לויקופניה

לויקופניה או נויטרופניה היא תסמונת שבה המספר המוחלט של נויטרופילים במחזור הדם נמוך מ-1.5x10 ⁹ /l. הביטוי הקיצוני של לויקופניה הוא אגרנולוציטוזיס - מצב שבו מספר הגרנולוציטים בדם נמוך מ-0.5x10 ⁹ /l.

מילים נרדפות: נויטרופניה, לוקופניה, גרנולוציטופניה, אגרנולוציטוזיס.

קוד ICD-10

לוקופניה D70, אגרנולוציטוזיס.

אפידמיולוגיה של לוקופניה

שכיחות הלויקופניה והאגרנולוציטוזיס הנגרמות על ידי כימותרפיה נקבעת על ידי האפידמיולוגיה של מחלות אונקולוגיות והמטולוגיות. לויקופניה כרונית חמורה מתרחשת בשכיחות של 1 ל-100,000 תושבים, לויקופניה מולדת ואדיופטית - 1 ל-200,000, לויקופניה מחזורית - 1 למיליון תושבים. לויקופניה היא ביטוי שכיח של אנמיה אפלסטית. באירופה מתגלים 2 מקרים חדשים של מחלה זו מדי שנה לכל מיליון תושבים, ובמדינות מזרח אסיה ואפריקה - פי 2-3 יותר.

שכיחות אגרנולוציטוזיס הנגרמת על ידי תרופות שאינן כימותרפיות בבריטניה היא 7 מקרים לכל מיליון תושבים בשנה, באירופה - 3.4-5.3 מקרים, בארה"ב - בין 2.4 ל-15.4 לכל מיליון איש. הסיכון לפתח אגרנולוציטוזיס הנגרמת על ידי תרופות עולה עם הגיל: רק ב-10% מהמקרים זה קורה אצל ילדים ובני נוער, וביותר ממחצית המקרים - אצל אנשים מעל גיל 60. אצל נשים, סיבוך זה מתפתח פי 2 יותר מאשר אצל גברים. נויטרופניה הנגרמת על ידי ונקומיצין נצפית ב-2% מהחולים המקבלים את התרופה, אצל חולים הנוטלים תרופות נגד בלוטת התריס - ב-0.23% מהמקרים, במהלך טיפול בקלוזאפין - ב-1% מהמקרים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

גורמים ללויקופניה

• בצורות מולדות של לוקופניה, הגורם למחלה הוא פגם גנטי כזה או אחר, המועבר אוטוזומלי רצסיבי או אוטוזומלי דומיננטי; כמו כן מצוינים מקרים ספורדיים של המחלה.
• במחלות אונקולוגיות, כולל אונקהמטולוגיות, הגורם להתפתחות לוקופניה הוא לרוב כימותרפיה והקרנות (אגרנולוציטוזיס מיאלוטוקסית).
• אנמיה אפלסטית, מיאלופיברוזיס - אפלזיה נרכשת של המטופויזה.
• דיכוי המטופויזה תקינה על ידי תאי גידול - מחלות גידול של מערכת הדם, גרורות בגידול למח העצם (IDR).
• הפרעות מטבוליות, בפרט מחסור בוויטמין B12, מחסור בחומצה פולית, מחסור בנחושת, קוושיאורקור, הפרעת אגירת גליקוגן מסוג 2b, מובילות ללויקופניה.
• זיהומים - אלח דם חמור, זיהום ויראלי (נגיף אפשטיין-בר, ציטומגלווירוס, HIV, דלקת כבד, נגיף פארווווירוס B19, נגיף אדמת), זיהומים פטרייתיים ופרוטוזואלים (לישמניאזיס, היסטופלזמוזיס, מלריה), שחפת, ברוצלוזיס - גורמים לנויטרופניה.
• תרופות שאינן כימותרפיות המשמשות בפועל קליני, כולל טיפול אינטנסיבי, גורמות לנויטרופניה חמורה - אגרנולוציטוזיס.

תרופות שאינן כימותרפיות הגורמות לאגרנולוציטוזיס

סוג של תרופות	הכנות
מתכות כבדות	תכשירים המכילים ארסן, זהב, משתנים כספית
משככי כאבים NSAIDs	חומצה אצטילסליצילית, פרצטמול, דיקלופנק, אינדומטצין, איבופרופן, פנילבוטזון, פירוקסיקם, טנוקסיקם, פנאזון
תרופות אנטי-פסיכוטיות, תרופות הרגעה, תרופות נוגדות דיכאון	כלורדיאזפוקסיד, קלוזפין, דיאזפאם, הלופרידול, אימיפראמין, מפרובמט, פנוטיאזין, ריספרידון, טיאפריד, ברביטורטים
נוגדי פרכוסים
תרופות נגד בלוטת התריס	תיאמאזול אשלגן פרכלורט, נגזרות תיאורציל
אנטי-היסטמינים	ברומפנירמין, מיאנסרין
LS שונים	אצטזולאמיד, אלופורינול, קולכיצין, פמוטידין, צימטידין, רניטידין, מטוקלופרמיד, לבודופה, תרופות להיפוגליקמיה דרך הפה (גליבנקלמיד), כל חומצה רטינואית, טמוקסיפן, אמינוגלוטימיד, פלוטמיד, סולפסלזין, פניצילאמין, גלוקוקורטיקואידים
כימיקלים ותרופות שונים	צבע שיער, קוטלי חרקים, גז חרדל, DCT, צמחי מרפא
תרופות המשמשות בקרדיולוגיה	קפטופריל, פלורביפרופן, פורוסמיד, הידרלזין, מתילדופה, ניפדיפין, פנינדיון, פרוקאינמיד, פרופאפנון, פרופרנולול, ספירונולקטון, משתנים תיאזידים, ליזינופריל, טיקלופידין, כינידין, אתמבוטול, טינידזול, גנטמיצין, איזוניאזיד, לינקומיצין, מטרונידזול, ניטרופורנים, פניצילין, ריפמפיצין, סטרפטומיצין, תיואצטזון, ונקומיצין, פלוציטוזין, דפסון, כלורוקין, הידרוקסיכלורוקין, לבמיסול, מבנדזול, פירימתמין, כינין, אציקלוביר, זידובודין, טרבינאפין, סולפונמידים (סלאזוסולפאפירידין וכו')

הסיכון לפתח אגרנולוציטוזיס גבוה במיוחד בעת נטילת סולפסלזין, תרופות נוגדות בלוטת התריס, טיקלופידין, מלחי זהב, פניצילאמין, דיפירידון, מטאמיזול נתרן, סולפמתוקסאזול + טרימתופרים (ביספטול). עבור תרופות מסוימות, הסיכון לאגרנולוציטוזיס קשור לנוכחות אנטיגן היסטוקומפטביליות. אגרנולוציטוזיס הנגרמת על ידי לבמיסול מתרחשת אצל אנשים עם HLA-B27. אצל יהודים הנוטלים קלוזפין, אגרנולוציטוזיס המושרה על ידי תרופה קשורה להפלוטיפים HLA-B38, DRB1*0402, DRB4*0101, DQB1*0201, DQB1*0302, אצל אירופאים הנוטלים קלוזפין, אגרנולוציטוזיס מתרחשת עם HLA-DR*02, DRB1*1601, DRB5*02 DRB1*0502. המחלה כנגדה מתפתחת אגרנולוציטוזיס חשובה גם כן. הסיכון לפתח אגרנולוציטוזיס גבוה בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית המקבלים קפטופריל, בחולים עם אי ספיקת כליות המקבלים פרובנציד.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

כיצד מתפתחת לוקופניה?

לויקופניה עלולה להתרחש עקב שיבוש בייצור, במחזור הדם או בחלוקה מחדש של נויטרופילים. נויטרופילים בגוף מפוזרים בשלושה אזורים - מח עצם, דם היקפי ורקמות. נויטרופילים מיוצרים במח העצם, וממנו הם נכנסים לדם. ישנם שני מאגרי נויטרופילים בדם - במחזור חופשי ושוליים, הצמודים לדופן כלי הדם. האחרונים מהווים כמחצית מהנויטרופילים בדם. נויטרופילים עוזבים את זרם הדם תוך 6-8 שעות וחודרים לרקמות.

במהלך כימותרפיה והקרנות, תאים צעירים, המתרבים באופן פעיל, מתים, כלומר מאגר מח העצם, ומתפתחת אגרנולוציטוזיס מיאלוטוקסית. תהליך ההמטופואזיס של מח העצם נפגע גם בנגעים סרטניים של מח העצם, בהם תהליך ההמטופואזיס של מח העצם נדחק ומדוכא על ידי תאי גידול. באנמיה אפלסטית נצפית ירידה במספר תאי האב המיאלואידים, והתאים הנותרים פגומים מבחינה תפקודית, חסרי יכולת התרבות מספקת, והם נוטים לאפופטוזיס.

בספסיס, גירוי תוך-וסקולרי של נויטרופילים על ידי המשלים המופעל 5 (C5a) ואנדוטוקסין גורם לעלייה בנדידה של נויטרופילים לאנדותל כלי הדם ולירידה במספר הנויטרופילים במחזור הדם. בספסיס, גם ביטוי קולטני G-CSF יורד, וההתמיינות המיאלואידית נפגעת.

בכמה צורות מולדות של לוקופניה, אנמיה אפלסטית, לוקמיה חריפה ותסמונת מיאלודיספלסטית, ישנה שיבוש של תאי גזע מיאלואידים פלוריפוטנטיים, מה שמוביל לירידה בייצור נויטרופילים.

לויקופניה בזיהומים טפיליים עם ספלנומגליה (מלריה, קאלה-אזאר) מתרחשת כתוצאה מהתפיסה מוגברת של נויטרופילים בטחול. בזיהום HIV, תאי אב המטופויאטיים ותאי סטרומה במח העצם נדבקים, מה שמוביל לירידה בייצור נויטרופילים, להתפתחות נוגדנים עצמיים ולאפופטוזיס מוגבר של לויקוציטים בוגרים.

בלויקופניה מולדת, קיימת מוטציה בגן הקולטן G-CSF, כמו גם פגם במולקולות אחרות האחראיות על העברת אותות כאשר G-CSF פועל. כתוצאה מכך, G-CSF במינונים פיזיולוגיים אינו מגרה גרנולוציטופויאזה. נויטרופניה מחזורית נגרמת על ידי מוטציה בגן המקודד לאלסטאז נויטרופילי, וכתוצאה מכך מופרעת האינטראקציה בין אלסטאז נויטרופילי, סרפינים וחומרים אחרים המשפיעים על ההמטופויאזה.

התפתחות של אגרנולוציטוזיס הנגרמת על ידי תרופות שאינה קשורה לכימותרפיה עלולה להיגרם על ידי מנגנונים רעילים, חיסוניים ואלרגיים.

תסמינים של לוקופניה

ללויקופניה אין ביטויים ספציפיים ויכולה להיות אסימפטומטית, ביטוייה נגרמים על ידי תוספת של סיבוכים זיהומיים, שהסיכון להתפתחותם תלוי בעומק ובמשך הלויקופניה. כאשר מספר הנויטרופילים נמוך מ-0.1x10 ⁹ /l במהלך השבוע הראשון, זיהום מזוהה ב-25% מהחולים, ובתוך 6 שבועות - ב-100% מהחולים. קצב התפתחות הלויקופניה חשוב - חולים שספירת הנויטרופילים שלהם ירדה במהירות רגישים יותר לסיבוכים זיהומיים מאשר חולים עם נויטרופניה ארוכת טווח (לדוגמה, נויטרופניה כרונית, אנמיה אפלסטית, נויטרופניה מחזורית וכו').

הופעת חום בלויקופניה היא הסימן הראשון ולעתים קרובות היחיד לזיהום. ב-90% מהחולים עם נויטרופניה, חום הוא ביטוי של זיהום, ב-10% הוא מתרחש עקב תהליכים לא זיהומיים (תגובה לתרופות, חום גידול וכו'). בחולים המקבלים הורמונים גלוקוקורטיקואידים, זיהום יכול להתרחש ללא עלייה בטמפרטורת הגוף. כמעט מחצית מהחולים עם לויקופניה סובלים מחום עם מקור זיהום לא מוגדר. 25% מהחולים עם נויטרופניה עם חום סובלים מזיהום שאושר מיקרוביולוגית, לרובם יש בקטרמיה. ב-25% נוספים מהחולים, הזיהום מאובחן קלינית, אך לא ניתן לאשר אותו מיקרוביולוגית. זיהום של חולים עם לויקופניה מתרחש בעיקר עקב הפלורה האנדוגנית שהתיישבה במוקדי הזיהום.

יש להבחין בין לויקופניה מבודדת לבין נויטרופניה במחלה ציטוסטטית הנגרמת על ידי כימותרפיה. מחלה ציטוסטטית נגרמת על ידי מוות של תאים מתחלקים של מח העצם, אפיתל מערכת העיכול, מעיים ועור. ביטוי שכיח של מחלה ציטוסטטית הוא נזק לכבד. יחד עם סיבוכים זיהומיים, מתגלות אנמיה, טרומבוציטופניה, תסמונת דימומית, תסמונת אוראלית (נפיחות ברירית הפה, דלקת כיבית של הפה) ותסמונת מעיים (אנטרופתיה נקרוטית או דלקת נויטרופנית של הצוואר). אנטרופתיה נקרוטית היא תהליך דלקתי חריף הנגרם על ידי מוות של תאי אפיתל המעי, המתבטא בגזים, צואה רכה תכופה וכאבי בטן. אנטרופתיה מובילה למעבר של פלורה מיקרוביאלית עם התפתחות שלאחר מכן של אלח דם והלם ספטי. התפתחות של הלם ספטי במצב של אגרנולוציטוזיס קודמת לאנטרופתיה נקרוטית ב-46% מהחולים.

למהלך התהליך הזיהומי בחולים עם לוקופניה יש מאפיינים ייחודיים משלו.

אֲרָעִיוּת

מספר שעות חולפות מהופעת הסימנים הראשונים של זיהום ועד להתפתחות אלח דם חמור. בהלם ספטי במצב של אגרנולוציטוזיס, שליש מהחולים מתחילים לחוות חום רק יום לפני תחילת תת לחץ דם עורקי. תוצאת ההלם הספטי בחולים עם המובלסטוזיס במצב של אגרנולוציטוזיס מתרחשת פי 2 מהר יותר מאשר באותה קטגוריה של חולים ללא לוקופניה.

מאפייני התהליך הדלקתי במצבים של לוקופניה

בזיהום ברקמות רכות, אין מוגלות, ביטויים מקומיים של דלקת (אדמומיות, נפיחות, כאב) עשויים להיות חסרי משמעות, בעוד שיכרון כללי מתבטא. אנטרופתיה נמקית מובילה לעיתים קרובות לנזק פריאנלי ודלקת, אשר מזוהים ב-12% מהחולים באגרנולוציטוזיס. דלקת ריאות במצב של אגרנולוציטוזיס מתרחשת ללא הסתננות נויטרופילית לרקמת הריאה. ב-18% מהמקרים, בשלושת הימים הראשונים של דלקת ריאות חיידקית, אין שינויים בצילומי הרנטגן, ניתן לזהות אותה רק באמצעות CT. דלקת הצפק, המסבכת את מהלך האנטרופתיה הנמקית, מתרחשת לעיתים קרובות בצורה נמחקת, ללא תסמונת כאב בולטת, תסמינים פריטונאליים עשויים להיעדר.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

מאפייני פתוגנים

במצב של אגרנולוציטוזיס, יחד עם פתוגנים חיידקיים נפוצים, סיבוכים זיהומיים עלולים להיגרם על ידי פתוגנים נדירים בחולים ללא לוקופניה. עם לוקופניה ממושכת, עלול להתרחש נמק מיוקלוסטרידיאלי ספונטני, המתבטא בכאבי שרירים, בצקת, אלח דם סוער והלם ספטי. האבחנה נקבעת על ידי גילוי גז חופשי ברקמה הבין-שרירית בצילום רנטגן או אולטרסאונד, זיהוי הפתוגן בדם וברקמות הפגועות. סיבוכי נגיף הרפס הנגרמים על ידי נגיפי הרפס סימפלקס, ציטומגלווירוס ונגיף אפשטיין-בר נרשמים לעיתים קרובות. תדירות הזיהומים המיקוטיים הנגרמים על ידי מיני קנדידה ואספרגילוס גבוהה. בכל חולה עשירי עם דלקת ריאות מוגברת (ARF) שהתפתחה באגרנולוציטוזיס, הגורם לנזק ריאתי הוא Pneumocystis carinii. ביותר ממחצית החולים עם אגרנולוציטוזיס, דלקת ריאות המובילה ל-ARF נגרמת על ידי מספר פתוגנים בו זמנית.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

סיווג של לוקופניה

לפי משך:

• לויקופניה חריפה - משך הזמן אינו עולה על 3 חודשים.
• לויקופניה כרונית - אם משכה עולה על 3 חודשים.

ישנם ארבעה סוגים עיקריים של נויטרופניה כרונית:

1. מִלֵדָה,
2. אידיופתי,
3. אוטואימוניות,
4. מחזורי.

לפי זמן ההתרחשות:

• לויקופניה יכולה להיות מולדת (תסמונת קוסטמן, נויטרופניה מחזורית) או נרכשת במהלך החיים.

לפי חומרת הלויקופניה:

• עומק הירידה ברמות הנויטרופילים קובע את הסיכון לפתח סיבוכים זיהומיים.

סיווג לוקופניה לפי חומרה

ספירת נויטרופילים מוחלטת	דרגת הלויקופניה	סיכון לסיבוכים זיהומיים
1-1.5x10 9 /ליטר	קַל	מִינִימוּם
0.5-1x109 / ליטר	לְמַתֵן	לְמַתֵן
<0.5x109 / ליטר	חמור (אגרנולוציטוזיס)	סיכון גבוה

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

סיווג אתיופתוגנטי של לוקופניה

פגיעה ביצירת נויטרופילים במח העצם

• מחלות תורשתיות (לויקופניה מולדת, מחזורית),
• מחלות גידול,
• תרופות מסוימות (תרופות), קרינה,
• חוסר בוויטמין B12 או חומצה פולית,
• אנמיה אפלסטית.

הרס מוגבר של נויטרופילים

• לויקופניה אוטואימונית,
• כימותרפיה,
• קיבוע נויטרופילים - במנגנון מחזור הדם המלאכותי, במנגנון "הכליה המלאכותית" במהלך HD,
• לוקופניה בזיהומים ויראליים.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

אבחון של לוקופניה

כדי לאבחן לוקופניה, יש צורך לספור את המספר המוחלט של נויטרופילים בדם; קביעת מספר הלויקוציטים בלבד אינה מספיקה. במספר מחלות, המספר המוחלט של נויטרופילים עשוי לרדת בחדות, בעוד שמספר הלויקוציטים בדם נשאר תקין או אף גדל עקב, למשל, לימפוציטים, תאי בלאסט וכו'. לשם כך, יש לחשב את נוסחת הלויקוציטים, לאחר מכן לסכם את אחוז כל הגרנולוציטים ולחלק את הסכום המתקבל ב-100, ולהכפיל אותו במספר הלויקוציטים. נויטרופניה מאובחנת כאשר מספר הנויטרופילים נמוך מ-1.5x10 ⁹ /l. יש גם צורך לספור אריתרוציטים וטסיות דם. הקשר של לוקופניה עם אנמיה, טרומבוציטופניה, מצביע על מחלת גידול אפשרית של מערכת הדם. האבחנה מאושרת על ידי גילוי תאי בלאסט בדם ההיקפי או במח העצם.

מחקר ניקור מח עצם וביופסיה של טרפין מאפשר אבחנה מבדלת וקביעת מנגנון התפתחות לוקופניה (פגיעה בייצור נויטרופילים במח העצם, הרס מוגבר בדם, גילוי תאים אטיפיים או תאים בלסטיים וכו').

אם האבחנה אינה ברורה, יש צורך בנוסף לבדוק את הדם לנוגדנים אנטי-גרעיניים, גורם ראומטי, נוגדנים אנטי-גרנולוציטים, לבצע בדיקות כבד (טרנסאמינזות, בילירובין, סמנים של דלקת כבד נגיפית וכו') ולבדוק את רמות ויטמין B12 ופוליאטים.

קשיים עלולים להתעורר באבחון אגרנולוציטוזיס הנגרמת על ידי תרופות שאינה קשורה למתן תרופות כימותרפיות. כמעט 2/3 מהחולים נוטלים יותר משתי תרופות, ולכן תמיד קשה לקבוע בבירור איזו מהן הובילה לאגרנולוציטוזיס.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

קריטריונים לאגרנולוציטוזיס המושרה על ידי תרופה שאינה כימותרפית

• ספירת נויטרופילים <0.5x10 ⁹ /L עם או בלי חום, סימנים קליניים של זיהום ו/או הלם ספטי.
• הופעת אגרנולוציטוזיס במהלך הטיפול או תוך 7 ימים לאחר המנה הראשונה של התרופה ושיקום מלא של הגרנולוציטופויאזה (>1.5x10 ⁹ /l נויטרופילים בדם) לא יאוחר מחודש לאחר הפסקת התרופה.
• קריטריוני אי הכללה: היסטוריה של לויקופניה מולדת או חיסונית, מחלה זיהומית חדשה (בפרט, זיהום ויראלי), כימותרפיה או הקרנות לאחרונה, טיפול חיסוני, מחלות דם.
• באגרנולוציטוזיס שאינה ציטוטוקסית הנגרמת על ידי תרופות, ספירת טסיות הדם, ספירת תאי הדם האדומים ורמות ההמוגלובין בדרך כלל תקינות. בדיקת מח עצם יכולה לשלול סיבות אפשריות אחרות לאגרנולוציטוזיס.
• באגרנולוציטוזיס הנגרמת על ידי תרופות, למח העצם יש בדרך כלל תאיות כוללת תקינה או מופחתת במידה בינונית וללא תאי אב מיאלואידים.
• במקרים מסוימים, נצפה מחסור בתאים מיאלואידים בוגרים בעוד שצורות לא בוגרות (עד לשלב המיאלוציטים) נשמרות - מה שנקרא "חסימה מיאלואידית", שיכולה להיות תוצאה של אינטראקציה סלקטיבית של התרופה/נוגדן על תאים בוגרים או לייצג את השלב הראשוני של ההחלמה.
• היעדר תאי קדם מיאלואידים פירושו שחייבים לחלוף לפחות 14 ימים לפני שרמות הלויקוציטים בדם ההיקפי ישוחזרו.
• לעומת זאת, עם חסימה מיאלואידית, ניתן לצפות להתאוששות של ספירת תאי הדם הלבנים תוך 2-7 ימים.

הופעת חום בחולים עם אגרנולוציטוזיס היא אינדיקציה לחיפוש אבחנתי אחר הגורם המדבק. אבחון מיקרוביולוגי קובע את בחירת משטרי טיפול אנטיבקטריאלי מתאימים. זיהום בחולים עם אגרנולוציטוזיס הוא לרוב פוליאטיולוגי, לכן גילוי של פתוגן אחד בלבד לא אמור לעצור את החיפוש האבחנתי. יחד עם מחקרים מיקרוביולוגיים מסורתיים, בדיקת חולה עם אגרנולוציטוזיס כוללת:

• גילוי אנטיגנים פטרייתיים (מנאנים, גלקטומנאנים) בדם, BAL, CSF,
• גילוי נגיף הרפס סימפלקס, ציטומגלווירוס, נגיף אפשטיין-בר, וכן נוגדנים אליהם בסרום הדם בתאי דם, נוזל שטיפה ו-CSF.

אבחון אלח דם בקטגוריה זו של חולים הוא לרוב הסתברותי. אבחון אמין של אלח דם מבוסס על הסימנים הבאים:

• ביטויים קליניים של זיהום או בידוד הפתוגן,
• SSVR,
• זיהוי סמני מעבדה של דלקת מערכתית.

עם זאת, 44% מהחולים עם אגרנולוציטוזיס מפתחים חום ללא מקור זיהום מבוסס, ורק 25% מהחולים עם חום ונויטרופניה סובלים מזיהום שאושר מיקרוביולוגית. אחד מקריטריוני SIRS, נויטרופניה, תמיד קיים אצל חולים אלה. התפתחות חום אצל חולה עם אגרנולוציטוזיס, גם בהיעדר מקור זיהום, צריכה להיחשב כביטוי אפשרי של ספסיס. סמן מעבדתי כזה של התגובה הדלקתית כמו פרוקלציטונין בדם יכול לשמש לאבחון ספסיס בחולים עם אגרנולוציטוזיס. עם זאת, תוספת של זיהומים פטרייתיים או ויראליים, המתרחשים עם תמונה קלינית של ספסיס חמור, יכולה להיות מלווה ברמה תקינה או מעט גבוהה של פרוקלציטונין בדם.

הסיבוך הזיהומי הנפוץ ביותר בחולים עם אגרנולוציטוזיס הוא דלקת ריאות. אבחון של נגעים זיהומיים ריאתיים בחולים עם אגרנולוציטוזיס צריך לכלול גם את הפתוגנים הסבירים ביותר.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

בדיקת לוקופניה

ספירת מספר הלויקוציטים בדם, נוסחת לויקוציטים, מספר מוחלט של גרנולוציטים בדם.

טיפול בלוקופניה

המטופל מאושפז במחלקה נפרדת (חדר בידוד). בעת התקשורת עם המטופל, על הצוות להקפיד על אמצעים אספטיים וחיטויים (עטיית מסכות פנים, שטיפת ידיים בחומרי חיטוי וכו').

ברוב המקרים של לוקופניה ואגרנולוציטוזיס, אין צורך בטיפול ספציפי. אמצעי המניעה והטיפול העיקריים מוגבלים למניעת זיהום, טיפול בסיבוכים זיהומיים שכבר התפתחו, והמחלה הבסיסית שהובילה ללויקופניה. עירויי דם מלא או מסת תאי דם אדומים, תרחיף לויקוציטים ומתן הורמוני גלוקוקורטיקואידים לטיפול בלוקופניה צריכים להיחשב כשגויים. ניתן להשתמש באחרונים רק כחלק מהטיפול במחלה הבסיסית שהובילה להתפתחות לוקופניה, כגון זאבת אדמנתית מערכתית, דלקת מפרקים שגרונית, צורות מסוימות של לוקמיה חריפה, לוקופניה אוטואימונית וכו'. יש לזכור כי מתן גלוקוקורטיקואידים בנוכחות אגרנולוציטוזיס מגביר באופן דרמטי את הסיכון לסיבוכים זיהומיים. בהתאם למחלה הבסיסית (לדוגמה, אנמיה אפלסטית, תסמונת פלטי, אגרנולוציטוזיס אוטואימונית), ניתן להשתמש בכריתת טחול ובטיפול מדכא חיסון (ציקלוספורין, ציקלופוספמיד, אזתיופרין, מתוטרקסט וכו') לטיפול בלויקופניה.

במקרה של מחסור בחומצה פולית, מסומנים ויטמין B12, ויטמין B12, חומצה פולית במינון של עד 1 מ"ג/יום, לויקובורין במינון של 15 מ"ג ליום. במקרה של אגרנולוציטוזיס שאינה כימותרפית הנגרמת על ידי תרופה, יש להפסיק את התרופה שעלולה לגרום לה.

מאפייני טיפול בסיבוכים זיהומיים

השיטה העיקרית למאבק בסיבוכים הנגרמים כתוצאה מנויטרופניה היא ביצוע צעדים שמטרתם מניעה וטיפול בזיהום. חולים עם אגרנולוציטוזיס במקרה של סיבוכים זיהומיים צריכים להיות מאושפזים במחלקות מבודדות. ברוב המקרים, מקור הזיהום, בעיקר אטיולוגיה חיידקית ופטרייתית, הוא מערכת העיכול, לכן, כאשר מתפתחת אגרנולוציטוזיס, המעיים עוברים חיטוי. לשם כך, משתמשים בתרופות אנטיבקטריאליות הרגישות לפלורה גרם-שלילית (ציפרופלוקסצין), טרימתופרים/סולפמתוקסאזול. האחרון פעיל גם נגד זיהום פנאומוציסטיס.

בהיעדר זיהום חיידקי, אנטיביוטיקה אינה ניתנת למטרות מניעה. כאשר מופיעים סימני זיהום, מתחילים מיד טיפול אנטיבקטריאלי אמפירי, אשר לאחר מכן ניתן לשנותו תוך התחשבות במקור הזיהום שזוהה קלינית ו/או פתוגנים שאושרו מיקרוביולוגית. מתן מאוחר של אנטיביוטיקה במסגרת אגרנולוציטוזיס, במיוחד בזיהומים גרם-שליליים, מגביר משמעותית את התמותה מאלח דם והלם ספטי.

הטיפול בספסיס ובהלם ספטי מתבצע על פי כללים מקובלים. בהלם ספטי, כדי לבצע ניטור פולשני גם בנוכחות טרומבוציטופניה לאחר עירוי של תרכיז טסיות דם, עורק הרדיאלי או הירך מצנתר, והוריד המרכזי הוא חובה. כדי לבצע ניטור פולשני בחולים אלה, למרות לוקופניה, ניתן להשתמש בצנתור של עורק הריאה באמצעות צנתר סוואן-גנץ, תרמודילוציה טרנספולמונית באמצעות צנתר עורקי מיוחד.

ב-16% מהחולים שמתו מהלם ספטי, נמצאו דימומים מסיביים בבלוטות יותרת הכליה במצב של אגרנולוציטוזיס; ברוב המוחלט של החולים שקיבלו הורמוני גלוקוקורטיקואידים בקורסי כימותרפיה, נמצאה אי ספיקה יחסית של בלוטת יותרת הכליה בהלם ספטי. כתוצאה מכך, הכללת מינונים קטנים (250-300 מ"ג ליום) של הידרוקורטיזון בטיפול בהלם ספטי מוצדקת מבחינה פתוגנית.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

מאפייני טיפול נשימתי

הצלחת הטיפול הנשימתי ב-ARF בחולים עם לויקופניה קשורה בעיקר לשימוש במערכת הנשמה לא פולשנית. היא מאפשרת הימנעות מאינטובציה קנה בשליש מהחולים שאגרנולוציטוזיס שלהם מסתבך עקב התפתחות ARF.

בעת אינטובציה של קנה הנשימה והעברת המטופל לאוורור מכני, מומלץ לבצע טרכאוסטומיה מוקדמת (ב-3-4 הימים הראשונים), דבר שחשוב במיוחד אם למטופל יש תסמונת דימומית נלווית עקב טרומבוציטופניה.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

מאפייני תמיכה תזונתית

לויקופניה אינה התווית נגד לתזונה אנטרלית. לחולים עם אגרנולוציטוזיס נקבעת תזונה עדינה ללא מזון משומר ועודף סיבים. כמו בחולים ללא לויקופניה, תזונה אנטרלית מונעת את מעבר המיקרופלורה מהמעי, את התפתחות הדיסבקטריוזיס, מגבירה את התכונות המגנות של הקרום הרירי, ומפחיתה את הסיכון לסיבוכים זיהומיים משניים. בנוסף לאינדיקציות המקובלות להעברת חולים לתזונה פרנטרלית מלאה, בחולים עם אגרנולוציטוזיס היא נקבעת עבור מוקוזיטיס חמורה, אנטרופתיה נמקית, אנטרקוליטיס קלוסטרידיאלית.

נושא הגישה להזנה אנטרלית הוא חשוב. במקרים של מוקוזיטיס ודלקת ושט חמורות, המופיעות לעיתים קרובות בחולים עם אגרנולוציטוזיס, ניתן לתת הזנה אנטרלית דרך צינור נזוגסטרי, ובמקרים של גסטרופרזיס במקביל, המתרחש לאחר סבבי כימותרפיה, במיוחד בשימוש בווינקריסטין, מתוטרקסט, ובספסיס - דרך צינור נזואינסטינלי. במקרים של מוקוזיטיס ודלקת ושט ארוכי טווח, שיטת ההזנה האנטרלית המועדפת היא גסטרוסטומיה. במקרים מסוימים, לאחר סבבי כימותרפיה (במיוחד עם מתוטרקסט), מוקוזיטיס, ריור וירידה ברפלקס השיעול חמורים עד כדי כך שטרכאוסטומיה מבוצעת בחולים גם ללא סימנים של אי ספיקת נשימה כדי להפריד את דרכי הנשימה ולמנוע שאיפה. שימוש בגורמים מגרים מושבות.

ניתן להפחית את משך ועומק הלויקופניה באמצעות שימוש ב-CSF, ובפרט G-CSF. היעילות וההתוויות לשימוש ב-CSF משתנות בהתאם לסיבת האגרנולוציטוזיס ולמצב המטופל.

באונקולוגיה, האינדיקציות לשימוש ב-CSF למניעת לוקופניה ובמקרה של לוקופניה חום תלויות במצבו של המטופל, גילו, עוצמת הכימותרפיה, נוסולוגיה ושלב המחלה הבסיסית.

באגרנולוציטוזיס המושרה על ידי תרופה, השימוש ב-CSF יכול לקצר את משך האגרנולוציטוזיס המושרה על ידי תרופה בממוצע של 3-4 ימים. G-CSF או CSF גרנולוציט-מקרופאג' (GM-CSF, filgrastim, molgramostim) נקבע במינון של 5 מק"ג/ק"ג ליום עד שרמת הגרנולוציטים (לויקוציטים) עולה על 1.5-2x109/ליטר. עם זאת, לא ניתן להמליץ על G-CSF לשימוש שגרתי באגרנולוציטוזיס המושרה על ידי תרופה, שכן לצד נתונים המאשרים את יעילותה של תרופה זו, ישנן גם תוצאות של שימוש לא מספק בה באגרנולוציטוזיס המושרה על ידי תרופה. שימוש בעירויי תרכיז גרנולוציטים.

ניתן להפחית את חומרת הסיבוכים הזיהומיים במהלך אגרנולוציטוזיס על ידי עירוי תרכיז גרנולוציטים. תרכיז גרנולוציטים, בניגוד לתרכיז לויקוציטים ותרחיף לויקוציטים, מתקבל לאחר הכנה מיוחדת של התורמים. התורמים מקבלים הורמוני גלוקוקורטיקואידים (בדרך כלל 8 מ"ג דקסמתזון) ו-5-10 מיקרוגרם/ק"ג G-CSF באופן תת עורי 12 שעות לפני איסוף גרנולוציטים, ולאחר מכן מבוצעת אפרזיס של גרנולוציטים במכונות פירוק דם אוטומטיות מיוחדות. משטר זה מאפשר איסוף של עד (70-80)x109 ^תאים מתורם אחד. ברוסיה, אין נורמות חקיקה המאפשרות מתן תרופות הורמונליות ו-CSF לתורמים. הנתונים על יעילות השימוש בעירויי גרנולוציטים לטיפול בספסיס בחולים עם אגרנולוציטוזיס סותרים. בנוסף, לשיטת טיפול זו מספר רב של תופעות לוואי (סיכון להעברת זיהום ויראלי, אלואימוניזציה, סיבוכים ריאתיים). לפיכך, עירוי תרכיז גרנולוציטים אינו מומלץ עדיין לשימוש שגרתי בטיפול בספסיס בחולים עם אגרנולוציטוזיס.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

כיצד מונעים לוקופניה?

מניעת לויקופניה הנגרמת על ידי כימותרפיה אינה מבוצעת בדרך כלל. במקרה של תפקוד לקוי של הכליות ו/או הכבד, יש להפחית את מינוני התרופות הכימותרפיות, מכיוון שהצטברות תרופות אפשרית, מה שעלול להוביל לאגרנולוציטוזיס ממושך, לעיתים בלתי הפיך. בקטגוריות מסוימות של חולים אונקולוגיים והמטולוגיים, מתבצע מתן מונע של גורם מגרה מושבות גרנולוציטים (G-CSF) במהלך כימותרפיה כדי למנוע לויקופניה ו/או לקצר את משכה.

כדי למנוע אגרנולוציטוזיס הנגרמת על ידי תרופות שאינן כימותרפיות, יש לקחת בחשבון את נתוני האנמנזה, אינדיקציות להתפתחות לוקופניה בעת מתן תרופות.

פרוגנוזה של לוקופניה

התמותה מסיבוכי לוקופניה המתעוררים במהלך טיפול במחלות אונקולוגיות נעה בין 4 ל-30%. התמותה מאגרנולוציטוזיס שאינה כימותרפית הנגרמת על ידי תרופות ירדה בעשורים האחרונים מ-10-22% בשנות ה-90 ל-5-10% כיום. ירידה זו התרחשה עקב טיפול טוב יותר בחולים, טיפול אנטיבקטריאלי הולם לסיבוכים זיהומיים, ובמקרים מסוימים, שימוש ב-CSF. תמותה גבוהה יותר נצפתה באגרנולוציטוזיס הנגרמת על ידי תרופות בקרב קשישים, כמו גם בחולים שפיתחו אותה על רקע אי ספיקת כליות או שסבלו מבקטרמיה, הלם ספטי.

מידע למטופל

כאשר מוודאים שיש לחולה לוקופניה או אגרנולוציטוזיס, על הרופא להודיע לחולה שעליו להימנע מבשר לא מבושל, מים גולמיים, שימוש במיצים, מוצרי חלב באריזות יצרן בלבד ומוצרים מפוסטרים. אסור לאכול פירות וירקות גולמיים לא שטופים. בעת ביקור במקומות ציבוריים, על החולה לעטות מסכת פנים ולהימנע ממגע עם אנשים הסובלים ממחלות נשימה. אם מופיעה חום גוף גבוה, יש לפנות מיד לאנשי צוות רפואי, וככלל, לאשפוז חירום.