבחנה מבדלת של מחלה הנגרמת על ידי תרופות ותגובות פסיכוגניות (פסיכופוביות).

האבחון של תגובות אמיתיות ופסאודו-אלרגיות מבוסס בעיקר על קריטריונים סובייקטיביים של ההבדלים ביניהן (בפסאודו-אלרגיה, על פי האנמנזה האלרגולוגית, אין תקופת רגישות; משך התגובות הפסאודו-אלרגיות קצר מועד; אין תגובות חוזרות בעת שימוש בתרופות דומות מבחינה כימית). מבין קריטריוני האבחון המבדלים האובייקטיביים, ניתן להסתמך רק על תוצאות של בדיקות אימונולוגיות ספציפיות למבחנה, שבתגובות פסאודו-אלרגיות לתרופות הן בדרך כלל שליליות.

תופעות לוואי רעילות של תרופות מסומנות על ידי:

• מנת יתר של תרופות; הצטברות תרופות עקב הפרעה בחילוף החומרים הנגרמת על ידי אי ספיקת כבד וכליות; גילוי אנזימופתיות, המאופיינות בהאטה בחילוף החומרים של מינונים טיפוליים של תרופות.
• בדיקה תוך-עורית חיובית עם תמיסת מלח מעידה על פסיכופוביה.
• המחלוקת הגדולה ביותר מתעוררת כאשר קביעת האבחנה האטיולוגית של מחלה הנגרמת על ידי תרופות.
• ככלל, אבחון אטיולוגי של מחלה הנגרמת על ידי תרופות מתבצע באמצעות:
• בדיקות פרובוקטיביות (בדיקה תת-לשונית, בדיקה אף, בדיקות עור);
• בדיקות אימונולוגיות וביופיזיקליות ספציפיות.

מבין הבדיקות הפרובוקטיביות, בדיקות תת-לשוניות, אף ובדיקות לחמיות מבוצעות לעיתים רחוקות יחסית, אם כי מקרים של סיבוכים אלרגיים לא תוארו. באופן מסורתי, נעשה שימוש נרחב יותר בבדיקות שלב אחר שלב של טיפה, מריחה, צלקת ובדיקות תוך-עוריות, שערכן האבחוני נותר שנוי במחלוקת במשך מספר עשורים. לצד המתנגדים לשימוש בבדיקות עור לצורך פרוגנוזציה ואבחון של מחלות תרופתיות, אפילו אלו המסתמכים על שלב הבדיקות מודים בחוסר היעילות שלהן, הקשור לסכנה לחייו של המטופל ותכולת מידע נמוכה עקב התפתחות תגובות חיוביות שגויות ושליליות שגויות. בינתיים, בשנים האחרונות פורסמה טיוטה של צו חדש לשיפור האבחון של מחלות תרופתיות, שבו הדגש של האבחון ממשיך להיות על בדיקות עור.

הגורמים הנפוצים ביותר לתגובות חיוביות שגויות בבדיקות עור הן: רגישות מוגברת של נימי העור לגירוי מכני; גירוי לא ספציפי של אלרגנים עקב הכנה לא נכונה שלהם (האלרגן צריך להיות איזוטוני ובעל תגובה ניטרלית); קושי במינון האלרגן הניתן; רגישות לחומרים משמרים (פנול, גליצרין, תימרוסל); תגובות מטלרגיות (תגובות חיוביות בעונה מסוימת של השנה עם אלרגנים שאליהם המטופלים אינם מגיבים בזמנים אחרים של השנה); נוכחות של קבוצות אלרגניות משותפות בין חלק מהאלרגנים; שימוש בתמיסות לא סטנדרטיות לדילול תרופות.

להלן הסיבות הידועות לתגובות שליליות שגויות: היעדר האלרגן הרפואי הדרוש; אובדן תכונות אלרגניות של התכשיר הרפואי עקב אחסון ארוך טווח ולא תקין שלו או במהלך תהליך הדילול, מכיוון שעדיין אין אלרגנים רפואיים סטנדרטיים; היעדר או ירידה ברגישות עור המטופל הנגרמת על ידי:

• היעדר נוגדנים הגורמים לרגישות העור;
• שלב מוקדם של התפתחות רגישות יתר;
• דלדול מאגרי נוגדנים במהלך או אחרי החמרה של המחלה;
• ירידה בתגובתיות העור הקשורה לפגיעה באספקת הדם, נפיחות, התייבשות, חשיפה לקרינה אולטרה סגולה וגיל מבוגר;
• נלקח על ידי המטופל מיד לפני בדיקת אנטי-היסטמינים.

גורם חשוב המגביל את השימוש בבדיקות עור עם תרופות הוא ערכן האבחוני היחסי, שכן רישום תוצאות חיוביות שלהן מעיד במידה מסוימת על נוכחות אלרגיה, ותוצאות שליליות אינן מעידות בשום אופן על היעדר מצב אלרגי אצל המטופל. ניתן להסביר עובדה זו על ידי העובדה שראשית, רוב התרופות הן הפטנים - אלרגנים לא שלמים שהופכים לשלמים רק כאשר הם נקשרים לאלבומינים בסרום הדם. זו הסיבה שלא תמיד ניתן לשחזר תגובה על העור הולמת את זו המתרחשת בגוף המטופל. שנית, כמעט כל התרופות עוברות מספר טרנספורמציות מטבוליות בגוף, ורגישות מתפתחת, ככלל, לא לתרופה עצמה, אלא למטבוליטים שלה, אשר ניתן גם להגדיר כתגובה שלילית לתרופה הנבדקת.

בנוסף לתכולת המידע הנמוכה שלהן וערך האבחון היחסי שלהן, קיימות התוויות נגד רבות נוספות לבדיקות עור, שהעיקריות שבהן הן: שלב אקוטי של כל מחלה אלרגית; היסטוריה של הלם אנפילקטי, תסמונת לייל, תסמונת סטיבנס-ג'ונסון; מחלות זיהומיות בין-זמניות חריפות; החמרה של מחלות כרוניות נלוות; מצבים לא מפוצים במחלות לב, כבד, כליות; מחלות דם, מחלות אונקולוגיות, מערכתיות ואוטואימוניות; תסמונת עוויתית, מחלות עצבים ונפש; שחפת והמרה לבדיקת שחפת; תירוטוקסיקוזיס; סוכרת קשה; הריון, הנקה, 2-3 הימים הראשונים של המחזור החודשי; גיל מתחת לשלוש שנים; תקופת טיפול באנטי-היסטמינים, מייצבי קרום, הורמונים, מרחיבי סימפונות.

אחת הנקודות החשובות המגבילות את השימוש בבדיקות עור היא חוסר האפשרות לחזות את התפתחותן של תופעות לוואי שאינן מתווכות על ידי אימונוגלובולין E. יישום בדיקות עור מסובך בשל חוסר התאמתן של תרופות בלתי מסיסות עבורן, כמו גם משך יישומן בשלבים, במיוחד בהתחשב בכך שהבדיקה בכל שינוי יכולה להתבצע רק עם תרופה אחת ביום, וערכה האבחנתי מוגבל לפרק זמן קצר. ברור, בהתחשב בכל החסרונות של בדיקות עור עם תרופות, הן לא נכללו בסטנדרטים האבחוניים, כלומר ברשימת השיטות המחייבות לבדיקת חולים עם תגובות רעילות-אלרגיות חריפות לתרופות, המומלצות על ידי המכון לאימונולוגיה של משרד הבריאות של הפדרציה הרוסית והאגודה הרוסית לאלרגולוגים ואימונולוגים קליניים. בינתיים, בפרסומים רבים לא רק בעבר אלא גם בשנים האחרונות, כולל במסמכי חקיקה של אוקראינה, בדיקות עור ממשיכות להיות מומלצות הן לצורך קביעת אבחנה אטיולוגית של מחלת סמים והן לצורך חיזויה לפני תחילת הטיפול, במיוחד לפני מתן טיפול אנטיביוטי בהזרקה. לפיכך, על פי צו משרד הבריאות והאקדמיה למדעי הרפואה של אוקראינה מיום 02.04.2002 מס' 127 "על אמצעים ארגוניים ליישום טכנולוגיות מודרניות לאבחון וטיפול במחלות אלרגיות" ונספח מס' 2 המצורף אליו בצורת הוראות על הליך ביצוע אבחון של אלרגיה לתרופות בכל המוסדות הרפואיים והמניעתיים, בעת מתן טיפול לחולים המשתמשים באנטיביוטיקה להזרקה ובחומרי הרדמה, מוסדרות בדיקות עור חובה למניעת סיבוכים של טיפול תרופתי. על פי ההוראות, האנטיביוטיקה מדוללת בתמיסה מאושרת כך ש-1 מ"ל מכיל 1000 יחידות של האנטיביוטיקה המתאימה. בדיקת העור מבוצעת על האמה, לאחר ניגוב העור בתמיסת אלכוהול אתילי 70% וצעד אחורה 10 ס"מ מכיפוף המרפק, עם מרווח של 2 ס"מ בין הבדיקות, ובמקביל עם לא יותר מ-3-4 תכשירים רפואיים, וכן במקביל לבקרות חיוביות (0.01% תמיסת היסטמין) ושליליות (נוזל דילול). מומלץ לבצע בעיקר בדיקת דקירה, אשר, בניגוד לבדיקת צלקת, היא אחידה יותר, ספציפית, אסתטית, חסכונית, פחות מסוכנת וטראומטית. על מנת להגדיל עוד יותר את תוכן המידע של בדיקת העור, מומלץ לבצע בדיקת דקירה סיבובית, שתמציתה היא שלאחר דקירת העור, מקובעים נזלת מיוחדת למשך עד 3 שניות, ולאחר מכן מסובבים אותה בחופשיות 180 מעלות לכיוון אחד ו-180 מעלות לכיוון השני. התגובה נרשמת לאחר 20 דקות (עם תגובה שלילית - ללא היפרמיה, עם תגובה מפוקפקת - היפרמיה 1-2 מ"מ,עם תגובה חיובית - 3-7 מ"מ, עם תגובה חיובית - 8-12 מ"מ, במקרה של תגובה היפררגית - 13 מ"מ ומעלה).

בהוראות הנוהל לביצוע אבחון אלרגיות לתרופות, בנוסף לאופי השנוי במחלוקת של שאלת הלגיטימיות של שימוש בבדיקות עור עם תרופות למטרה זו, ישנן נקודות רבות נוספות שנויות במחלוקת בנוגע לטכנולוגיית יישומן. לפיכך, על פי ההוראות, ניתן לבצע בדיקת פרובוקציה עורית במקרה של תגובה אלרגית מסוג ריאגין, בעוד שבמקרה של תגובה מסוג ציטוטוקסית וקומפלקס חיסוני, מסומנות בדיקות מעבדה, ובמקרה של תגובה של רגישות יתר מאוחרת - בדיקות מעבדה ובדיקות יישום. עם זאת, כפי שמראות תצפיות קליניות, לפני תחילת טיפול אנטיביוטי בזריקות, פשוט בלתי אפשרי לחזות מראש את סוג התגובה האלרגית אצל מטופל עם אנמנזה אלרגולוגית לא עמוסה, אם תגובה זו מתפתחת לפתע.

לא פחות שנוי במחלוקת היא האינדיקציה לגבי האפשרות לבצע בדיקת עור בו זמנית עם 3-4 תרופות, שכן ישנן דעות מנוגדות בנושא זה, לפיהן ניתן לבצע בדיקת עור רק עם תרופה אחת באותו יום.

ספק אם ניתן ליישם את ההנחה לפיה בדיקות עור עם תרופות צריכות להתבצע תחת פיקוחו של אלרגולוג או רופאים שעברו הכשרה מיוחדת באלרגולוגיה, כולל אמצעים למתן טיפול החייאה לחולים עם אנפילקסיס. קיים מספר מוגבל של מומחים כאלה באוקראינה, המיוצגים רק על ידי רופאים של מרפאות ובתי חולים אלרגולוגיים עירוניים ואזוריים, ולכן, בדיקות עור עם תרופות בכל המוסדות הרפואיים והמניעתיים, על פי מסמכים רגולטוריים, יבוצעו, כפי שהיה בעבר, על ידי עובדים רפואיים לא מיומנים. למעשה, למסמך הרגולטורי על ארגון השירות האלרגולוגי באוקראינה אין בסיס כלכלי ליישומו, שכן, בהתחשב במצב הכלכלי במדינה, כיום לא מציאותי להכשיר מומחים המוסמכים באלרגולוגיה לכל המוסדות הרפואיים, כמו לספק למוסדות אלה מכשירים וערכות תרופות סטנדרטיות לאבחון סקר.

בהתחשב בכל החסרונות וההתוויות נגד של בדיקות עור, כמו גם העלייה השנתית בתגובות אלרגיות ופסאודו-אלרגיות לתרופות, כדאיות השימוש בהן עם אנטיביוטיקה לפני תחילת טיפול אנטיביוטי בהזרקה מוטלת בספק, הן בחולים עם דרמטוזות נפוצות עם פיודרמה מסובכת, והן בחולים עם זיהומים המועברים במגע מיני, בתקופה האקוטית או התת-אקוטית של מחלתם. בינתיים, למרות כל התוויות נגד והסכנות של בדיקות עור, כמו גם תכולת המידע הנמוכה שלהן, מסמכים חקיקתיים הנוגעים לשירות הדרמטו-וונרולוגי ממשיכים להתעקש על כדאיות השימוש בהן לפני תחילת הטיפול האנטיביוטי, כפי שמעידה טיוטת הצו החדש שפרסמו משרד הבריאות והאקדמיה הלאומית למדעי הרפואה של אוקראינה לשיפור האבחון של מחלות סמים, שבה הדגש עדיין מושם על בדיקות עור.

לדעתנו, מכיוון שלבדיקות עור עם תרופות יש התוויות נגד ומגבלות רבות, והן גם מסוכנות לחייהם של המטופלים ולעתים קרובות כרוכות באפשרות לקבלת תוצאות חיוביות שגויות ושליליות שגויות, עדיף להשתמש בבדיקות אימונולוגיות ספציפיות בעת ביצוע אבחון אטיולוגי. הגישה אליהן, כמו גם לבדיקות עור, אינה פחות שנויה במחלוקת בשל חסרונותיהן: משך היישום; היעדר אלרגנים סטנדרטיים לאבחון תרופתי; קשיים ברכישת בסיס החומרים הדרוש (ויבריום, מעבדה רדיואקטיבית, מיקרוסקופ פלואורסצנטי, מנתח אימונו-אנזים, מערכות בדיקה וכו'). בנוסף, יש לקחת בחשבון שעדיין אין אלרגנים סטנדרטיים לאבחון תרופתי, וכתוצאה מכך יש לעבוד עם אלרגנים המאופיינים בפרמטרים פיזיקוכימיים שונים, שעבורם לא תמיד ניתן לבחור ריכוזים אופטימליים, כמו גם את הממסים שלהם. לכן, בשנים האחרונות פותחו שיטות ביופיזיקליות לאבחון מהיר של מחלות הנגרמות על ידי תרופות, המאפשרות ביצוע אבחון אטיולוגי תוך 20-30 דקות, בעוד שכמעט כל הבדיקות האימונולוגיות הספציפיות דורשות זמן רב לביצוע.

מבין שיטות ביופיזיקליות כאלה לאבחון אטיולוגי מפורש של מחלות הנגרמות על ידי תרופות, שפותחו במכון הממלכתי "לדרמטולוגיה ומין של האקדמיה הלאומית למדעי הרפואה של אוקראינה", יש לציין את הדברים הבאים, בהתבסס על ההערכה:

• עוצמה מקסימלית של הארה חלשה במיוחד של סרום דם שהודגרה מראש עם אלרגן תרופתי חשוד והושרה על ידי מי חמצן;
• קצב תחילת המוליזה של כדוריות הדם האדומות בנוכחות חשודים באלרגנים תרופתיים;
• קצב שקיעת כדוריות הדם האדומות בנוכחות חשודים באלרגנים תרופתיים;
• רמת ספיגת האולטרסאונד באדוציטים אריתרוציטים שעברו דגירה טרום-דגירה עם אלרגן תרופתי חשוד.

בנוסף, המכון פיתח מכשירי אבחון לאבחון אטיולוגי מהיר על ידי הערכת: קצב שקיעת כדוריות הדם האדומות (בשיתוף פעולה עם האוניברסיטה הטכנית הלאומית לאלקטרוניקה רדיונית); רמת ספיגת האולטרסאונד על ידי כדוריות הדם האדומות שדורגו מראש עם חשד לאלרגן תרופתי (בשיתוף פעולה עם מפעל ייצור המכשירים TG שבצ'נקו חרקוב).

מערכות מידע אוטומטיות (AIS), שפותחו במשותף עם האוניברסיטה הפוליטכנית הלאומית בחרקוב ומכון חרקוב לרדיו אלקטרוניקה, מספקות סיוע רב באבחון מוקדם של מחלות הנגרמות על ידי תרופות. הן מאפשרות: זיהוי קבוצות סיכון; כימות מידת הסיכון לאלרגודרמות עבור כל אדם שנבדק; הערכת המצב הפסיכו-רגשי של עובדים ועובדים במפעלים; ביצוע מיון מקצועי אוטומטי של מועמדים לעבודה; ניהול רישומים של מחלות אלרגיות הקשורות לעבודה ותעסוקתיות; ניתוח יעילותם של אמצעי מניעה; מתן המלצות לבחירת קומפלקס מניעה אישי בהתאם למצב ההומאוסטזיס החיסוני וליכולות ההסתגלות והפיצוי של הגוף.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

טיפול במחלה הנגרמת על ידי תרופות

טיפול בברונכיט הנגרמת על ידי תרופות קשה עקב רגישות יתר תכופה אפילו לקורטיקוסטרואידים ואנטי-היסטמינים. הוא מבוסס על נתונים על מנגנונים פתוגניים ובהתחשב במצבו של הפרט. הטיפול בברונכיט הנגרמת על ידי תרופות מתבצע בשני שלבים. בשלב הראשון של הטיפול, ננקטים צעדים להוצאת המטופל מהמצב החריף, כאשר השיטה היעילה ביותר היא להסיר את התרופה אליה המטופל רגיש מהגוף ומהסביבה, וכן למנוע שימוש נוסף בה, דבר שאינו תמיד אפשרי. התרופות העיקריות לביטויים חריפים של ברונכיט הנגרמת על ידי תרופות במצבים מודרניים ממשיכות להיות קורטיקוסטרואידים. מקום חשוב בטיפול תופסים אנטי-היסטמינים וצעדים שמטרתם לנרמל את מאזן המים-אלקטרוליטים-חלבון על ידי הכנסת תמיסות ניקוי רעלים (תמיסה איזוטונית, ריאופוליגלוצין, המודז) ומשתנים (לסיקס, פורוסמיד וכו'). בינתיים, היעדר תרופות הזרקה מודרניות להיפו-סנסיטיזציה יוצר קשיים במתן טיפול אינטנסיבי לחולים עם הלם אנפילקטי.

מקום חשוב בטיפול במחלות תרופתיות עם ביטויים קליניים חריפים תופס טיפול חיצוני. בנוסף לקרמים, משחות וקרמים המכילים קורטיקוסטרואידים נמצאים בשימוש נרחב, שיעילותם תלויה לא רק בקורטיקוסטרואיד הפעיל, אלא גם בבסיסו. משחות כמו Advantan, Elokom ו-Celestoderm B ראויות לתשומת לב מיוחדת, ובמקרה של זיהום - Celestoderm עם Garamicin, Diprogent.

השלב השני של הטיפול מתחיל בשלב ההפוגה, שבמהלכו מתבצע מגוון רחב של צעדים שמטרתם לשנות את תגובתו של המטופל ולמנוע הישנות עתידית. במקרה של רגישות יתר לתרופות, שלעתים קרובות משולבת עם אלרגיות למזון, חיידקים, אבקנים, שמש וקור, מצוין טיפול לא ספציפי, המשתמש בחומרים מסורתיים להפחתת רגישות (קורטיקוסטרואידים ואנטי-היסטמינים, סידן, נתרן וכו'). מבין האנטי-היסטמינים, עדיפות ניתנת לתרופות מהדור השני (קלריטין, סמפרקס, היסטאלונג) או מהדור השלישי (טלפסט, היסטפן, קסיזל), בעלות זיקה גבוהה וחוזק קישור לקולטני HI, אשר, יחד עם היעדר אפקט הרגעה, מאפשרות שימוש בתרופות פעם ביום, למשך זמן רב מבלי להחליף אותן באנטי-היסטמין חלופי אחר. עבור חולים עם היסטוריה של מחלה חוזרת הנגרמת על ידי תרופות, התרופה המועדפת היא כיום האנטי-היסטמינים מהדור השלישי טלפסט, גיסטפן, קסיזל, אשר נטולי תופעות הלוואי של תרופות מהדור השני - השפעות על מערכת העצבים המרכזית ומערכת הלב וכלי הדם.

אנטרוספורציה (פחם פעיל, סורבוגל, פוליפפן, אנטרודזיס וכו') משמשת בהצלחה.

בהתבסס על נתונים על ויסות נוירוהומורלי של תהליכי אימונוגנזה, משתמשים בתרופות בעלות פעולה חוסמת אדרנרגית - חוסמי אדרנרגיים מקומיים - פירוקסן ובוטירוקסן, הפועלים באופן סלקטיבי על נוירונים אדרנרגיים המרוכזים בהיפותלמוס.

בהתחשב בתפקידה של מערכת העצבים האוטונומית במנגנוני התפתחות המחלה הנגרמת על ידי תרופות, יעיל לרשום קווטרון (מינון יומי 0.04-0.06 גרם), אשר משפיע על תפקוד לקוי של מערכת העצבים האוטונומית עקב חסימת קולטני H-כולינרגיים של הגרעינים האוטונומיים. תרופות נוגדות חמצון (ויטמינים A, E, C וכו'), דיקור ומגוון טיפולי צ'יגונג יעילים. הוכח שימוש נרחב יותר בשיטות טיפול אחרות שאינן תרופתיות ופיזיותרפיה, כגון אלקטרושינה, טיפול במיקרוגל על בלוטת יותרת הכליה, מגנטיותרפיה, טיפול באולטרסאונד, טיפול UHF, אלקטרופורזה תרופתית, פסיכותרפיה, היפנוזה, אקלים, היפותרמיה וכו'.

בין השיטות החדשות לטיפול במחלות הנגרמות על ידי תרופות שפותחו במכון, יש לציין את הדברים הבאים:

• שיטה מורכבת-רציפה, המורכבת מהשפעה רציפה של קומפלקס של תרופות על רמות שונות של אינטגרציה של הגוף, החל בחלקים הגבוהים יותר של מערכת העצבים המרכזית וכלה באיברי האימונוגנזה;
• שיטה לטיפול בחולים עם דרמטוזות אלרגיות עם אנמנזה אלרגולוגית מורכבת, הכוללת מתן אולטרסאונד לאזור ההקרנה של בלוטת יותרת הכליה, המאופיין בכך ששדה מגנטי מתחלף בעוצמה של 1-2 W/cm2 מנוהל בנוסף מדי יום לבלוטת התימוס למשך 10 דקות, במצב קבוע, בעוד שאולטרסאונד מנוהל כל יומיים, באמצעות פולט בקוטר 4 ס"מ, טכניקה לא יציבה, מצב דופק, עוצמה של 0.4 W/cm2, משך ההליך הוא 5 דקות מכל צד עד להופעת רמיסיה קלינית;
• שיטת טיפול בחולים עם אלרגיות לתרופות, כולל מרשם קומפלקס של חומרים תרופתיים והשפעות פיזיותרפיות, המאופיינת בכך שבמקרה של אלרגיה אמיתית, הקונפליקט החיסוני מנורמל על ידי מתן טיפול מגנטי בשיטה טרנס-צרברלית ואולטרסאונד לאזור הקרנת התימוס, המתחלפים כל יומיים עם טיפול במיקרוגל לאזור בלוטות הסימפתטיות הצוואריות ואולטרסאונד לאזור הקרנת הטחול, ובמקרה של פסאודואלרגיה, היחסים קורטיקו-היפותלמוס-יותרת המוח ותפקוד הכבד מתוקנים על ידי מתן טיפול מגנטי לאזור הצווארון ואולטרסאונד לאזור הקרנת הכבד, רמת ההיסטמין - עם אנטי-היסטמינים, רמת חומצות שומן בלתי רוויות - עם אנטגוניסטים של סידן, ופעילות המשלים - עם מעכבי פרוטאוליזה, חוזרים על משטרי הטיפול עד להופעת הפוגה קלינית;
• שיטה לטיפול בחולים עם דרמטוזות אלרגיות עם אנמנזה אלרגולוגית מורכבת, הכוללת מתן אולטרסאונד לאזור ההקרנה של בלוטת יותרת הכליה, המאופיין בכך שקרינת לייזר סופראקוביטלית מתבצעת בנוסף במשך 15 דקות בעוצמת לייזר של 5 עד 15 וואט, תוך שינוי הליכים אלה כל יומיים, ושדה מגנטי מתחלף בעוצמה של 1-2 וואט מנוהל גם הוא לבלוטת התימוס מדי יום במשך 10 דקות במצב קבוע עד להופעת רמיסיה קלינית;
• שיטה לטיפול בדרמטוזות עם אנמנזה אלרגולוגית מורכבת, כולל חומרים פרמקולוגיים, אשר נבדלת בכך שאלקטרוסונפורזה עם פירוקסן (עם יתר לחץ דם במקביל) או בוטירוקסן (עם לחץ דם נמוך במקביל ולחץ דם תקין) נקבעת בנוסף כל יומיים, ובימים פנויים - טיפול במיקרוגל על הקרנת בלוטת יותרת הכליה;
• שיטה לטיפול בדרמטוזות עם אנמנזה אלרגולוגית מורכבת, הכוללת חומרים פרמקולוגיים, המאופיינת בכך שאלקטרותרפיה בתדר גבוה נקבעת בנוסף על הקרנת בלוטות יותרת הכליה, המתחלפת עם אלקטרותרפיה, בעוד שבימי האלקטרותרפיה נקבעת בנוסף פונופורזה אולטרסאונד של טוקופרול אצטט על הקרנת הכבד;
• שיטה לטיפול בדרמטוזות עם אנמנזה אלרגית עמוסה, הכוללת חומרים פרמקולוגיים, המאופיינת בכך שנקבעת בנוסף היפותרמיה מקומית, לסירוגין עם השפעות בטמפרטורה נמוכה על 3-4 אזורי ניתוח (BAP) של פעולה כללית ורפלקסית-מקטעית, בעוד שטמפרטורת החשיפה במהלך הטיפול מצטמצמת מ-20+ ל-5- מעלות צלזיוס, ותקופת החשיפה עולה מ-1 עד 10 דקות.

באשר לשימוש בטכנולוגיות חדשות בטיפול במחלת רגישות מושרה על ידי תרופות בשלב ההפוגה, ניתן לשקול את המוליך לתיקון תהודה של עומסי חילופי מידע "AIRES" כאמצעי הבחירה, אם הגוף נחשב לאיבר התופס ומעביר זרימה רציפה של מידע, ומחלה מושרה על ידי תרופות היא תוצאה של כשל מידע.

בהתחשב במחלה הנגרמת על ידי תרופות כקריסת מנגנוני הגנה והסתגלות והפרת הסתגלות (אי-הסתגלות), המלווה בשינויים מבניים ותפקודיים בכל הרמות, ומעל הכל בהפרעות במערכת הנוירואנדוקרינית ובמערכת החיסון, שהן הבסיס הפתוגנטי להתפתחות המחלה, בשנים האחרונות גובר העניין בבעיית האימונותרפיה, כלומר, מרשם לחולים קומפלקס של תרופות המשפיעות באופן פעיל על התגובה החיסונית של הגוף בהתאם להפרעות שזוהו בחוליה זו או אחרת של מערכת החיסון.

אם ניקח בחשבון מחלה הנגרמת על ידי תרופות כתהליך כרוני חוזר ונשנה ואת הלחץ הנלווה אליו הנגרם כתוצאה מהפרעת הסתגלות, הרי שהיא כרוכה בהופעת שינויים פיזיים ופסיכולוגיים עם התפתחות סימנים האופייניים לתסמונת עייפות כרונית עם תסמינים אסתניים, הפחתת איכות חייהם של החולים ודורשת אמצעי שיקום, שבמהלכם מומלץ לתת עדיפות לשיטות שאינן תרופתיות או לשילובן עם חומרים היפו-רגישים.

לסיכום כל האמור לעיל, יש לציין כי לצד ההצלחות בבעיית מחלות הסמים, עדיין נותרו סוגיות רבות ולא פתורות. לפיכך, סוגיית העבודה עם הסיווג הרפואי הסטטיסטי הבינלאומי של מחלות, מהדורה עשירית (ICD-10) נותרה פתוחה. אין נתונים סטטיסטיים רשמיים על שכיחות מחלות הסמים, מה שמקשה על ניתוח הדינמיקה שלהן לפי אזור, ומסבך את יישום אמצעי מניעה, מניעת הישנות ושיקום בקרב חולים וקבוצות סיכון. קשיים באבחון מבדל של מחלות סמים ודרמטוזות אמיתיות (אורטיקריה, דלקת כלי דם, אקזמה וכו'), מחלות זיהומיות מסוימות (שננת, חצבת, אדמת, גרדת, עגבת חוזרת וכו'), תגובות פסיכוגניות ופסאודו-אלרגיות לתרופות יוצרות מצב בו קשה לרופא מטפל לבצע אבחנה נכונה, ובקשר אליו חולים עם מחלות סמים נרשמים לעתים קרובות תחת אבחנות אחרות. המצב מחמיר בשל העובדה שגם אם, בהתבסס על אנמנזה אלרגולוגית ונתונים קליניים, קיים חשד שהמטופל מפתח מחלה הנגרמת על ידי תרופות, רוב הרופאים אינם יכולים לאשר את האבחנה הקלינית שלהם עם תוצאות של בדיקות אימונולוגיות ספציפיות בשל העובדה שמוסדות רפואיים רבים פשוט אינם עוסקים באבחון אטיולוגי.

בין הנושאים השנויים במחלוקת, ניתן להצביע על היעדר תפיסה אחידה לגבי המינוח והסיווג של מחלות הנגרמות על ידי תרופות, כמו גם על כדאיותן או היעדרן של בדיקות עור עם תרופות לפני ניתוח ותחילת טיפול אנטיביוטי. לא פחות שנויים במחלוקת הן סוגיות הקונצנזוס בקרב רופאי עור ואלרגולוגים בנוגע לטיפול בחולים עם מחלות הנגרמות על ידי תרופות ודרמטוזות אלרגיות אחרות. ידוע כי האחריות התפקודית של אלרגולוגים היא לזהות את הגורם האטיולוגי לאלרגיות ולטפל בהן בעיקר באמצעות אלרגנים ספציפיים. עם זאת, תצפיות ארוכות טווח מראות כי טיפול ספציפי במחלות הנגרמות על ידי תרופות ודרמטוזות אלרגיות אינו בשימוש כיום. אבחון ספציפי לזיהוי התרופה האחראית להתפתחות מצב אלרגי הוא חשוב, אך עדיין עזר. התפקיד המוביל באבחון מחלות הנגרמות על ידי תרופות, יחד עם נתוני האנמנזה האלרגולוגית, הוא התמונה הקלינית. לכן, עבור חולים עם מחלה הנגרמת על ידי תרופות עם ביטויים עוריים בעיקר, הנרשמים לרוב, המומחה המוביל הוא רופא עור, שכן רק הוא מסוגל לבצע אבחון מבדל של ביטויים קליניים הדומים לכל דרמטוזיס אמיתי. אלרגולוג, אפילו מוסמך, אך ללא ידע בדרמטולוגיה, יכול לפרש באופן שגוי ביטויים קליניים ולקבל מחלת עור או מחלת זיהומיות כמחלה הנגרמת על ידי תרופות.

פרופ' א.נ. סולושנקו. מחלות הנגרמות על ידי תרופות בבעיית תופעות הלוואי של תרופות: מצב נוכחי // כתב עת רפואי בינלאומי - מס' 3 - 2012