מה גורם לסיסטיק פיברוזיס?

הגורם לסיסטיק פיברוזיס הוא מוטציה בגן CFTR (רגולטור מוליכות טרנסממברני) של סיסטיק פיברוזיס, הממוקם באמצע הזרוע הארוכה של כרומוזום 7. כתוצאה ממוטציה בגן, ההפרשה המיוצרת על ידי הבלוטות האקסוקריניות הופכת לצמיגה יתר על המידה, מה שגורם לפתוגנזה של המחלה. התגלו יותר מ-1,000 גרסאות שונות של מוטציה, מה שהוביל להתפתחות המחלה עם דרגות חומרה שונות של תסמינים.

מוטציות של הגן במצב הומוזיגוטי מובילות לשיבוש הסינתזה של החלבון היוצר את תעלת הכלוריד בקרומי תאי האפיתל, ומספקות הובלה פסיבית של יוני כלוריד. כתוצאה מפתולוגיה זו, הבלוטות האקסוקריניות מפרישות הפרשה צמיגה עם ריכוז גבוה של אלקטרוליטים וחלבון.

החמורות ביותר הן נגעים במערכת הסימפונות-ריאה ובלבלב. מעורבות של דרכי הנשימה אופיינית לסיסטיק פיברוזיס, אך שינויים ריאתיים מוקדמים מתרחשים בדרך כלל לאחר 5-7 שבועות לחייו של הילד בצורה של היפרטרופיה של בלוטות הרירית של הסימפונות והיפרפלזיה של תאי הגביע. מנגנון הניקוי העצמי של הסמפונות נפגע, מה שתורם להתרבות המיקרופלורה הפתוגנית ולהופעת דלקת - ברונכיוליטיס וברונכיוט. לאחר מכן, מתפתחת בצקת של הקרום הרירי, ברונכוספזם משני וירידה בלומן של הסמפונות, עלייה בייצור הפרשות סימפונות צמיגות, הידרדרות הדרגתית בניקוי הרירי - מתרחש מעגל קסמים של חסימה של הסימפונות.

בפתוגנזה של הפרעות במערכת העיכול, התפקיד העיקרי ממלאות הפרעות הפרשה, המבוססות על ירידה במרכיב המים-אלקטרוליטים ועיבוי מיץ הלבלב, קושי ביציאה וקיפאון, מה שמוביל להתרחבות צינורות ההפרשה, ניוון של רקמת הבלוטה והתפתחות פיברוזיס. התפתחות שינויים אלה בלבלב מתרחשת בהדרגה, ומגיעה לשלב של צלקות מלאות לאחר 2-3 שנים. ישנה הפרעה בהפרשת אנזימי הלבלב (ליפאז, טריפסין ועמילאז) לחלל המעי.

התסמין המוקדם והחמור ביותר של המעי הוא מקוניום אילאוס (חסימה חסימתית של המעי הטרמינלי עקב הצטברות של מקוניום צמיג), המתפתח עקב אי ספיקה של הלבלב ותפקוד לקוי של בלוטות המעי הדק. על פי הספרות, מקוניום אילאוס מופיע ב-5-15% מהחולים (בממוצע, 6.5%), ונחשב לסימן לצורה חמורה של סיסטיק פיברוזיס.

שינויים במערכת הכבד והמרה, בדרך כלל אסימפטומטיים במשך זמן רב, נצפים כמעט בכל החולים בגילאים שונים.

מה קורה בסיסטיק פיברוזיס?

מערכת הסימפונות

תאי גביע ובלוטות של רירית דרכי הנשימה מייצרים כמות גדולה של הפרשה. בסיסטיק פיברוזיס, ההפרשה המיוצרת מאופיינת בצמיגות מוגברת, הגורמת להצטברותה בלומן הסמפונות והברונכיולים ולחסימה מלאה או חלקית שלהן. בסיסטיק פיברוזיס, כבר בילדות, לעתים קרובות בשנה הראשונה לחיים, נוצרים תנאים לרבייה של חיידקים פתוגניים ואופורטוניסטיים בריאות. מנגנוני ההגנה האנטי-מיקרוביאלית, כולל סילוק רירי פעיל, המסוגלים בדרך כלל להתנגד לגורמים פתוגניים חיצוניים, לדכא ולמנוע את התפתחות הזיהום, אינם יעילים בסיסטיק פיברוזיס. מנגנוני הגנה מקומיים נחלשים במיוחד על רקע זיהומים ויראליים בדרכי הנשימה, ו"פותחים את השערים" לחדירה של מיקרואורגניזמים פתוגניים - סטפילוקוקוס אאורוס, המופילוס אינפלואנזה, פסאודומונס אירוגינוזה. הצטברות של ריר צמיג היא מצע מזין למיקרואורגניזמים, וכתוצאה מהתרבותם מתפתחת דלקת מוגלתית. במצבים של ניקוי רירי לקוי, החסימה גוברת, מה שמוביל להחמרה של המצב, נזק גדול יותר לרקמות ויצירת מעגל קסמים - "חסימה-זיהום-דלקת".

לרוב, הגורם החיידקי הראשון המשפיע על דרכי הנשימה התחתונות הוא S. aureus (לרוב הוא מבודד מהכיח של ילדים עם סיסטיק פיברוזיס במהלך שנות חייהם הראשונות). בהמשך, P. aeruginosa מופיע במיקרופלורה הפתוגנית. אם מתגלים P. aeruginosa ו-S. aureus וחיידקים פתוגניים אחרים בכיח של ילדים מתחת לגיל 6 חודשים, ניתן לדבר בביטחון על התיישבות כרונית של דרכי הנשימה התחתונות של הילד עם מיקרואורגניזמים אלה. התקדמות התהליך הזיהומי הכרוני הנגרם על ידי P. aeruginosa מלווה בדרך כלל בעלייה בחומרת הסימפטומים של נזק לדרכי הנשימה התחתונות ובהידרדרות הדרגתית בתפקוד הריאות. פתוגנים מסוימים מסוגלים להפוך לצורות ריריות (מוקואידיות) העמידות לגורמי הגנה חיסוניים ולתרופות אנטי-מיקרוביאליות. עם התפתחות תהליך זיהומי כרוני של דרכי הנשימה התחתונות, P. aeruginosa כמעט בלתי אפשרי לחסל לחלוטין.

על רקע זיהום ויראלי בדרכי הנשימה, חולים עם סיסטיק פיברוזיס נדבקים לעיתים קרובות ב-H. influenzae, מה שמוביל להפרעות נשימה קשות. תפקידה של Burkholderia cepacia בתסמונת דרכי הנשימה התחתונות של חולים עם סיסטיק פיברוזיס גדל. בכ-1/3 מהחולים, על רקע זיהום ב-Burkholderia cepacia, מתרחשות החמרות תכופות של התהליך הזיהומי והדלקתי במערכת הסימפונות-ריאתית. מופיעה תסמונת סרה, המאופיינת בהתפתחות דלקת ריאות פולמיננטית ואלח דם (המצביעה על פרוגנוזה גרועה). אצל חולים אחרים, Burkholderia cepacia אינה משפיעה באופן משמעותי על מהלך המחלה. נוכחות של B. cepacia בכיח מצביעה על סיכון גבוה לפתח זיהום-על עם P. aeruginosa, S. aureus ו-H. influenzae.

לעיתים, נציגים אחרים של מיקרופלורה פתוגנית נמצאים בכיח של חולים עם סיסטיק פיברוזיס - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens. Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., שתפקידם בפתוגנזה של סיסטיק פיברוזיס לא נקבע באופן סופי.

זיהום פטרייתי של הריאות מתפתח גם הוא לעתים קרובות למדי בסיסטיק פיברוזיס. אספרגילוס פומיגטוס גורם לצורה החמורה והברורה ביותר מבחינה קלינית של מיקוזיס של הריאות בסיסטיק פיברוזיס - אספרגילוזיס ברונכופולמונרית אלרגית, ששכיחותה משתנה בין 0.6 ל-11%. אם לא מאובחן בזמן וללא טיפול הולם, זיהום פטרייתי מסתבך על ידי היווצרות ברונכיאקטזיס פרוקסימלית, הגורמת לעלייה מהירה בחומרת הפרעות האוורור.

על פי S. Verhaeghe ואחרים (2007), ריכוז הציטוקינים הפרו-דלקתיים עולה ברקמת הריאה של עוברים עם סיסטיק פיברוזיס, דבר המצביע על התחלה מוקדמת של תהליכים דלקתיים לפני התפתחות הזיהום. הפרעות אימונולוגיות מחמירות על ידי התיישבות ארוכת טווח של דרכי הנשימה התחתונות על ידי P. aeruginosa. בתהליך הרבייה שלהם, מיקרואורגניזמים אלה מייצרים גורמי אלימות:

• פגיעה באפיתל של דרכי הנשימה התחתונות;
• גירוי ייצור של מתווכים דלקתיים;
• הגברת חדירות נימית;
• גירוי חדירת לויקוציטים לרקמת הריאה.

לַבלָב

צינורות הלבלב עלולים להיסתם בקרישי הפרשה, דבר המתרחש לעיתים קרובות לפני לידת התינוק. כתוצאה מכך, אנזימי לבלב המיוצרים על ידי תאי אצינר אינם מגיעים לתריסריון, ועם הזמן מצטברים ומופעלים בצינורות הסתומים, מה שגורם לאוטוליזה של רקמת הלבלב. לעיתים קרובות, כבר בחודש הראשון לחיים, הלבלב נראה כמו צביר של ציסטות ורקמה סיבית (ומכאן שם נוסף למחלה - סיסטיק פיברוזיס). כתוצאה מהרס החלק האקסוקריני של הלבלב, תהליכי העיכול והספיגה (בעיקר שומנים וחלבונים) מופרעים, מתפתח מחסור בוויטמינים מסיסים בשומן (A, D, E ו-K), אשר בהיעדר טיפול הולם מוביל לעיכוב בהתפתחות הפיזית של הילד. עם מוטציות מסוימות בגן מווסת המוליכות הטרנסממברנלית של סיסטיק פיברוזיס, שינויים בלבלב נוצרים באיטיות, ותפקודו נשמר במשך שנים רבות.

מערכת העיכול

מקוניום אילאוס הוא חסימה של המעי הדק הדיסטלי עם מקוניום עבה וצמיג. זהו סיבוך של סיסטיק פיברוזיס המתפתח אצל יילודים עקב פגיעה בהובלת נתרן, כלור ומים במעי הדק, ולעתים קרובות מוביל לאטרזיה שלו. דופן המעי, הנפוחה יתר על המידה עם תוכן, עלולה להיקרע, ולגרום להתפתחות של מקוניום פריטוניטיס (לעתים קרובות זה קורה עוד לפני לידת הילד).

הפרשה צמיגה מאוד של בלוטות המעי יכולה, יחד עם צואה, לחסום את לומן המעי אצל ילדים ומבוגרים כאחד. לרוב, חסימה חריפה, תת-חריפה או כרונית המובילה להתפתחות חסימת מעיים מתרחשת בחלקים הדיסטליים של המעי הדק ובחלקים הפרוקסימליים של המעי הגס. התעבות של המעי הדק מובילה לעיתים קרובות להתפתחות חסימת מעיים אצל ילדים עם סיסטיק פיברוזיס.

ריפלוקס גסטרו-ושטי בחולים עם סיסטיק פיברוזיס נגרם לעיתים קרובות עקב פינוי מאוחר של תוכן קיבה, ייצור מוגבר של חומצה הידרוכלורית ופגיעה בפריסטלטיקה בקיבה. התפתחות ריפלוקס גסטרו-ושטי מתאפשרת גם על ידי נטילת תרופות מסוימות המפחיתות את טונוס הסוגר התחתון של הוושט (תיאופילין, סלבוטמול) או סוגים מסוימים של פיזיותרפיה. ריפלוקס חוזר או מתמיד של תוכן קיבה לוושט גורם להתפתחות דלקת ושט בדרגות חומרה משתנות, לעיתים - ושט בארט. במקרה של ריפלוקס גסטרו-ושטי גבוה, שאיבת תוכן קיבה והתפתחות דלקת ריאות שאיפה אפשרית.

עוֹר

בסיסטיק פיברוזיס, תכולת הנתרן כלורי בהפרשות בלוטות הזיעה עולה על הרמה הנורמלית פי 5 בקירוב. שינויים כאלה בתפקוד בלוטות הזיעה ניתנים לזיהוי כבר בלידה ונמשכים לאורך כל חייו של המטופל. באקלים חם, אובדן מוגזם של נתרן כלורי עם הזיעה מוביל לחוסר איזון אלקטרוליטי ולאקלוזיס מטבולית, ובכך מעלה את הסיכון למכת חום.

מערכת הרבייה

אצל גברים עם סיסטיק פיברוזיס, אזוספרמיה ראשונית מתפתחת עקב היעדר מולד, ניוון או חסימה של חבל הזרע. אנומליות דומות במבנה ובתפקוד של בלוטות המין נמצאות גם אצל גברים מסוימים שהם נשאים הטרוזיגוטיים של המוטציה בגן מווסת המוליכות הטרנסממברנלית של סיסטיק פיברוזיס.

ירידה בפוריות אצל נשים נגרמת עקב צמיגות מוגברת של ריר צוואר הרחם, מה שמקשה על נדידת תאי הזרע מהנרתיק.