חוסר חיסוני ראשוני

חוסר חיסוני ראשוני - הפרעות מולדות של מערכת החיסון הקשורות לפגמים גנטיים של מרכיב אחד או יותר של מערכת החיסון, כלומר חסינות תאית והומורלית, פגוציטוזה ומערכת המשלים. מצבי חוסר חיסוני ראשוני (IDS) כוללים רק מקרים של פגיעה מתמשכת בתפקוד האפקטור הסופי של החוליה הפגועה, המאופיינת ביציבות ובמאפייני מעבדה הניתנים לשחזור.

מהו חוסר חיסוני ראשוני?

התמונה הקלינית של מצבי חוסר חיסוני ראשוני מאופיינת במחלות זיהומיות כרוניות וחוזרות, כאשר בחלק מהצורות יש שכיחות מוגברת של אלרגיות, מחלות אוטואימוניות והתפתחות של גידולים ממאירים מסוימים. לעיתים, חוסר חיסוני ראשוני יכול להיות אסימפטומטי במשך זמן רב.

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

פגמים גנטיים של מערכת החיסון הם נדירים, על פי ההערכות הנפוצות ביותר של כ-1 ל-10,000 לידות. יחד עם זאת, שכיחותן של צורות שונות של PIDS אינה זהה. ניתן לקבל מושג על שכיחותן של צורות שונות של PIDS על ידי סקירת רישומים רבים של ליקויים חיסוניים ראשוניים המתוחזקים במדינות ואף באזורים שונים. ליקוי חיסוני ראשוני הומורלי הוא הנפוץ ביותר, והוא קשור הן לקלות האבחון והן להישרדות טובה יותר של חולים כאלה. לעומת זאת, בקבוצת הכשל החיסוני המשולב החמור, רוב החולים מתים בחודשים הראשונים לחייהם, לעתים קרובות מבלי לקבל אבחנה לכל החיים. ליקוי חיסוני ראשוני עם פגמים גדולים אחרים מציג לעתים קרובות סמנים קליניים ומעבדתיים חוץ-אימוניים בהירים המקלים על האבחון, כמו ליקוי חיסוני משולב עם אטקסיה-טלנגיאקטזיה, תסמונת ויסקוט-אלדריץ', קנדידה מוקוקוטנית כרונית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

גורם ל חוסר חיסוני ראשוני

נכון לעכשיו, פוענחו יותר מ-140 פגמים גנטיים מולקולריים מדויקים המובילים לתפקוד לקוי של מערכת החיסון המתמשכת. גנים פגומים מופו, תוצרים חריגים הקשורים אליהם ותאים מושפעים מצורות שונות של חוסר חיסוני ראשוני זוהו.

בשל הזמינות המוגבלת של אבחון גנטי מולקולרי של חוסר חיסוני ראשוני, הגישה הפנוטיפית המבוססת על פרמטרים אימונולוגיים וקליניים חיצוניים של צורות שונות של IDS שולטת בפרקטיקה הקלינית היומיומית.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

תסמינים חוסר חיסוני ראשוני

למרות ההטרוגניות הבולטת של הביטויים הקליניים והאימונולוגיים כאחד, ניתן לזהות מאפיינים משותפים האופייניים לכל צורות הכשל החיסוני הראשוני.

חוסר חיסוני ראשוני מתאפיין בעיקר ברגישות לא מספקת לזיהומים, בעוד שביטויים אחרים של חוסר חיסוני; שכיחות מוגברת של אלרגיות וביטויים אוטואימוניים, כמו גם נטייה לגידולים עצביים, הם קטנים יחסית ולא אחידים ביותר.

נגעים אלרגיים הם הכרחיים לתסמונת ויסקוט-אלדריץ' ותסמונת היפר-IgE ושכיחים יותר בחסר סלקטיבי (אטופיק דרמטיטיס, אסתמה) - הם מופיעים ב-40%, עם מהלך תקין. בממוצע, תופעות אלרגיות מופיעות ב-17% מהחולים. חשוב מאוד להבנת אופי התגובות האלרגיות לשים לב שגעים אלרגיים ברוב הצורות החמורות ביותר של חוסר חיסוני ראשוני (ID) נעדרים יחד עם אובדן היכולת לייצר IgE ופיתוח תגובות רגישות יתר מסוג מאוחר; תגובות פסאודו-אלרגיות (פאראלרגיות) (טוקסיקודרמה, אקסנטמה באי סבילות לתרופות ולמזון) אפשריות בכל צורות ה-ID, כולל העמוקות ביותר.

נגעים אוטואימוניים נמצאים ב-6% מהחולים, נתון שכיח הרבה יותר מאשר באוכלוסיית ילדים רגילה, אך שכיחותם אינה אחידה מאוד. דלקת מפרקים שגרונית, תסמונת דמוית סקלרודרמה, אנמיה המוליטית, ואנדוקרינופתיות אוטואימוניות נמצאות בשכיחות מוגברת בחלק מהליקויים החיסוניים הראשוניים, כגון קנדידה כרונית מוקוטנית, ליקוי חיסוני משתנה נפוץ, חסר סלקטיבי ב-IgA. נגעים פסאודואוטואימוניים (דלקת מפרקים תגובתית, ציטופניה זיהומית, דלקת כבד נגיפית) יכולים להופיע בכל צורה של ליקוי חיסוני ראשוני.

אותו הדבר חל על מחלות ממאירות, המופיעות בתדירות מוגברת רק בצורות מסוימות של חוסר חיסוני ראשוני. כמעט כל מקרי הגידול הממאיר הם אטקסיה-טלנגיאקטזיה, תסמונת ויסקוט-אלדריץ', וכשל חיסוני משתנה נפוץ.

לזיהומים המלווים חוסר חיסוני ראשוני יש מספר מאפיינים ייחודיים. הם מאופיינים על ידי:

• מהלך כרוני או חוזר, נטייה להתקדמות;
• פוליטופיות (נגעים מרובים של איברים ורקמות שונים);
• פוליאטיולוגיה (רגישות לפתוגנים רבים בו זמנית);
• ניקוי חלקי של הגוף מפתוגנים או השפעה חלקית של הטיפול (חוסר מחזור בריאות-מחלה-בריאות תקין).

טפסים

סיווג פנוטיפי של חוסר חיסוני ראשוני:

• תסמונות חסר נוגדנים (חסר חיסוני ראשוני הומורלי):
• פגמים חיסוניים תאיים (לימפואידיים) בעיקר;
• תסמונות חוסר חיסוני משולב חמור (SCID),
• פגומים בפגוציטוזיס;
• חוסר משלים;
• הפרעת כשל חיסוני ראשוני (PID) הקשורה לפגמים משמעותיים אחרים (PID אחר מוגדר היטב).

[ 14 ]

אבחון חוסר חיסוני ראשוני

לחוסר חיסוני ראשוני יש קבוצה אופיינית של סימנים קליניים ואנמנסטיים המאפשרים לחשוד בצורה כזו או אחרת של חוסר חיסוני ראשוני.

חוסר חיסוני ראשוני דומיננטי של תאי T

• התחלה מוקדמת, התפתחות גופנית מאוחרת.
• קנדידה בפה.
• פריחות בעור, שיער דליל.
• שלשול ממושך.
• זיהומים אופורטוניסטיים: Pneurnocystis carinii, CMV, זיהום בנגיף אפשטיין-בר (תסמונת לימפופרוליפרטיבית), זיהום BCG סיסטמי לאחר חיסון, קנדידה חמורה.
• מחלת שתל נגד מאכסן (GVHD).
• אנומליות עצם: מחסור באדנוזין דאמינאז, גמדות עקב גפיים קצרות.
• Hepatosplenomegaly (תסמונת אומן)
• גידולים ממאירים

חוסר חיסוני ראשוני דומיננטי של תאי B

• הופעת המחלה לאחר היעלמות הנוגדנים האימהיים מהמחזור הדם.
• זיהומים חוזרים בדרכי הנשימה: הנגרמות על ידי חיידקים גרם-חיוביים או גרם-שליליים, מיקופלזמה; דלקת אוזניים תיכונה, דלקת מסטיק, סינוסיטיס כרונית, ברונכופנומוניה ודלקת ריאות אונתית, ברונכיאקטזיות, חדירות ריאתיות, גרנולומות (כשל חיסוני משתנה נפוץ); דלקת ריאות הנגרמת על ידי Pneumocystis carinii (תסמונת היפר-IgM X-linked).
• נגעים במערכת העיכול: תסמונות ספיגה לקויה, מחלות הנגרמות על ידי ג'יארדיה קריפטוספורידיה (תסמונת היפר-IgM הקשורה ל-X), קמפילובקטר; דלקת כולנגיטיס (תסמונת היפר-IgM הקשורה ל-X, ספלנומגליה (CVID, תסמונת היפר-IgM הקשורה ל-X); היפרפלזיה לימפואידית נודולרית, אילאיטיס, קוליטיס (CVID).
• הפרעות שלד-שרירים: דלקת פרקים (חיידקית, מיקופלזמית, לא זיהומית), דרמטומיוזיטיס או פאסייטיס הנגרמת על ידי אנטרווירוסים (אגמגלובולינמיה מקושרת עם נגיף X).
• נגעים במערכת העצבים המרכזית: מונינגואנצפליטיס הנגרמת על ידי אנטרווירוס.
• סימנים נוספים: לימפדנופתיה המשפיעה על בלוטות הלימפה הבטן והבית החזה (CVID); נויטרופניה.

פגמים של פגוציטוזה

• התחלה מוקדמת של המחלה.
• מחלות הנגרמות על ידי חיידקים גרם-חיוביים וגרם-שליליים, אורגניזמים חיוביים לקטלאז (מחלה גרנולומטוטית כרונית).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• נגעים בעור (דלקת עור סבוראית, אימפטיגו) דלקת של רקמה רופפת ללא מוגלה (פגם הידבקות לויקוציטים).
• הפרדה מאוחרת של חבל הטבור (פגם הידבקות של לויקוציטים).
• בלוטות לימפה (דלקת לימפדניטיס מוגלתית) (היפר-IgE-סיקרום)
• מחלות מערכת הנשימה: דלקת ריאות, מורסות, פנאומטוצלה (תסמונת היפר-IgE).
• נגעים בחלל הפה (דלקת חניכיים, כיבים, מורסות)
• מחלות במערכת העיכול: מחלת קרוהן, חסימה אנטרלית בקיבה, מורסות בכבד.
• נגע בעצם: אוסטאומיאליטיס.
• מחלות בדרכי השתן: חסימת שלפוחית השתן.

פגמי השלמה

• המחלה יכולה להתחיל בכל גיל.
• רגישות מוגברת לזיהומים הקשורים לחסר ב-C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (מחלות זיהומיות סטרפטוקוקליות, ניזריאליות); C5-C9 (מחלות זיהומיות ניזריאליות), פקטור D (מחלות זיהומיות חוזרות); פקטור B, פקטור I, פרופרדין (מחלות זיהומיות ניזריאליות).
• הפרעות ראומטיות (לרוב עם מחסור במרכיבים מוקדמים).
• זאבת אדמנתית מערכתית, זאבת דיסקואידית, דרמטומיוזיטיס, סקלרודרמה, דלקת כלי דם, גלומרולונפריטיס ממברנופרוליפרטיבית הקשורה לחסר ב: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 ו-C7 (נדיר) (זאבת אדמנתית מערכתית); C3, גורם F (גלומרולונפריטיס).
• חוסר במעכב אסטראז C1 (אנגיואדמה, זאבת אדמנתית מערכתית).

מחקר מעבדתי

אבחון מעבדתי של חוסר חיסוני ראשוני דורש שימוש משולב הן בשיטות נפוצות להערכת חסינות והן במחקרים מורכבים ויקרים הזמינים בדרך כלל רק למרכזי מחקר רפואיים מיוחדים.

בתחילת שנות ה-80 של המאה הקודמת, ל.וו. קובלצ'וק וא.נ. צ'רדייב זיהו בדיקות סקר להערכת מערכת החיסון והציעו לקרוא להן בדיקות רמה 1. אלה כוללות:

• בדיקת דם קלינית:
• מחקר ריכוז האימונוגלובולינים M, G, A בסרום; בדיקת זיהום HIV (נוספה מאוחר יותר בקשר להתפתחות מגפת ה-HIV).

קשה להפריז בהערכת תפקידה של קביעת ריכוז IgM, IgG, IgA (סה"כ) בסרום באבחון מצב כמו חוסר חיסוני ראשוני. מחקרים אלה מהווים עד 70% מהמקרים בהם הם התבררו כמובילים לקביעת אבחנה. יחד עם זאת, תכולת המידע בקביעת תת-מחלקות IgG נמוכה יחסית. אובדן מוחלט של תת-מחלקות בודדות כמעט ולא נתקל, אך נמצאה ירידה יחסית בחלקן במגוון מצבים קליניים, כולל כאלה הרחוקים ממכלול הסימפטומים של מצבי חוסר חיסוני. הערכה מעמיקה של חסינות תאי B עשויה לדרוש קביעת תגובת הנוגדנים לחיסון (חיסון דיפתריה-טטנוס או פנאומוקוקלי), קביעת סינתזת IgG במבחנה בתרבית של לימפוציטים פריפריאליים לאחר גירוי עם מיטוגנים ונוכחות של נוגדנים אנטי-CD40 ולימפוקינים, וחקר התגובה הפרוליפרטיבית של תאי B במבחנה לאנטי-CD40 ואינטרלוקין-4.

התוכנית המורחבת הנוכחית להערכה חיסונית כוללת קביעה ציטופלואורומטרית של אנטיגני CD של לימפוציטים בדם היקפי בחולים עם חוסר חיסוני ראשוני:

• תאי T (CD3)
• עוזרי T (CD4)
• רוצחי T (CD8)
• תאי NK (CD16/CD56)
• לימפוציטים מסוג B (CD19,20);
• תאי T זיכרון (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

יַחַס חוסר חיסוני ראשוני

חוסר חיסוני ראשוני מתגלה לרוב אצל ילדים, בדרך כלל בילדות המוקדמת. צורות מסוימות של חוסר חיסוני ראשוני (לדוגמה, חוסר סלקטיבי ב-IgA) מפוצות היטב בחלק ניכר מהחולים, כך שניתן לזהות אותן לראשונה אצל מבוגרים הן על רקע ביטויים קליניים והן כממצא מקרי. למרבה הצער, חוסר חיסוני ראשוני הוא מסוכן ביותר, קל לטיפול, ולכן משמעותי, ובנוזולוגיות מסוימות החלק העיקרי של חולים כאלה אינו שורד עד בגרות ונשאר ידוע בעיקר לרופאי ילדים (חוסר חיסוני משולב חמור, אטקסיה-טלנגיאקטזיה, תסמונת ויסקוט-אלדריץ', תסמונת היפר-IgE וכו'). עם זאת, ההצלחות שהושגו בטיפול, ובמקרים מסוימים גורמים אישיים אחרים, מובילים לעובדה שמספר הולך וגדל של חולים, אפילו עם צורות חמורות של חוסר חיסוני ראשוני, שורדים עד בגרות.

חוסר חיסוני ראשוני מטופל באמצעות שיטות של בידוד (הפרדה) של חולים ממקורות זיהום. מידת ההפרדה הנדרשת משתנה מחסימה א-בקטריאלית (גנוטוביולוגית) ועד למחלקה משטרית כללית, בהתאם לצורת הכשל החיסוני הראשוני. במהלך תקופת הפיצוי על הפגם החיסוני ומחוץ להחמרה של ביטויים זיהומיים, אין צורך באמצעים מגבילים מחמירים עבור רוב צורות הכשל החיסוני הראשוני: ילדים צריכים ללכת לבית הספר ולהשתתף במשחקים עם חבריהם, כולל ספורט. יחד עם זאת, חשוב מאוד לגדל אותם כלא מעשנים ולא לחשוף אותם לעישון פסיבי, ובמיוחד לא לשימוש בסמים. היגיינת העור והריריות ושימוש נרחב בשיטות פיזיות לדיכוי זיהום הם חשובים ביותר.

חולים עם חוסר חיסוני ראשוני עם כל צורות של חוסר נוגדנים חמור וחסר חיסוני תאי עמוק אינם יכולים להתחסן בחיסונים חיים נגד פוליו, חצבת, חזרת, אדמת, אבעבועות רוח ושחפת עקב הסיכון לפתח זיהומים הנגרמים מחיסון. פוליו משותק, דלקת מוח כרונית, והפרשה ממושכת של נגיף הפוליו תוארו שוב ושוב במתן מקרי של חיסונים חיים לחולים כאלה. בסביבת הבית של חולים כאלה, יש להשתמש גם בחיסון פוליו מומת בלבד. תצפיות על ילדים נגועים ב-HIV הראו שברמת תאי CD4 מעל 200 לכל מיקרוליטר, השימוש בחיסונים חיים בטוח. עם זאת, ילדים עם חוסר חיסוני ראשוני אינם מסוגלים לתגובת נוגדנים, ולכן ניסיונות לחסן אותם אינם יעילים. השימוש בחיסונים חיים בטוח במקרה של חוסר סלקטיבי ב-IgA, קנדידה מוקוטנית בחולים עם חוסר חיסוני ראשוני עם חסינות תאית שמורה לאנטיגנים אחרים, עם פגמים בפגוציטוזה (למעט חיסון BCG) ובמשלים. חולים עם תגובת נוגדנים מספקת (לדוגמה, עם אי ספיקה של תת-מחלקות IgG, אטקסיה-טלנגיאקטזיה) יכולים לקבל חיסונים מומתים.

עקרונות כלליים של טיפול אנטי-מיקרוביאלי בחולים עם חוסר חיסוני ראשוני הם כדלקמן: מרשם מוקדם של אנטיביוטיקה רחבת טווח או סולפונמידים משולבים אם קיים סיכון לזיהום; החלפה מוקדמת של תרופה אם היא אינה יעילה, אך שימוש ארוך טווח (עד 3-4 שבועות או יותר) אם לתרופה ספציפית יש השפעה חיובית; מתן תרופות פרנטרלי, תוך ורידי ותוך-נגעי נרחב; מרשם סימולטני של תרופות נגד פטריות, ובמידת הצורך, חומרים אנטי-מיקובקטריאליים, אנטי-ויראליים ואנטי-פרוטוזואליים. משך הטיפול האנטי-מיקרוביאלי בחולים עם חוסר חיסוני ראשוני, בהתאם לביטויים הקליניים ולסבילות הטיפול, יכול להיות ארוך טווח, לכל החיים; נוגד הישנות תקופתי או אפיזודי. טיפול אנטי-ויראלי משמש בהצלחה עבור ליקויים חיסוניים רבים. עבור שפעת, משתמשים במעכבי אמנטדין, רימנטדין או נוירמינידאז, זנמיביר ואוסלטמיביר. באירועים חמורים של הרפס סימפלקס, אבעבועות רוח ורעפת, נקבע אציקלוביר; בפארא-אינפלואנזה ובזיהום סינסיציאלי נשימתי, נקבע ריבאבירין. מתן מקומי של צידופוביר יכול לשמש לטיפול באירוע חמור של זיהום ברכיכה קונטאגיוסום. מומלץ גם מתן אנטיביוטיקה מונע לפני התערבויות דנטליות וכירורגיות. מתן אנטיביוטיקה מונע לטווח ארוך משמש בתסמונות של חוסר חיסוני עם התפתחות מהירה של סיבוכים זיהומיים בחסר משלים, בחולים שעברו כריתת טחול עם תסמונת ויסקוט-אלדריץ', פגמים פגוציטים חמורים, ובחולים עם מחסור בנוגדנים להתפתחות זיהומים למרות טיפול חלופי באימונוגלובולינים. משטר הנטילה הנפוץ ביותר הוא אמוקסיצילין או דיקלוקסצילין במינון של 0.5-1.0 גרם ליום: משטר יעיל למדי נוסף מבוסס על נטילת אזיתרומיצין במינון יומי של 5 מ"ג/ק"ג, אך לא יותר מ-250 מ"ג, הניתן במנה אחת, בשלושת הימים הראשונים ברציפות כל שבועיים. במקרים של ליקויים חיסוניים ראשוניים או משניים חמורים של תאי T, מומלץ מתן פרופילקטיקה של דלקת ריאות מסוג Pneumocystis (הנגרמת על ידי Pneumocystis carinii או jiraveci) אם רמת הלימפוציטים CD4 יורדת מתחת ל-200 תאים/μl בילדים מעל גיל 5, פחות מ-500 תאים/μl מגיל שנתיים עד 5 שנים, פחות מ-750 תאים/μl מגיל שנה עד שנתיים, ופחות מ-1500 תאים/μl לילדים מתחת לגיל שנה. מניעה מתבצעת באמצעות טרימתופריםסולפאמתוקסאזול בקצב של 160 מ"ג/מ"ר משטח הגוף עבור טרימתופרים או 750 מ"ג/מ"ר עבור סולפמתוקסאזול ליום. המינון היומי מחולק לשתי מנות וניתן בשלושת הימים הראשונים של כל שבוע.

תיקון של חוסר חיסוני (אימונוקורקציה) יכול להתבצע רק באמצעות שיטות טיפול מיוחדות. ניתן לחלק את שיטות האימונוקורקציה לשלוש קבוצות:

1. שחזור חיסוני - כלומר, שחזור חסינות, בדרך כלל על ידי השתלת תאי גזע המטופויאטיים פלוריפוטנטיים חיים
2. טיפול חלופי - השלמת גורמי חיסון חסרים.
3. טיפול אימונומודולטורי הוא השפעה על מצב חיסוני לקוי של הגוף באמצעות מנגנוני בקרה באמצעות אימונומודולטורים, תרופות שיכולות לעורר או לדכא את מערכת החיסון כולה או את מרכיביה הבודדים.

שיטות שחזור חיסוני מבוססות בעיקר על השתלת מח עצם או תאי גזע המתקבלים מדם חבל הטבור.

מטרת השתלת מח עצם בחולים עם ליקויים חיסוניים ראשוניים היא לספק למקבל תאים המטופויאטיים תקינים המסוגלים לתקן את הפגם הגנטי של מערכת החיסון.

מאז השתלות מח עצם ראשוניות בחולים עם כשל חיסוני ראשוני בשנת 1968, בוצעו ברחבי העולם יותר מ-800 השתלות כאלה בחולים עם SCID בלבד; כ-80% ממקבלי מח עצם לא מופרד זהה ל-HLA ו-55% ממקבלי מח עצם מדולדל בתאי T הפלואידנטיים שרדו. בנוסף ל-SCID, 45 חולים עם תסמונת אומיין קיבלו השתלות מח עצם; 75% מהחולים שקיבלו מח עצם זהה ל-HLA מתורמים אחים שרדו, ו-41% מהחולים שקיבלו מח עצם זהה ל-HLA שרדו. ארבעים מתוך 56 חולים עם תסמונת היפר-IgM X-linked (חסר ליגנד CD40) שקיבלו BMT שרדו גם הם.

האפשרות הנפוצה ביותר לטיפול חלופי עבור חולים עם חוסר חיסוני ראשוני היא השימוש באימונוגלובולינים אלוגניים. בתחילה, נוצרו אימונוגלובולינים למתן תוך שרירי, ובשנים האחרונות, השימוש באימונוגלובולינים למתן תוך ורידי הפך לדומיננטי. תרופות אלו אינן מכילות חלבוני נטל, הן מרוכזות מאוד, מה שמאפשר להשיג בקלות ובמהירות את הרמה הרצויה של IgG אצל המטופל, הן יחסית ללא כאבים, בטוחות לתסמונת דימומית, בעלות זמן מחצית חיים תקין של IgG, ולעיתים רחוקות גורמות לתופעות לוואי. חיסרון משמעותי הוא העלות הגבוהה והטכנולוגיה המורכבת להכנת תרופות אלו. בחו"ל, שיטות של עירויים תת עוריים איטיים של 10-16% אימונוגלובולינים, שפותחו במקור למתן תוך שרירי, הפכו נפוצות; תרופות כאלה אינן צריכות להכיל תימרוסל. חוסר חיסוני ראשוני, שעבורו מומלץ טיפול באימונוגלובולינים, מפורט להלן.

ליקויים חיסוניים ראשוניים עבורם מומלץ טיפול באימונוגלובולינים

• תסמונות של חוסר נוגדנים
• אטמגלובולינמיה מקושרת עם זן X ואוטוזומלית רצסיבית.
• CVID, כולל חסר ב-ICOS, קולטני Baff, CD19, TACI.
• תסמונת היפר IgM (צורות X-linked ואוטוזומליות רצסיביות).
• היפוגמאגלובולינמיה חולפת אצל תינוקות.
• חסר בתת-מחלקות IgG עם או בלי חסר ב-IgA.
• חוסר נוגדנים עם רמות אימונוגלובולינים תקינות
• חוסר חיסוני ראשוני משולב