מה מעוררת קרצינומה הפטוצלולרית?

ישנם חומרים מסרטנים רבים ידועים שיכולים לגרום לגידולים בבעלי חיים בניסויים, אך תפקידם בהתפתחות גידולים בבני אדם לא נקבע. חומרים מסרטנים כאלה כוללים בטא-דימתילאמינואזובנזן (צבע צהוב), ניטרוסמינים, אפלטוקסין ואלקלואידים של צמח הראגוורט.

תהליך הקרצינוגנזה מתחילתו ועד להתקדמות והתפתחות הביטויים הקליניים כולל שלבים רבים. הקרצינוגן נקשר ל-DNA באמצעות קשרים קוולנטיים. התפתחות הסרטן תלויה ביכולתם של תאי המארח לתקן DNA או בסבילות לקרצינוגנזה.

קשר עם שחמת הכבד

שחמת הכבד, ללא קשר לאטיולוגיה שלה, יכולה להיחשב כמצב טרום סרטני. היפרפלזיה נודולרית מתקדמת לסרטן. דיספלזיה של הפטוציטים, המתבטאת בגידול בגודלם, פולימורפיזם גרעיני ונוכחות של תאים רב-גרעיניים, משפיעה על קבוצות של תאים או על קשרים שלמים ויכולה להיות שלב ביניים בהתפתחות הגידול. דיספלזיה נמצאת ב-60% מהחולים עם קרצינומה הפטוצלולרית על רקע שחמת הכבד ורק ב-10% מהחולים עם קרצינומה הפטוצלולרית ללא שחמת. בשחמת הכבד עם פעילות פרוליפרטיבית גבוהה של הפטוציטים, קיים סיכון גבוה יותר לסרטן הכבד. בנוסף, קרצינוגנזה יכולה להיות קשורה לפגם גנטי של שיבוט תאים מסוים.

גידולי כבד ראשוניים

	שָׁפִיר	מַמְאִיר
הפטוצלולרי	אדנומה	קרצינומה של תאי כבד קרצינומה פיברולמלרית הפטובלסטומה
מרה	אדנומה ציסטדנומה פפילומטוזיס	כולנגיוקרצינומה קרצינומה כולנגיוצלולרית מעורבת בכבד ציסטדנוקרצינומה
מזודרמלי	המנגיומה	אנגיוסרקומה (המנגיואנדותליומה) המנגיואנדותליומה אפיתליואידית סרקומה
אחרים	המרטומה מזנכימלית ליפומה פיברומה

שכיחות סרטן כבד ראשוני ברחבי העולם

אזור גיאוגרפי	תדירות לכל 100,000 גברים בשנה
קבוצה 1
מוזמביק	98.2
סִין	17.0
דרום אפריקה	14.2
הוואי	7.2
ניגריה	5.9
סינגפור	5.5
אוגנדה	5.5

קבוצה 2
יַפָּן	4.6
דנמרק	3.4
קבוצה 3
אנגליה ווילס	3.0
אַרצוֹת הַבְּרִית	2.7
צ'ילה	2.6
שבדיה	2.6
אִיסלַנד	2.5
ג'מייקה	2,3
פורטו ריקו	2.1
קולומביה	2.0
יוגוסלביה	1.9

במחקר אחד שנערך על 1073 חולים עם קרצינומה הפטוצלולרית, 658 (61.3%) סבלו גם משחמת הכבד. עם זאת, 30% מהחולים האפריקאים עם קרצינומה הפטוצלולרית הקשורה להפטיטיס B לא סבלו משחמת הכבד. בבריטניה, כ-30% מהחולים עם קרצינומה הפטוצלולרית לא פיתחו שחמת; ההישרדות בקבוצת חולים זו הייתה גבוהה יחסית.

ישנם הבדלים גיאוגרפיים משמעותיים בשכיחות סרטן בקרב חולי שחמת. שכיחות שילוב זה גבוהה במיוחד בדרום אפריקה ובאינדונזיה, שם סרטן מתפתח ביותר מ-30% מחולי שחמת, בעוד שבהודו, בריטניה וצפון אמריקה שכיחות שחמת וסרטן הכבד היא כ-10-20%.

קשר עם וירוסים

במחלת כבד ויראלית, קרצינומה הפטוצלולרית מתפתחת על רקע דלקת כבד כרונית ושחמת. כמעט לכל החולים עם קרצינומה הפטוצלולרית הקשורה לנגיף יש שחמת במקביל. נמק ופעילות מיטוטית מוגברת של הפטוציטים תורמים להתפתחות של בלוטות התחדשות, מה שמוביל בתנאים מסוימים לדיספלזיה של הפטוציטים והתפתחות סרטן. למרות שברוב המקרים לסרטן קדמה התחדשות נודולרית ושחמת, הגידול יכול להתפתח גם ללא שחמת במקביל. במקרים כאלה, באנלוגיה לדלקת כבד כרונית של מרמיטות (הנגרמת על ידי נציג ממשפחת ההפדנאווירוסים, הקרוב לנגיף הפטיטיס B), נמק ודלקת הם תנאים הכרחיים להתפתחות סרטן.

קישור לנגיף הפטיטיס B

על פי נתונים סטטיסטיים עולמיים, שכיחות נשאות HBV מתואמת עם שכיחות קרצינומה הפטוצלולרית. השכיחות הגבוהה ביותר של קרצינומה הפטוצלולרית נצפית במדינות עם המספר הגדול ביותר של נשאים של HBV. הוכח כי הסיכון לקרצינומה הפטוצלולרית בקרב נשאים של HBV גבוה יותר מאשר באוכלוסייה. הוכח תפקידם האטיולוגי של נציגים אחרים ממשפחת ההפדנאווירוסים, כגון נגיף הפטיטיס מרמיטה, בהתפתחות קרצינומה הפטוצלולרית. DNA של HBV נמצא ברקמה של קרצינומה הפטוצלולרית.

קרצינוגנזה היא תהליך רב-שלבי הכולל הן את הנגיף והן את האורגניזם המארח. התוצאה הסופית של תהליך זה היא חוסר ארגון וארגון מחדש של ה-DNA של הפטוציטים. בהפטיטיס B, הנגיף משתלב ב-DNA הכרומוזומלי של המארח, אך המנגנון המולקולרי של ההשפעה המסרטנת של HBV נותר לא ברור. האינטגרציה מלווה במחיקות וטרנסלוקציות כרומוזומליות המשפיעות על צמיחת התאים והתמיינותם (מוטגנזה הוספתית). עם זאת, המחיקות אינן תואמות את אתרי האינטגרציה של ה-DNA הנגיפי, וב-15% ממקרי הסרטן, רצפי גנום נגיפי אינם מזוהים ברקמת הגידול. הוכח כי האינטגרציה של DNA HBV בגנום המארח אינה מלווה בביטוי מוגבר של פרוטו-אונקוגן ספציפי או במחיקות של אזור ספציפי בגנום הנושא אנטי-קוגן פוטנציאלי. אופי האינטגרציה בגנום תא המארח אינו קבוע, והגנום הנגיפי בחולים שונים יכול להשתלב באזורים שונים של ה-DNA של תאי הגידול.

אנטיגן X של HBV נחשב לטרנסאקטיבטור, מה שמגביר את קצב שעתוק האונקוגן.

חלבון pre-S של מעטפת HBV יכול להצטבר בכמויות רעילות מספיקות כדי לגרום להתפתחות גידול. ייצור מוגבר של חלבון pre-S של HBV בעכברים טרנסגניים מוביל לדלקת חמורה בכבד ולרגנרציה עם התפתחות גידול לאחר מכן. הפרעה בביטוי חלבון מעטפת HBV עשויה לנבוע משילוב ב-DNA של תא המארח.

שילוב של DNA של HBV גורם לטרנסלוקציה של גנים מדכאי גידולים בכרומוזום 17. לכן, גנים מדכאי גידולים, כמו האונקוגן p53 בכרומוזום 17, עשויים למלא תפקיד חשוב בהפטוקרצינוגנזה תלוית HBV. גורם גדילה טרנספורמטיבי a (TGF-a) מתבטא ביתר ב-80% מהחולים עם קרצינומה הפטוצלולרית. הוא עשוי לשמש כקופקטור. מחקרים היסטוכימיים מראים ש-TGF-a ממוקם באותם הפטוציטים כמו HBsAg, אך נעדר מתאי הגידול.

המצב הטרום-סרטני המשמעותי ביותר הוא דלקת כבד כרונית B, שתוביל לשחמת הכבד. נגיף HBV מוביל להתפתחות סרטן באמצעות אינטגרציה, טרנסאקטיבציה, מוטציות של גנים מדכאי גידולים ועלייה ברמות TGF-α.

אצל נשאים של HBsAg שנדבקו ב-HDV, קרצינומה הפטוצלולרית פחות שכיחה, כנראה בשל ההשפעה המדכאת של HDV.

קישור לנגיף הפטיטיס C

קיים קשר ברור בין שכיחות זיהום HCV לבין שכיחות קרצינומה הפטוצלולרית. ביפן, נוגדנים אנטי-HCV מזוהים בסרום של רוב החולים עם קרצינומה הפטוצלולרית, וכמחצית מהמקרים בעלי היסטוריה של עירויי דם. מתאם ברור בין שכיחות קרצינומה הפטוצלולרית ל-HCV נצפה גם באיטליה, ספרד, דרום אפריקה וארצות הברית. תפקידו של HCV בהתפתחות קרצינומה הפטוצלולרית קטן באזורים אנדמיים לזיהום HBV, כמו הונג קונג. תוצאות המחקרים האפידמיולוגיים הושפעו מהכנסת שיטות אבחון מדויקות יותר לזיהום HCV מאשר בדיקות דור ראשון. לפיכך, שכיחות זיהום HCV בקרצינומה הפטוצלולרית בדרום אפריקה הייתה 19.5% במקום 46.1%. בארצות הברית, 43% מהחולים עם קרצינומה הפטוצלולרית (HBsAg-שלילי) זוהה נוגדן אנטי-HCV באמצעות מערכות בדיקה דור שני או RNA HCV בסרום ובכבד. נראה כי ל-HCV תפקיד אטיולוגי חשוב יותר בהתפתחות קרצינומה הפטוצלולרית מאשר ל-HBV. שכיחות קרצינומה הפטוצלולרית בקרב חולים עם נוגד HCV גבוהה פי 4 מאשר אצל נשאים של HBsAg. התפתחות קרצינומה הפטוצלולרית בזיהום HCV אינה תלויה בגנוטיפ של הנגיף.

השכיחות הנמוכה של קרצינומה הפטוצלולרית הקשורה ל-HCV בארצות הברית בהשוואה ליפן קשורה לגיל החולים. קרצינומה הפטוצלולרית מתפתחת רק 10-29 שנים לאחר ההדבקה. ביפן, הדבקה ב-HCV התרחשה כנראה בעיקר בילדות המוקדמת באמצעות זריקות באמצעות מזרקים לא סטריליים. אמריקאים נדבקו בעיקר בבגרות (התמכרות לסמים, עירוי דם), ולקרצינומה הפטוצלולרית לא היה זמן להתפתח במהלך חייהם.

בניגוד לנגיף HBV, HCV הוא נגיף המכיל RNA, חסר את האנזים רוורס טרנסקריפטאז, ואינו מסוגל להשתלב בגנום תא המארח. תהליך התפתחות קרצינומה הפטוצלולרית אינו ברור; ככל הנראה הוא מתרחש על רקע טרנספורמציה שחמתית של הכבד. עם זאת, ניתן לזהות את גנום HCV בגידול וברקמת הכבד הסובבת אותו של חולים אלה.

ייתכן שיש קשר גומלין בין HBV ל-HCV בהתפתחות קרצינומה הפטוצלולרית, מכיוון שבחולים עם זיהום משותף של HCV ו-HBV (HBsAg חיובי), קרצינומה הפטוצלולרית מתפתחת בתדירות גבוהה יותר מאשר בחולים עם נוגד HCV בלבד.

נשאים של HCV, כמו נשאים של HBV, צריכים לעבור בדיקות סקר קבועות לאיתור קרצינומה הפטוצלולרית באמצעות אולטרסאונד ורמות אלפא-פטופרוטאין (alpha-FP) בסרום.

הקשר עם צריכת אלכוהול

בצפון אירופה ובצפון אמריקה, הסיכון לפתח קרצינומה ראשונית של הכבד גבוה פי ארבעה בקרב אלכוהוליסטים, במיוחד קשישים. הם תמיד מראים סימנים של שחמת הכבד, ואלכוהול כשלעצמו אינו מסרטן בכבד.

אלכוהול עשוי להיות קוסרטן של HBV. סמני הפטיטיס B מתגלים לעיתים קרובות בחולים עם שחמת אלכוהולית המסובכת על ידי קרצינומה הפטוצלולרית. אינדוקציה אנזימים מגורה על ידי אלכוהול עשויה לשפר את ההמרה של קוסרטנוגנים לחומרים מסרטנים. אלכוהול עשוי גם לעורר קרצינוגנזה עקב דיכוי חיסוני. אלכוהול מעכב אלקילציה של DNA בתיווך מסרטן.

בקרצינומה הפטוצלולרית בחולים עם שחמת כבד אלכוהולית, לעיתים נמצא DNA של HBV משובץ ב-DNA של הפטוציטים מנוונים. עם זאת, קרצינומה הפטוצלולרית יכולה להתפתח באלכוהוליסטים גם בהיעדר זיהום HBV (נוכחי או קודם).

מיקוטוקסינים

המיקוטוקסין החשוב ביותר הוא אפלטוקסין, המיוצר על ידי פטריית העובש אספרגילוס פלביס. יש לו השפעה מסרטנת בולטת בדגי טרוטת עין-הקשת, עכברים, שרקנים וקופים. קיימים הבדלים בין-מינים ברגישות להשפעה המסרטנת של אפלטוקסין. אפלטוקסין וחומרים רעילים אחרים הכלולים בעובש יכולים לחדור בקלות למוצרי מזון, בפרט בוטנים ודגנים, במיוחד כאשר הם מאוחסנים בתנאים טרופיים.

מתאם חיובי בין רמות אפלטוקסין בתזונה לבין שכיחות קרצינומה הפטוצלולרית דווח בחלקים שונים של אפריקה. אפלטוקסין עשוי לפעול כקו-סרטן בהפטיטיס B נגיפית.

מחקרים במוזמביק, דרום אפריקה וסין מצאו מוטציות בגן מדכא הגידול p53 שקושרו לרמות גבוהות של אפלטוקסין במזון. בבריטניה, שם החשיפה לאפלטוקסין נמוכה, מוטציות אלו היו נדירות בחולי סרטן הכבד.

גזע ומגדר

אין ראיות לתפקיד של נטייה גנטית בהתפתחות קרצינומה הפטוצלולרית.

ברחבי העולם, קרצינומה הפטוצלולרית מופיעה אצל גברים פי שלושה יותר מאשר אצל נשים. ניתן להסביר זאת בחלקו על ידי שכיחות גבוהה יותר של נשיאות HBV אצל גברים. ביטוי מוגבר של קולטני אנדרוגן ודיכוי של קולטני אסטרוגן על תאי הגידול אפשריים. המשמעות הביולוגית של תופעה זו אינה ידועה.

תפקידם של גורמים אחרים

קרצינומה הפטוצלולרית לעיתים רחוקות מסבכת את מהלך הפטיטיס כרונית אוטואימונית ושחמת הכבד.

צריכת אפלטוקסין ושכיחות קרצינומה הפטוצלולרית

מְדִינָה	פְּנֵי הַשֵׁטַח	צריכת אפלטוקסין, נ"ג/ק"ג ליום	תדירות HCC לכל 100 אלף איש בשנה
קניה	היילנדס	3.5	1,2
תאילנד	עיריית סונקלה	5.0	2.0
סווזילנד	ערבה (גבוה מעל פני הים)	5.1	2,2
קניה	הרים בגובה בינוני	5.9	2.5
סווזילנד	ערבה (גובה ממוצע מעל פני הים)	8.9	3.8
קניה	הרים נמוכים	10.0	4.0
סווזילנד	גבעות לבומבו	15.4	4.3
תאילנד	העיר ראצ'אבורי	45.6	6.0
סווזילנד	ערבה (נמוכה מעל פני הים)	43.1	9.2
מוזמביק	העיר אינהמבאנה	222.4	13.0

במחלת וילסון ובשחמת מרה ראשונית, קרצינומה הפטוצלולרית היא גם נדירה מאוד.

קרצינומה הפטוצלולרית היא גורם שכיח למוות בקרב חולים עם המוכרומטוזיס. היא שכיחה בחסר באלפא _1- אנטיטריפסין, מחלת אגירת גליקוגן מסוג I ופורפיריה קוטנאה טרדה.

קרצינומה הפטוצלולרית עשויה להיות סיבוך של טיפול מדכא חיסון מסיבי בחולים שעברו השתלת כליה.

קלונורכיאזיס עשויה להיות מסובכת על ידי קרצינומה הפטוצלולרית וקרצינומה כולנגיוצלולרית.

אין קשר מבוסס בין סכיסטוזומיאזיס לסרטן הכבד.

באפריקה וביפן, קרצינומה הפטוצלולרית קשורה לחסימה קרומית של הווריד הנבוב התחתון.