כיצד מטפלים בלוקמיה מיאלובלסטית חריפה?

אסטרטגיה כללית לטיפול בלוקמיה מיאלואידית חריפה

בהמטולוגיה מודרנית, טיפול בלוקמיה, כולל לוקמיה מיאלובלסטית חריפה, חייב להתבצע בבתי חולים ייעודיים על פי תוכניות קפדניות. התוכנית (פרוטוקול) כוללת רשימה של מחקרים הנדרשים לאבחון ולוח זמנים קפדני לביצועם. לאחר השלמת שלב האבחון, המטופל מקבל את הטיפול שנקבע בפרוטוקול זה, תוך הקפדה קפדנית על עיתוי וסדר רכיבי הטיפול. כיום, קיימות מספר קבוצות מחקר מובילות בעולם המנתחות את האבחון והטיפול בלוקמיה מיאלובלסטית חריפה בילדים במחקרים רב-מרכזיים. מדובר בקבוצות המחקר האמריקאיות CCG (קבוצת סרטן ילדים) ו-POG (קבוצת אונקולוגיה ילדים), הקבוצה האנגלית MRC (מועצת המחקר הרפואי), הקבוצה הגרמנית BFM (ברלין-פרנקפורט-מינסטר), ה-CCLG היפנית (קבוצת המחקר לסרטן ולוקמיה ילדים), LAME הצרפתית (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), AIEOP האיטלקית (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) ואחרות. תוצאות מחקרם הן המקורות העיקריים לידע מודרני על אבחון, פרוגנוזה וטיפול בלוקמיה מיאלואידית חריפה אצל ילדים.

המטרה העיקרית של הטיפול היא מיגור השיבוט הלוקמי ולאחר מכן שחזור של מערכת הדם התקינה.

השלב הראשון הוא אינדוקציה של רמיסיה. לצורך פרוגנוזה, חשוב להעריך את הרגישות לטיפול לאחר סבב האינדוקציה. ההערכה הסופית, על פי רוב הפרוטוקולים, מתבצעת לאחר שני סבבי טיפול.

טיפול לאחר רמיסיה צריך לכלול לפחות שלושה בלוקים. זה יכול להיות כימותרפיה בלבד או כימותרפיה ואחריה השתלת תאי גזע המטופויאטיים אוטולוגיים או אלוגניים. חלק ממשטרי הטיפול כוללים טיפול תחזוקתי. מרכיב חשוב הוא מניעה וטיפול בנגעים במערכת העצבים המרכזית על ידי מתן תוך-תקלי של תרופות ציטוסטטיות, טיפול סיסטמי במינון גבוה, ולעיתים הקרנות גולגולתיות. התרופה העיקרית לטיפול תוך-תקלי בלוקמיה מיאלואידית חריפה היא ציטוזין אראבינוזיד; חלק מהפרוטוקולים משתמשים בנוסף בפרדניזולון ובמתוטרקסט.

טיפול מודרני בלוקמיה מיאלואידית חריפה צריך להיות מובחן, כלומר שונה בעוצמתו (ולכן ברעילותו) בהתאם לקבוצת הסיכון. בנוסף, הטיפול צריך להיות ספציפי ככל האפשר.

טיפול אינדוקציה

טיפול ציטוטוקסי בלוקמיה מיאלואידית חריפה גורם לדיכוי מח עצם חולף אך חמור עם סיכון גבוה לזיהומים וסיבוכים דימומיים. ספקטרום התרופות הציטוסטטיות היעילות כנגד לוקמיה מיאלואידית חריפה הוא די קטן. התרופות הבסיסיות הן ציטוזין אראבינוזיד, אנתרציקלינים (דאונורוביצין, מיטוקסנטרון, אידרוביצין), אטופוסיד, תיוגואנין.

באופן קלאסי, אינדוקציה של רמיסיה של לוקמיה מיאלואידית חריפה מתבצעת באמצעות קורס של שבעה ימים. במהלך כל 7 הימים, המטופל מקבל ציטוזין-ארבינוסיד במינון של 100-200 מ"ג / (מ² ^יום ), בשילוב עם דאונורוביצין במינון של 45-60 מ"ג / (מ² ^יום ) למשך שלושה ימים. רוב הפרוטוקולים מבוססים על תוכנית קלאסית זו של "7 + 3", אליה ניתן להוסיף תיוגאנין, אטופוסיד או תרופות אחרות. בעת שימוש בתוכניות טיפוליות כאלה, מושגת רמיסיה ב-90% מהחולים.

בשנים 1989-1993, ה-CCG ערכה מחקר על 589 ילדים עם לוקמיה מיאלואידית חריפה. המחקר הראה את היתרון של אינדוקציה במשטר טיפול אינטנסיבי בתזמון. מהות משטר זה היא שהמטופלים מקבלים טיפול אינדוקציה המורכב משני קורסים זהים בני 4 ימים במרווח של 6 ימים. כל קורס טיפול כולל ציטוזין אראבינוזיד, דאונורוביצין, אטופוסיד ותיוגואנין. הצורך לחזור על מהלך הטיפול אך ורק במרווח קבוע, ללא קשר למדדי ההמטופויאזה, נובע מהעובדה שתאי לוקמיה שהיו מחוץ לשלב המיטוטי במהלך הקורס הראשון ייכנסו אליו עד תחילת הקורס השני ויהיו חשופים להשפעה הציטוטוקסית של תרופות כימותרפיות. היתרון של תזמון אינטנסיבי הוא עלייה אמינה ב-EFSc של 27% בחולים שקיבלו את אותו טיפול במשטר הסטנדרטי, ל-42%. ה-CCG פרסמה כעת נתונים ממחקר פיילוט של אינדוקציה אינטנסיבית בתזמון באמצעות אידרוביצין, המראים את היתרונות של תרופה זו בטיפול אינדוקציה בילדים.

קבוצת ה-MRC במחקר AML-9 (1986) הראתה את היתרונות של טיפול אינדוקציה ממושך (אינדוקציה של 5 ימים עם דאונורוביצין, ציטוזין אראבינוזיד ותיוגואנין הושווה לאינדוקציה של 10 ימים). למרות שיעור גבוה יותר של תמותה כתוצאה מרעילות (21 לעומת 16%), שיעור השגת רמיסיה היה גבוה יותר בקבוצת הטיפול הממושך. המחקר הבא של קבוצה זו - AML-10 - כלל 341 ילדים. טיפול אינדוקציה ב-AML-10 התבסס על מינונים סטנדרטיים של ציטוזין אראבינוזיד ודאונורוביצין בתוספת של תרופת T - אטופוסיד או תיוגואנין, בהתאם לקבוצת האקראיות. האינדוקציה ב-AML-12 (529 ילדים נכללו במחקר) כללה את משטר ADE (ציטוזין אראבינוזיד + דאונורוביצין + אטופוסיד), ובקבוצת האקראיות השנייה, את משטר AME (ציטוזין אראבינוזיד + מיטוקסנטרון + אטופוסיד). הרמיסיה בשני המחקרים הייתה 92%, שיעור התמותה בלוקמיה מיאלואידית חריפה אינדוקציה ובלוקמיה עמידה חריפה הייתה 4% כל אחת. שיעור הרמיסיה בשתי זרועות פרוטוקול AML-12 (ADE ו-AME) היה כמעט זהה - 90 ו-92%. בתחילת שנות ה-90, שיעור ההישרדות ללא מחלה (DFS) בלוקמיה מיאלואידית חריפה עלה מ-30% ל-50%; מאז 1995 (פרוטוקול AML-12), נתון זה עמד על 66%.

אינדוקציה לפי פרוטוקול קבוצת המחקר LAME מורכבת ממינונים סטנדרטיים של ציטוזין אראבינוזיד ומיטוקסנטרון (מינון כולל 60 מ"ג/מ"ר ⁾, רמיסיה הושגה ב-90% מהחולים.

ברוסיה, פרוטוקולי קבוצת BFM הם הידועים ביותר. עד 1993, טיפול אינדוקציה כלל טיפול ב-ADE (ציטוזין אראבינוזיד + דאונורוביצין + אטופוסיד). על פי פרוטוקול AML-BFM-93 (המחקר כולל 471 ילדים), טיפול האינדוקציה בקבוצת אקראיות אחת היה זהה - ADE, בקבוצה השנייה הוא כלל ציטוזין אראבינוזיד, אטופוסיד ואידרוביצין. רמת השגת הרמיסיה בקרב כל החולים הייתה 82.2%. הוכח כי הכנסת אידרוביצין הגבירה משמעותית את הפחתת הבלסטים בחולים עד היום ה-15 מתחילת טיפול האינדוקציה, אך הדבר לא השפיע על תדירות השגת הרמיסיה ועל שיעור ההישרדות ללא מחלה, שהיו דומים בקבוצות אלו.

טיפול לאחר אינדוקציה

רוב הפרוטוקולים לטיפול לאחר רמיסיה כוללים שני סבבי ציטוסטטיקה או יותר. ככלל, לפחות סבב אחד של פוליכימותרפיה מבוסס על מינונים גבוהים של ציטוזין אראבינוזיד (1-3 גרם/מ"ר ^במנה אחת). תרופות נוספות הן אטופוסיד ו/או אנתרציקלינים (אידרוביצין או מיטוקסנטרון).

הפרוטוקולים המוצלחים ביותר כוללים שלושה בלוקים של כימותרפיה לאחר הפוגה, שחלקם ניתנים במשטר כימותרפיה אינטנסיבי ו/או באמצעות מינונים גבוהים של ציטוזין אראבינוזיד.

השתלת תאי גזע המטופויאטיים

טיפול מודרני בלוקמיה מיאלובלסטית חריפה כרוך בהשתלת תאי גזע המטופויאטיים (HSCT) עבור קטגוריות מסוימות של חולים. ישנם שני סוגים שונים באופן מהותי של השתלה - אלוגנית ואוטולוגית.

השתלת תאי גזע המטופויאטיים אלוגניים היא שיטה יעילה אך רעילה ביותר לטיפול אנטי-לוקמי. ההשפעה האנטי-לוקמית של השתלת תאי גזע אלוגניים מסופקת על ידי התניה עם כימותרפיה אבלטיבית וההשפעה האימונולוגית של "שתל נגד לוקמיה" - הצד ההפוך של תסמונת "שתל נגד מארח". מאז 1990, נצפה שיפור בתוצאות הטיפול בילדים שקיבלו אינדוקציה סטנדרטית של רמיסיה המבוססת על שימוש בציטוזין אראבינוזיד ואנתרציקלינים, טיפול קונסולידציה, ובנוכחות תורם זהה ל-HLA קשור, השתלת תאי גזע המטופויאטיים אלוגניים. השתלת תאי גזע המטופויאטיים אלוגניים היא השיטה היעילה ביותר למניעת הישנות, אולם במהלך ההפוגה הראשונה של לוקמיה מיאלואידית חריפה, היא מסומנת רק לחולים בסיכון גבוה.

בהשוואה להשתלה אלוגנית, תפקידה של השתלה אוטולוגית במניעת הישנות אינו כה ברור.

טיפול בלוקמיה פרומיאלוציטית חריפה

אפשרות M, על פי EAB, היא סוג מיוחד של לוקמיה מיאלואידית חריפה. היא רשומה בכל אזורי העולם, אך בחלקם היא שולטת באופן משמעותי. מבין כל מקרי הלוקמיה המיאלובלסטית החריפה בארה"ב ובאירופה, לוקמיה פרומיאלוציטית חריפה מהווה 10-15%, בעוד שבסין - כשליש, ובקרב אוכלוסיית אמריקה הלטינית - עד 46%. החוליה העיקרית בפתוגנזה ובסימן האבחון של לוקמיה פרומיאלוציטית חריפה היא הטרנסלוקציה t (15; 17) (q22; ql2) עם היווצרות הגן הכימרי PML-RARa. בתמונה הקלינית, קרישת דם היא המובילה (DIC והיפרפיברינוליזה סבירות באותה מידה), שיכולה להחמיר על רקע כימותרפיה, וליצור שיעור תמותה גבוה מתסמונת דימומית בתחילת הטיפול (20%). גורמים פרוגנוסטיים שליליים כוללים לויקוציטוזיס ראשוני (מספר הלויקוציטים עולה על 10x10 ⁹ /l) וביטוי של CD56 על פרומיאלוציטים לויקמיים.

במהלך 20 השנים האחרונות, הפרוגנוזה לחולים עם לוקמיה פרומיאלוציטית חריפה השתנתה מ"סבירות גבוהה למוות" ל"סבירות גבוהה להחלמה". התרומה הגדולה ביותר לשינויים אלה נבעה מהכנסת חומצה כל-טרנס-רטינואית (ATRA) לטיפול. ATRA הוא חומר מבדיל פתוגנומוני המדכא את שעתוק PML-RARa, קוטע את מסלול הלוקמוגנזה, ומתחיל את ההבשלה של פרומיאלוציטים אטיפיים לגרנולוציטים in vivo ו-in vitro. השימוש ב-ATRA באינדוקציה מאפשר השגת רמיסיה ב-80-90% מהחולים עם לוקמיה פרומיאלוציטית חריפה de novo. ATRA מבטל את ביטויי הקרישה ואינו גורם לאפלזיה המטופויאטית, מה שמפחית את הסבירות לדימום וספסיס בתקופה המוקדמת של הטיפול. המינון הסטנדרטי של ATRA הוא 45 מ"ג / (מ"ר ^x יום). הוכחה האפשרות להפחית את מינון התרופה מבלי לשנות את היעילות.

רוב החולים מגיעים לרמיסיה עם טיפול יחיד עם ATRA, אך ללא טיפול נוסף המחלה כמעט תמיד חוזרת על עצמה בתוך ששת החודשים הראשונים. האסטרטגיה הטובה ביותר היא לשלב ATRA עם כימותרפיה אינדוקטיבית. אינדוקציה עם חומצה רטינואית כל-טרנס בשילוב עם אנתרציקלינים, מספר קורסים של קונסולידציה מבוססת אנתרציקלינים וטיפול תחזוקתי במינון נמוך עם או בלי ATRA הוכחו כמספקים 75-85% EFS לאחר 5 שנים במבוגרים. השימוש ב-ATRA באינדוקציה בו זמנית עם כימותרפיה מספק הישרדות גבוהה יותר ללא הישנות מאשר שימוש עוקב בתרופות. השימוש בטיפול תחזוקתי גם מפחית את הסבירות להישנות, והגדלת מינון האנתרציקלינים בטיפול אינדוקציה ו-ATRA בקונסולידציה יכולה לשפר את תוצאות הטיפול בחולים בסיכון גבוה.

תוצאות המחקרים על יעילות הטיפול בלוקמיה פרומיאלוציטית חריפה בילדים טרם פורסמו, אולם אופי המחלה ועקרונות הטיפול זהים בכל קבוצות הגיל.

מהי הפרוגנוזה של לוקמיה מיאלואידית חריפה?

ההבנה הנוכחית של הפרוגנוזה של לוקמיה מיאלואידית חריפה היא כדלקמן: בקבוצת "הפרוגנוזה הטובה", ההסתברות להישרדות של 5 שנים היא 70% ומעלה, ההסתברות להישנות נמוכה מ-25%; בקבוצת "הפרוגנוזה הבינונית", ההישרדות היא 40-50%, הישנות מתרחשת ב-50% מהחולים; קטגוריית "הפרוגנוזה גרועה" מאופיינת בהסתברות גבוהה להישנות (מעל 70%) ובהסתברות נמוכה להישרדות של 5 שנים - פחות מ-25%.