סוגי אימונוגלובולינים והדינמיקה הקשורה לגיל שלהם

אימונוגלובולינים אנושיים הם הטרוגניים למדי ומיוצגים על ידי 5 מחלקות ומספר תת-מחלקות. הם מזוהים בדם בתקופות גיל שונות ומגיעים לריכוזים האופייניים למבוגרים בזמנים שונים.

מקובל להבחין בין 5 סוגים של אימונוגלובולינים: A, M, G, E, D. לכל סוג של אימונוגלובולינים יש הבדלים הן במשקל המולקולרי, במקדם השקיעה ובהשתתפותם בתגובות חיסוניות. תכולת האימונוגלובולינים היא אחד המדדים החשובים לקשר ההומוריסטי של החסינות.

מאפיינים עיקריים של אימונוגלובולינים מסוגים שונים

מַד	IgG	IgA	IgM	IgD	IgE
צורה מולקולרית	מונומר	מונומר ודימר	פנטמר	מונומר	מונומר
מספר תת-מחלקות	4	2	2	-	-
משקל מולקולרי, דלטון	150,000	160,000 - מונומר	950,000	175,000	190,000
אחוז מכלל מזהי הסרום	75-85	7-15	5-10	0.3	0.003
זמן מחצית חיים, ימים	23	6	5	3	2
ערכיות נוגדנים	2	2	5 או 10	2	2
מעבר טרנספלנצנטלי	+	-	-	-	-
השתתפות באופסוניזציה	+	+	+	-	-
קיבוע משלים	+	+	+	-	-

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

אימונוגלובולין G

אימונוגלובולין G מכיל נוגדנים הממלאים תפקיד מוביל בהגנה מפני זיהומים ויראליים רבים (חצבת, אבעבועות שחורות, כלבת וכו') וחיידקיים הנגרמים בעיקר על ידי מיקרואורגניזמים גרם-חיוביים, כמו גם טטנוס ומלריה, המוליזינים אנטי-רזוסיים, אנטיטוקסינים (דיפתריה, סטפילוקוקוס וכו'). לנוגדני IgG יש השפעה הרסנית בעזרת משלים, אופסוניזציה, הפעלת פגוציטוזה, ויש להם תכונה מנטרלת וירוסים. תת-שברים של אימונוגלובולין G והיחסים ביניהם יכולים להיקבע לא רק על ידי הספציפיות של הגירוי האנטיגני (זיהום), אלא גם להוות עדות לכשירות חיסונית לא שלמה. לפיכך, מחסור באימונוגלובולין G2 יכול להיות קשור לחסר באימונוגלובולין A, ועלייה בריכוז האימונוגלובולין G4 אצל ילדים רבים משקפת את הסבירות לנטייה אטופית או אטופיה, אך מסוג שונה מהקלאסי, בהתבסס על ייצור ותגובות של אימונוגלובולין E.

אימונוגלובולין M

לאימונוגלובולין M תפקיד חשוב בהגנה על הגוף מפני זיהומים. הוא מכיל נוגדנים כנגד חיידקים גרם-שליליים (שיגלה, טיפוס הבטן וכו'), וירוסים, כמו גם המוליזינים של מערכת ABO, גורם ראומטי ונוגדנים נגד איברים. נוגדנים השייכים לקבוצת האימונוגלובולינים M בעלי פעילות אגלוטינטית גבוהה והם מסוגלים להפעיל משלים דרך המסלול הקלאסי.

אימונוגלובולין A

תפקידו וחשיבותו של אימונוגלובולין A בסרום טרם נחקרו מספיק. הוא אינו משתתף בהפעלת המשלים, בתמיסה של חיידקים ותאים (לדוגמה, אריתרוציטים). יחד עם זאת, סביר להניח שאימונוגלובולין A בסרום הוא המקור העיקרי לסינתזה של אימונוגלובולין A מופרש. האחרון נוצר על ידי תאי לימפה של הריריות של מערכת העיכול והנשימה, וכך משתתף במערכת החיסון המקומית, ומונע חדירת פתוגנים (וירוסים, חיידקים וכו') לגוף. זהו מה שנקרא קו ההגנה הראשון של הגוף מפני זיהום.

אימונוגלובולין D

מעט ידוע על תפקודם של נוגדנים הקשורים לאימונוגלובולין D. אימונוגלובולין D נמצא ברקמת השקדים והאדנואידים, דבר המצביע על תפקידו בחסינות מקומית. אימונוגלובולין D ממוקם על פני השטח של לימפוציטים מסוג B (יחד עם IgM מונומרי) בצורת mIg, השולט על הפעלתו ודיכויו. כמו כן, נקבע כי אימונוגלובולין D מפעיל את המשלים האלטרנטיבי ובעל פעילות אנטי-ויראלית. בשנים האחרונות, גבר העניין באימונוגלובולין D עקב תיאור של מחלת חום חריפה מסוג קדחת שגרונית (בלוטות לימפה מוגדלות, פוליסרוזיטיס, ארתרלגיה וכאבי שרירים) בשילוב עם היפראימונוגלובולינמיה D.

אימונוגלובולין E

אימונוגלובולין E, או ריאגינים, קשורים למושג של תגובות אלרגיות מיידיות. השיטה העיקרית לזיהוי רגישות ספציפית למגוון אלרגנים היא חקר אימונוגלובולין E כולל או כולל בסרום הדם, כמו גם טיטרים של נוגדנים נגד אימונוגלובולין E לאלרגנים ביתיים ספציפיים, חומרי מזון, אבקת צמחים וכו'. אימונוגלובולין E מפעיל גם מקרופאגים ואאוזינופילים, אשר יכולים לשפר פגוציטוזה או את פעילותם של מיקרופאגים (נויטרופילים).

בתקופה שלאחר הלידה, יש דינמיקה משמעותית בתכולת האימונוגלובולינים מסוגים שונים בדם של ילדים. זה קשור לעובדה שבמהלך החודשים הראשונים לחייהם, הפירוק והסרה של אותם אימונוגלובולינים מסוג B שהועברו דרך השליה מהאם נמשכים. במקביל, יש עלייה בריכוז האימונוגלובולינים מכל הסוגים של ייצורם העצמי. במהלך 4-6 החודשים הראשונים, האימונוגלובולינים של האם נהרסים לחלוטין ומתחילה הסינתזה של האימונוגלובולינים שלהם. ראוי לציין שלימפוציטים מסוג B מסנתזים בעיקר אימונוגלובולין M, שתכולתו מגיעה למדדים האופייניים למבוגרים מהר יותר מאשר סוגים אחרים של אימונוגלובולינים. הסינתזה של אימונוגלובולין B שלהם מתרחשת לאט יותר.

כפי שצוין, בלידה לילד אין אימונוגלובולינים מפרישים. עקבותיהם מתחילים להתגלות מסוף השבוע הראשון לחייו. ריכוזם עולה בהדרגה, ותכולת האימונוגלובולין A המופרש מגיעה לערכים המקסימליים שלה רק בגיל 10-12 שנים.

אימונוגלובולין E בסרום דם, kU/l

גיל הילדים	ילדים בריאים		אצל מבוגרים עם מחלות
	מִינִימוּם	מַקסִימוּם	מחלות	מִינִימוּם	מַקסִימוּם
יילודים	0	2	נזלת אלרגית	120	1000
3-6 חודשים	3	10	אסתמה אטופית	120	1200
12 »	8	20	דלקת עור אטופית	80	14,000
5 שנים	10	50	אספרגילוזיס ברונכופולמונרית:
10 »	15	60	הֲפוּגָה	80	1000
מבוגרים	20	100	הַחרָפָה	1000	8000
			תסמונת היפר-IgE	1000	14,000
			מיאלומה מסוג IgE	יותר מ-15,000	-

אימונוגלובולינים בסרום אצל ילדים, גרם/ליטר

גִיל	אימונוגלובולין G		אימונוגלובולין A		אימונוגלובולין M
	מִינִימוּם	מַקסִימוּם	מִינִימוּם	מַקסִימוּם	מִינִימוּם	מַקסִימוּם
0-2 שבועות	5.0	17.0	0.01	0.08	0.05	0.20
2-6 »	3.9	13.0	0.02	0.15	0.08	0.40
6-12 »	2.1	7.7	0.05	0.40	0.15	0.70
3-6 חודשים	2.4	8.8	0.10	0.50	0.20	1.00
6-9 »	3.0	9.0	0.15	0.70	0.40	1.60
9-12 »	3.0	10.9	0.20	0.70	0.60	2.10
1-2 שנים	3.1	13.8	0.30	1.20	0.50	2.20
2-3 »	3.7	15.8	0.30	1.30	0.50	2.20
3-6 שנים	4.9	16.1	0.40	2.00	0.50	2.00
6-9 »	5.4	16.1	0.50	2.40	0.50	1.80
9-12 »	5.4	16.1	0.70	2.50	0.50	1.80
12-15 »	5.4	16.1	0.80	2.80	0.50	1.80
15-45 »	5.4	16.1	0.80	2.80	0.50	1.80

רמות נמוכות של אימונוגלובולין A מופרש נמצאות אצל ילדים בשנה הראשונה לחייהם בהפרשות של המעי הדק והגס, כמו גם בצואה. בשטיפות האף של ילדים בחודש הראשון לחייהם, אימונוגלובולין A מופרש נעדר ועולה לאט מאוד בחודשים שלאחר מכן (עד שנתיים). זה מסביר את השכיחות הנמוכה יותר של זיהומים בדרכי הנשימה אצל ילדים צעירים.

ריכוז האימונוגלובולין D בסרום של יילודים הוא 0.001 גרם/ליטר. לאחר מכן הוא עולה לאחר השבוע השישי לחיים ומגיע לערכים האופייניים למבוגרים בגיל 5-10 שנים.

דינמיקה מורכבת שכזו יוצרת שינויים ביחסים הכמותיים בסרום הדם, שלא ניתן להתעלם מהם בהערכת תוצאות מחקרים אבחנתיים של מערכת החיסון, כמו גם בפירוש מאפייני התחלואה והמבנה החיסוני בתקופות גיל שונות. רמות נמוכות של אימונוגלובולינים במהלך שנת החיים הראשונה מסבירות את הרגישות הקלה של ילדים למחלות שונות (איברי נשימה, עיכול, נגעים בעור מוגלתי). עם מגע מוגבר בין ילדים בשנה השנייה לחייהם, על רקע רמה נמוכה יחסית של אימונוגלובולינים בתקופה זו, נצפית תחלואה גבוהה במיוחד אצלם בהשוואה לילדים מתקופות אחרות של הילדות.

סרום הדם מכיל כמות קטנה מאוד של אימונוגלובולין E. ריכוזו עולה עם הגיל, דבר שמתואם במידה רבה עם הופעת מחלות אלרגיות, ופחות בתדירות, מחלות אחרות (הלמינטיאזיס, טפילים).

הטרוגניות של אימונוגלובולינים מסוג M מתגלה עד החודש השלישי לחיים, לאחר מכן תכולתם עולה, אך באופן בולט יותר - בגיל 2-2 וחצי שנים. אצל יילודים, תכולת האנטיטוקסין הסטפילוקוקלי שווה לזו של מבוגר, ולאחר מכן היא יורדת. שוב, עלייתו האמינה נצפית עד 24-30 חודשי חיים. הדינמיקה של ריכוז האנטיטוקסין הסטפילוקוקלי בדם הילד מצביעה על כך שרמתו הגבוהה בתחילה נובעת מהעברה דרך השליה מהאם. הסינתזה שלו מתרחשת מאוחר יותר, מה שמסביר את התדירות הגבוהה של נגעים בעור מוגלתיים (פיודרמה) אצל ילדים צעירים. במקרים של זיהומים במעיים (סלמונלוזיס, דלקת המעי הגס, דיזנטריה), נוגדנים לפתוגנים שלהם מתגלים לעיתים רחוקות אצל ילדים בששת החודשים הראשונים לחיים, בגיל 6 עד 12 חודשים - רק ב-1/3 מהחולים, ואצל ילדים בשנה השנייה לחיים - כמעט ב-60%.

במקרה של זיהומים בדרכי הנשימה חריפים (אדנו-וירוס, פארא-אינפלואנזה), סרוקונוורסיה אצל ילדים בני שנה נמצאת רק ב-1/3 מאלה שחלו בהן, ובשנה השנייה - כבר ב-60%. זה מאשר שוב את המוזרויות של היווצרות הקשר ההומוריסטי של החסינות אצל ילדים צעירים. אין זה צירוף מקרים שבספרים רבים לרפואת ילדים ואימונולוגיה, התסמונת או התופעה הקלינית והאימונולוגית המתוארת מקבלת את זכויותיה של צורה נוזולוגית ומוגדרת כ"היפוישונוגלובולינמיה חולפת פיזיולוגית של ילדים צעירים".

מעבר של כמות מוגבלת של חומר אנטיגני מהמזון דרך מחסום המעי אינו תופעה פתולוגית כשלעצמה. אצל ילדים בריאים בכל גיל, כמו גם אצל מבוגרים, כמויות זעירות של חלבוני מזון יכולות להיכנס לדם, ולגרום להיווצרות נוגדנים ספציפיים. כמעט כל הילדים הניזונים מחלב פרה מפתחים נוגדנים מזרזים. האכלה בחלב פרה מובילה לעלייה בריכוז הנוגדנים כנגד חלבוני חלב כבר 5 ימים לאחר הכנסת הפורמולה. התגובה החיסונית בולטת במיוחד אצל ילדים שקיבלו חלב פרה מתקופת היילוד. הנקה קודמת גורמת לתכולת נוגדנים נמוכה יותר ולעלייה איטית שלה. עם הגיל, במיוחד לאחר 1-3 שנים, נקבעת ירידה בריכוז הנוגדנים לחלבוני מזון במקביל לירידה בחדירות דופן המעי. האפשרות לאנטינמיה של מזון אצל ילדים בריאים הוכחה על ידי בידוד ישיר של אנטיגני מזון המצויים בדם בצורה חופשית או כחלק מקומפלקס חיסוני.

היווצרות אטימות יחסית עבור מקרומולקולות, מה שנקרא חסימת מעיים, בבני אדם מתחילה ברחם ומתרחשת בהדרגה רבה. ככל שהילד צעיר יותר, כך חדירות המעיים שלו לאנטיגנים של מזון גבוהה יותר.

צורה ספציפית של הגנה מפני ההשפעות המזיקות של אנטיגנים ממזון היא מערכת החיסון של מערכת העיכול, המורכבת מרכיבים תאיים ומפרישים. העומס התפקודי העיקרי נישא על ידי אימונוגלובולין דימרי A (SIgA). תכולת האימונוגלובולין הזה ברוק ובהפרשות עיכול גבוהה בהרבה מאשר בסרום. בין 50 ל-96% ממנו מסונתז באופן מקומי. התפקידים העיקריים ביחס לאנטיגנים ממזון הם מניעת ספיגת מקרומולקולות ממערכת העיכול (הדרה חיסונית) ווויסות חדירת חלבוני מזון דרך האפיתל של הקרום הרירי לסביבה הפנימית של הגוף. מולקולות אנטיגן קטנות יחסית החודרות לפני השטח של האפיתל מגרות סינתזה מקומית של SIgA, המונעת את החדרת האנטיגנים לאחר מכן על ידי יצירת קומפלקס על הקרום. עם זאת, מערכת העיכול של יילוד משוללת צורת הגנה ספציפית זו, וכל האמור לעיל ניתן לממש במלואו בקרוב מאוד, כאשר מערכת הסינתזה של SIgA מתבגרת במלואה. אצל תינוק יונק, תקופת ההתבגרות המינימלית הנדרשת יכולה לנוע בין 6 חודשים לשנה וחצי או יותר. זוהי תקופת היווצרות "חסימת המעיים". לפני תקופה זו, מערכת ההגנה ההפרשה המקומית וחסימת אנטיגנים ממזון יכולה להינתן רק ובאופן בלעדי על ידי קולוסטרום וחלב אם. ההבשלה הסופית של חסינות הפרשה יכולה להתרחש לאחר 10-12 שנים.

המשמעות הביולוגית של העלייה המשמעותית בתכולת האימונוגלובולין A בקולוסטרום מיד לפני הלידה טמונה בתפקידו הייעודי של סילוק אנטיגנים (זיהומיים ומזון) על גבי הריריות על ידי המערכת החיסונית.

תכולת SIgA בקולוסטרום גבוהה מאוד ומגיעה ל-16-22.7 מ"ג/ליטר. עם המעבר מחלב קולוסטרום לחלב בוגר, ריכוז האימונוגלובולינים המפרישים יורד משמעותית. יישום תפקודי ההגנה של SIgA מתאפשר על ידי עמידותו הבולטת לפעילות הפרוטאוליטית של אנזימים, שבגללה SIgA שומר על פעילותו בכל חלקי מערכת העיכול, ובילד היונק, הוא מופרש כמעט לחלוטין ללא שינוי עם הצואה.

השתתפותו של SIgA בחלב אם בתהליכים חיסוניים הקשורים לאנטיגנים ממזון הוכחה על ידי גילוי נוגדנים נגד אימונוגלובולין A בחלב אם כנגד מספר חלבוני מזון: α-קזאין, β-קזאין, β-לקטוגלובולין מחלב פרה.

האימונוגלובולין השני בריכוזו הוא אימונוגלובולין G, והתכולה הגבוהה יחסית של אימונוגלובולין G4 מעניינת במיוחד. היחס בין ריכוז האימונוגלובולין G4 בקולוסטרום לתכולה בפלזמת הדם עולה על היחס בין ריכוז האימונוגלובולין G בקולוסטרום לתכולה בפלזמת הדם ביותר מפי 10. עובדה זו, על פי החוקרים, עשויה להצביע על ייצור מקומי של אימונוגלובולין G4 או על העברתו הסלקטיבית מהדם ההיקפי לבלוטות החלב. תפקידו של אימונוגלובולין G4 בקולוסטרום אינו ברור, אך השתתפותו בתהליכי האינטראקציה עם אנטיגנים ממזון מאושרת על ידי גילוי נוגדנים ספציפיים לאימונוגלובולין C4 כנגד β-לקטוגלובולין, אלבומין בסרום בקר ו-α-גליאדין הן בפלזמה והן בקולוסטרום. הוצע כי אימונוגלובולין G4 משפר את ההפעלה האנטיגנית של תאי מאסט ובזופילים, מה שמוביל לשחרור מתווכים הדרושים לכימוטקסיס ופגוציטוזיס.

תכולת האימונוגלובולין E בקולוסטרום מגיעה לכמה מאות ננוגרם לכל 1 מ"ל. בחלב אם, תכולתו יורדת במהירות ונקבעת רק בתכולה גבוהה בסרום הדם של האם. נמצא כי גורם ספציפי לאנטיגן המדכא את ייצור האימונוגלובולין E אצל יילודים יכול לעבור דרך חלב האם.

לפיכך, מצב הסינתזה של אימונוגלובולינים לא רק קובע את מוכנותו של ילד צעיר לזיהומים, אלא גם מתגלה כמנגנון סיבתי לחדירה של זרימה רחבה של חומרים אלרגניים דרך מחסום המעי ומחסום של ריריות אחרות. יחד עם מאפיינים אנטומיים ופיזיולוגיים אחרים של ילדים צעירים, זה יוצר צורה מיוחדת ועצמאית למדי של "מבנה גוף אטופית חולף, או דיאתזה של ילדים צעירים". דיאתזה זו יכולה להיות בעלת ביטויים בולטים מאוד, בעיקר תופעות עוריות (אקזמה, דרמטוזיס אלרגית) עד גיל 2-3 שנים עם הפוגה מהירה לאחר מכן של שינויים בעור או החלמה מלאה בשנים שלאחר מכן. אצל ילדים רבים עם נטייה תורשתית לאטופיה, חדירות מוגברת של הריריות במהלך תקופת הדיאתזה האטופית החולפת תורמת ליישום נטייה תורשתית ולהיווצרות שרשרת ארוכה של מחלות אלרגיות שכבר קיימות.

לפיכך, מאפיינים פיזיולוגיים הקשורים לגיל של חסינות אצל ילדים צעירים קובעים עלייה משמעותית ברגישותם הן לגורמים סביבתיים זיהומיים והן לחשיפה לאלרגנים. זה קובע דרישות רבות לטיפול בילדים ולמניעת מחלות. זה כולל את הצורך בבקרה מיוחדת על הסיכון למגע עם זיהומים, את היתכנות החינוך האישי או המיני-קבוצתי, שליטה על איכות מוצרי המזון וסבילותם בהתאם לתסמיני תגובות אלרגיות. יש גם דרך לצאת מהמצב, שפותחה על ידי האבולוציה בת אלפי השנים של יונקים - זוהי הנקה מלאה של ילדים. קולוסטרום וחלב אם טבעי, המכילים כמות גדולה של אימונוגלובולין A, מקרופאגים ולימפוציטים, כאילו מפצים על חוסר הבשלות של חסינות כללית ומקומית אצל ילדים בחודשים הראשונים לחייהם, ומאפשרים להם לעקוף בבטחה את גיל המצב הקריטי או הגבולי של מערכת החיסון.

העלייה ברמות האימונוגלובולינים בסרום ובהפרשה עד גיל 5 עולה בקנה אחד עם ירידה בשכיחות מחלות זיהומיות בתקופה זו של הילדות, כמו גם עם מהלך קל ושפיר יותר של זיהומים רבים.