השימוש בטיפול הורמונלי עבור hyperplasia רירית הרחם

סרטן רירית הרחם (RE) הוא nosological טופס המוביל בקרב מחלת סרטן גינקולוגי ושני שלישים מהחולים הם pathogenetic שאני שקדמו התגלמות ומקבלים שינויים טרום סרטניים תהליך - היפרפלזיה של רירית הרחם טיפוסיות (AGE). מגמות מודרניות בטיפול בסרטן precancer הכרוך ביישום של שיטות איברים קיימים גישות לטיפול בחולים עם היפרפלזיה של רירית רחם טיפוסי יש יעילות שונה - על ידי לריפוי מלא כדי התקדמות והישנות נוספות. וריאציה זו בביצועים קשורה למאפיינים הביולוגיים של תהליכים פתולוגיים של רירית הרחם ודורש החיפוש אחר סמנים פרוגנוסטיים חדש. סמן ביולוגי שקובע את התוקפנות של התהליך הפתולוגי באנדומטריום ואת השפעת הטיפול יכול להיות מתילציה של גן ה- ESR. יתר על כן, ב 15-40% מהמקרים של סרטן רירית הרחם וגידולים קיימת אי יציבות גנטית גבוהה, אשר זוהה על ידי תוצאה של ניתוח של סמנים microsatellite - חוסר יציבות microsatellite (MSI +). משמעות הדבר היא כי הגנים של אנזימים לתקן דנ"א יכול להיות מוטציה. הוא הציע כי MSI מפתחת עם הפתולוגיה שפיר של אנדומטריום ומקדם את התקדמות המחלה, אשר דורש מחקר נוסף.

לפיכך, קביעת הקשר בין יעילות הטיפול בהיפרפלזיה לא טיפוסית של האנדומטריום לבין הנגעים המולקולריים הבסיסיים פותחת את האפשרות לזהות סמנים חדשים לשיפור תוצאות הטיפול ומניעת קרצינומה של רירית הרחם.

מטרת המחקר הייתה לבחון את היעילות הקלינית, את התדירות של הישנות והתקדמות של היפרפלזיה טיפוסית של רירית הרחם באמצעות טיפול הורמונלי בחולים בהתאם לגיל, נוכחות של MSI והמתילציה של גן ה- ESR.

67 חולים עם היפרפלזיה לא טיפוסית של אנדומטריום נבדקו בגיל 35 עד 69 שנים, שגילם הממוצע היה 55.7 ± 5.3 שנים. החולים חולקו לשלוש קבוצות: קבוצה 1 - חולים עם נוכחות של MSI (n = 15); קבוצה 2 - חולים עם מתילציה של גן ה- ESR (n = 22), קבוצה 3 - חולים עם נוכחות של MSI ומתילציה של הגן ESR (n = 10). קבוצת הביקורת כללה 20 חולים עם AGE ללא הפרעות גנטיות שנחקרו. האבחנה בכל המקרים אובחנה באופן מורפולוגי לאחר גירוד אבחנתי ו / או היסטרוסקופיה עם ביופסיה ממוקדת. בדיקה היסטולוגית של רקמות בוצעה על פי הנוהל הסטנדרטי.

בכל החולים ברקמות, תגובת שרשרת הפולימראז שימשה כדי לחקור את נוכחותם של MSI + ומתילציה של הגן ESR. לאחר בידוד של דנ"א מהרקמה (endometrium hyperplastic) בשיטת הפנול, זוהה מתילציה של אזור האמרגן בגן ה- ESR, שעבורו טופל ה- DNA באנזימי הגבלה מתיליים רגישים. הנוכחות של הגנום MSI + נקבע באמצעות סמנים BAT 25 ו BAT 26. המחקרים בוצעו במעבדה של וירולה, חרקוב הרפואה האקדמית לתואר ראשון בחינוך. כל החולים עברו טיפול הורמונלי בהתאם לפרוטוקול בהתאם לפרוטוקול של משרד הבריאות של אוקראינה מיום 31 בדצמבר 2004 מס '676. יעילות הטיפול ההורמונלי הוערכה על ידי תדירות התלונות, ההתקפים וההתקדמות של המחלה. הנתונים שהתקבלו כתוצאה של החקירה עובדו על פי שיטות קונבנציונאלי של סטטיסטיקת וריאציה באמצעות x2-

הנתונים המתקבלים על היעילות הקלינית של טיפול הורמונלי בחולים עם גיל רבייה המנופאוזה עם היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם, תלוי בנוכחות MSI + ו- גן ESR מתילציה הראו כי התדירות של דימום אציקליות לפני טיפול כאחוז היה דומה nezavismoy האם חולי אי יציבות microsatellite הפרעה אפיגנטית של הגן ESR או שני סוגים של הפרעות גנטיות. אחרי 3 חודשים של אציקליות תדירות הטיפול דימום בקבוצת הביקורת ו בנוכחות שני סוגים של הפרות ירד 1.5 פעמים בנוכחות נשים MSI + - 1.25 פעמים בקבוצה עם מתילציה הגן ESR - 1.4 פעמים. לאחר טיפול אנליטי הסימפטום זוהה בתדירות נמוכה יותר, וההשפעה הקלינית הגדולה ביותר נצפתה בקבוצת הביקורת (תדירות התלונות ירדה 6 פעמים). בקבוצות חולות אחרות דימום אציקליות תדר הירד במידה פחותה והיה תלוי בסוג של שינויים גנטיים. ההשפעה הקלינית הטובה ביותר מושגת בנוכחות הפרעות בחולים ESR הגן אפיגנטיים (תדר של תלונות ירד 3.5 פעמים), והכי גרוע - בקבוצה של חולים עם שילוב של ביטוי גנים פנוטיפ ו MSI + הפרה ESR (תדר של תלונות ירד ב 1,5 פעמים).

לפני הטיפול בתדירות של לפני ואחרי וסת דימום בקבוצות נתחו בתחילה הייתה שונה: הקצאה פחות נתקל לעתים קרובות בחולים עם שני הסוגים של הפרעות גנטיות (30%) ויותר - בחולים עם הנוכחות של מתילציה גן ESR (45%).

ניתוח ביניים של היעילות של הטיפול הראה דינמיקה חיובית ברורה בכל קבוצות החולים. לאחר השלמת הטיפול, הושגה ההשפעה הטובה ביותר בקבוצת הביקורת ובקבוצה 2 - תדירות התלונות ירדה ב -8 ו -5 פעמים, בהתאמה. יעילות הטיפול בחולים עם אי-יציבות מיקרו-לוויין (קבוצה 1) או שני סוגי ההפרעות הגנטיות (קבוצה 3) היתה נמוכה יותר (תדירות התלונות ירדה ב -3 פעמים).

התדירות של דימום לפני תחילת הטיפול נע בין 33.3% בחולים עם נוכחות של פנוטיפ MSI + 50% בחולים בקבוצת הביקורת. השפעת הטיפול ב -3 חודשים נמצאה בכל קבוצות החולים (מ -1.25 פעמים בנוכחות פנוטיפ MSI + 2.5 פעמים בקבוצת הביקורת). לאחר השלמת הטיפול נרשמה ירידה משמעותית בתדירות הדיאטה, אך תנודות היעילות היו משמעותיות. ההשפעה הגדולה ביותר נצפתה בקבוצת הביקורת ובחולים בקבוצה 1 (תדירות המינואורגיה ירדה ב -10 ו -5 פעמים, בהתאמה).

לפני תחילת הטיפול, כאב בטן נמוך יותר הקשורים וסת נצפתה ב 20-31.8% מהמקרים. ניתוח ביניים של יעילות הטיפול הראה מגמה חיובית בכל קבוצות החולים, למעט חולים עם נוכחות של MSI +. יחד עם זאת, לאחר 6 חודשים בכל הקבוצות, נצפתה יעילות הטיפול: תדירות התלונות ירדה בקבוצת הביקורת פי 5; בקבוצה עם הפרעה אפיגנטית של הגן ESR, 3.5 פעמים; ובמטופלים עם MSI + ועם שני סוגי ההפרעות הגנטיות של הבטן התחתונה הקשורים למחזור החודשי, נעלמו.

כאב בטן תחתון, שאינו קשור לווסת, היה שכיח פחות מאשר במחזור החודשי, ותדירותם נע בין 13.3% (קבוצה 1) ל -20.0% (קבוצה 3). הערכה של תוצאות הטיפול ב -3 חודשים מתחילתו חשפה תוצאה חיובית בכל קבוצות החולים, למעט בחולים עם שילוב של MSI + עם מתילציה של הגן ESR. לאחר הטיפול, יעילותו נצפתה בכל קבוצות של חולים, והתאפיין היעלמותם של כאבי בטן תחתונה שלא הקשורות בווסת, למעט בחולים עם תפקוד לקוי של ESR הגן, שבו תדירות הסימפטומים ירד פי 3.

לפיכך, בניתוח של יעילות הקלינית של טיפול הורמונלי בחולים עם נשי רבייה המנופאוזה עם היפרפלזיה של רירית רחם טיפוסי, בהתאם לזמינות של MSI + ותפקוד לקוי של ESR הגן אפשר להקים מספר מגמות. ראשית, לרוב החולים בכל הקבוצות היה תדירות דומה של תלונות לפני הטיפול. ההבדלים כללו בשיעורי הדימום, ובמידה פחותה יותר, כאב בבטן התחתונה. עם זאת, תסמינים אלה לא תלויים בהפרעות גנטיות מנותחות. שנית, ניתוח היעילות של הטיפול, שנערך באמצעות 3 חודשים, הראה כי בשלב זה יש נטייה ברורה להפחית את התדירות של סימפטומים אופייניים. מגמה זו נמשכת בחודשים הבאים של הטיפול. לכן, ניתוח ביניים של יעילות הטיפול הוא שלב חשוב של הטיפול, אשר חייב להיעשות כדי לקבוע ולתקן טקטיקות נוספות. שלישית, בחולים עם גיל הפוריות והפרימנופאוזה עם היפרפלזיה לא טיפוסית של אנדומטריום, יעילות הטיפול הייתה שונה בקבוצות שנבדקו. הירידה הגדולה ביותר בתדירות הסימפטומים נצפתה בקבוצת הביקורת של החולים, ובקבוצות האחרות היתה היעילות נמוכה פי 1.5-3 פעמים וגם תלויה בסוג ההפרעה הגנטית. לפיכך, הירידה הנמוכה ביותר בתדירות של סימפטומים נצפתה בקבוצת החולים שיש שילוב של חוסר יציבות microsatellite של הגנום עם הפרה של הביטוי של הגן ESR.

לחולים בגיל הפריון, ללא קשר לנוכחותם של MSI + ומתילציה של גן ה- ESR, היו תוצאות טיפול טובות יותר.

ניתוח היעילות של הטיפול בחולים בגיל הפוריות מראה כי לא היו שינויים כלשהם בקבוצת הביקורת. נוכחות של הפרעה אפיגנטית בחולי גן ESR החריפה את תוצאות הטיפול, וב -28.6% מהמקרים נצפתה הישנות של היפרפלזיה לא טיפוסית של אנדומטריום. התוצאות הגרועות נרשמו בקבוצת חולים עם פנוטיפ MSI +, ובמקרה של שילוב בחולים עם אי יציבות microsatellite של הגנום עם תפקוד גן לקוי ESR מעט תוצאות טובות הושגו. אין זה נכון לדבר על האמינות של התוצאות המתקבלות בגלל מספר קטן של חולים עם אי יציבות בגנום מיקרוסקליאט או בשילוב של MSI + עם המתילציה של הגן ESR. עם זאת, באופן כללי, עבור נשים בגיל זה, התפתחות ההפרעות הגנטיות שלהם מאופיינת על ידי ירידה משמעותית באפקטיביות של טיפול הורמונלי.

חולים בגיל המעבר הגבו גרועים יותר לשיטות הטיפול בהן נעשה שימוש. לפיכך, התדירות של הישנות של היפרפלזיה ריריתית לא טיפוסית בקבוצת הביקורת היה 22.2%. התפתחותן של הפרעות גנטיות אצל נשים מלווה בירידה משמעותית ביעילות הטיפול. תוצאות נחות משמעותית בהשוואה לקבוצות הביקורת התקבלו אצל חולים עם אי יציבות microsatellite של הגנום (60.0% מהמקרים של הישנות, p <0.05) והשילוב של מתילציה הגן MSI + ESR (66.7% מהמקרים של הישנות, p <0.01 ). בחולים עם הפרה של ביטוי גנים של ESR, תוצאות הטיפול היו גרועות פי 2.3 מאשר בקבוצת הביקורת (p> 0.05). התכונות המיוחדות של נשים בקבוצת גיל זו צריכה לכלול לא רק הבדל משמעותי בשיעור ההישנות של היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם תלוי בגורמים גנטיים, אלא גם את אחוז משמעותי - יותר ממחצית תצפיות כבר ציין הישנות והתקדמות של היפרפלזיה אטיפית ב קרצינומה של רירית הרחם.

מספר החולים עם היפרפלזיה ריריתית לא טיפוסית בגיל המעבר בקבוצת הניתוח היה קטן, אשר אינו מאפשר לדבר על האמינות של התוצאות. עם זאת, המגמות שזוהו בקבוצת גיל זו תואמות את התוצאות המתקבלות אצל מטופלים של קבוצות גיל אחרות. בהקשר זה, אנו יכולים לומר, עם סיבה טובה, שיש קשר בין תדירות ההישנות וההפרעות הגנטיות. בפרט, בקבוצת הביקורת, התדירות של הישנות של היפרפלזיה לא טיפוסית רירית הרחם היתה מינימלית. התוצאות הגרועות ביותר התקבלו בקבוצות של חולים עם פנוטיפ MSI ובמקרה של שילוב של חוסר יציבות microsatellite עם הפרעה epigenetic של הגן ESR. תוצאות הטיפול בחולים עם מתילציה בגן ה- ESR היו גרועים פי שניים מאלה של קבוצת הביקורת.

לפיכך, ניתוח זה מצביע על אינדיקטורים תדירות תנודה משמעותית להישנות והתקדמות של המחלה בחולים עם היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם, עם התוצאות של הטיפול תלויה בגיל ואת הנוכחות של MSI + ב חולה ו / או גנים ESR מתילציה. נשים בגיל הפריון קיבלו את התוצאות הטובות ביותר של הטיפול. עם הגיל, התדירות של recurrences ו progressions של המחלה בחולים גדל. עם זאת, נוכחות של חוסר יציבות microsatellite בגנום, הפרעה epigenetic של הגן ESR, או שילוב של זה, מקטין את האפקטיביות של הטיפול. תלות זו נצפית אצל נשים בכל קבוצות הגיל ויש לה קשר ברור לסוג ההפרעה. בפרט, ביטוי גני הפרעת ESR מוביל לעלייה משמעותית תדירות ההתקפים טיפוסי היפרפלזיה של רירית רחם (פי 3 לעומת קבוצת הביקורת, p <0.01). בגנום חולי microsatellite יציבות אבחון מלווה אף יותר (1.4 פעמים לעומת חולים שיש מתילציה גן ESR) עלייה במספר של הישנויות והתקדמות של המחלה. שילוב חולי מתילציה גן MSI + ESR והקטין את היעילות מעט הטיפול בהשוואה לקבוצת חולים שיש רק tellitnuyu-יציבות microsatellite של הגנום (70.0 ו 66.6% התקפים, בהתאמה). נתונים אלה מצביעים על כך בנוכחות בחולים עם היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם של הפרעה גנטית כמו MSI +, גן ESR מתילציה, או צירופם שוב ושוב מקטינה את האפקטיביות של ההורמון הסטנדרטי. ירידה כזו ביעילות הטיפול עשויה לנבוע, לדעתנו, מההיבט הבא. הפרעות גנטיות אלה משפיעים לא רק על פיתוח יעילות הטיפול של היפרפלזיה אטיפית, אבל גם הם גורמים בהתקדמות היפרפלזיה של רירית הרחם ללא אטיפיה כדי טיפוסיות ובעתיד - ב קרצינומה.

מחקרים שנערכו מאפשרים לצייר את המסקנות הבאות.

הנוכחות בחולים עם היפרפלזיה לא טיפוסית של אנדומטריום חוסר היציבות של המיקרו-לוויין של הגנום, המתילציה של גן ה- ESR, או השילוב שלהם, אין להם ביטוי קליני אופייני.
ירידה בתדירות ובחומרה של ביטויים קליניים של היפרפלזיה לא טיפוסית של אנדומטריום בתהליך הטיפול ההורמונלי יכול לשמש כקריטריון עזר בהערכת האפקטיביות שלה.

ללא קשר לגיל החולים, היעילות של טיפול הורמונלי סטנדרטי עבור היפרפלזיה לא טיפוסית של אנדומטריום מופחתת באופן אמין כאשר מאובחנים בחולי MSI +, מתילציה של הגן ESR או שילוב שלהם.

רוב קצב התקדמות הישנות של היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם באמצעות הורמון בחולים עם MSI + או שילוב של טיפול הגנטי MSI + מתילציה ESR דורשים תיקון בזמן, או להשתמש טיפולים רדיקליים יותר.

פרופסור נ 'שצ'רבינה, מ' א 'קרטשוב. השימוש בטיפול הורמונלי עבור hyperplasia רירית טיפוסית בחולים עם חוסר יציבות microsatellite ומתילציה של הגן esr // International Medical Journal - 4 - 2012