שימוש בטיפול הורמונלי בהיפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם

סרטן רירית הרחם (EC) הוא הצורה הנוזולוגית המובילה בקרב מחלות אונקוגינקולוגיות, ושני שלישים מהחולות שייכות לגרסה הפתוגנטית הראשונה ויש להן שינויים טרום סרטניים שקדמו לתהליך זה - היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם (AGE). מגמות מודרניות בטיפול בסרטן ובטרום סרטן כוללות שימוש בשיטות שימור איברים, וגישות קיימות לטיפול בחולים עם היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם הן בעלות יעילות שונה - החל מריפוי מלא ועד להישנות והתקדמות נוספת. פיזור כזה במדדי היעילות קשור למאפיינים הביולוגיים של תהליכים פתולוגיים ברירית הרחם ודורש חיפוש אחר סמנים פרוגנוסטיים חדשים. מתילציה של גן ESR יכולה להיות סמן ביולוגי הקובע את אגרסיביות התהליך הפתולוגי ברירית הרחם ואת השפעת הטיפול. בנוסף, ב-15-40% ממקרי סרטן רירית הרחם, לגידול יש חוסר יציבות גנטית גבוהה, המתגלה על ידי תוצאות ניתוח סמני מיקרוסטלייט - חוסר יציבות מיקרוסטלייט (MSI+). משמעות הדבר היא שגנים של אנזימי תיקון DNA עשויים להיות מוטנטיים. ההנחה היא ש-MSI מתפתח בפתולוגיה שפירה של רירית הרחם ותורם להתקדמות המחלה, דבר הדורש מחקר נוסף.

לפיכך, קביעת הקשר בין יעילות הטיפול בהיפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם לבין הנזק המולקולרי הבסיסי פותחת סיכויים לזיהוי סמנים חדשים לשיפור תוצאות הטיפול ומניעת קרצינומה של רירית הרחם.

מטרת המחקר הייתה לחקור את היעילות הקלינית, שיעור ההישנות והתקדמות של היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם באמצעות טיפול הורמונלי בחולים בהתאם לגיל, נוכחות MSI ומתילציה של גן ESR.

בסך הכל נבדקו 67 חולים עם היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם בגילאי 35 עד 69, הגיל הממוצע היה 55.7±5.3 שנים. החולים חולקו ל-3 קבוצות: קבוצה 1 - חולים עם MSI (n = 15); קבוצה 2 - חולים עם מתילציה של גן ESR (n = 22), קבוצה 3 - חולים עם MSI ומתילציה של גן ESR (n = 10). קבוצת הביקורת כללה 20 חולים עם AGE ללא ההפרעות הגנטיות שנחקרו. האבחנה בכל המקרים אומתה מורפולוגית לאחר גרידה אבחנתית ו/או היסטרוסקופיה עם ביופסיה ממוקדת. בדיקה היסטולוגית של הרקמות בוצעה בהתאם לטכניקה הסטנדרטית.

בכל החולים, נחקרו נוכחות של MSI+ ומתילציה של גן ESR ברקמה באמצעות שיטת תגובת שרשרת פולימראזית. לאחר בידוד DNA מהרקמה (אנדומטריום היפרפלסטי), זוהתה מתילציה של אזור הפרומוטר של גן ESR באמצעות שיטת פנול, שבמסגרתה טופל ה-DNA באנזימי הגבלה רגישים למתיל. נוכחות הגנום MSI+ נקבעה באמצעות סמני BAT 25 ו-BAT 26. המחקרים נערכו במעבדת Virola של האקדמיה הרפואית לחינוך מתקדם בחרקוב. כל החולים עברו טיפול הורמונלי בהתאם לתוכנית של פרוטוקול משרד הבריאות של אוקראינה מיום 31.12.2004, מס' 676. יעילות הטיפול ההורמונלי הוערכה על ידי תדירות התלונות, ההישנות והתקדמות המחלה. הנתונים שהתקבלו כתוצאה מהמחקר עובדו באמצעות שיטות מקובלות של סטטיסטיקות שונות תוך שימוש בקריטריון χ2-.

הנתונים שהתקבלו על היעילות הקלינית של טיפול הורמונלי בחולות פוריות וסביב גיל המעבר עם היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם, בהתאם לנוכחות MSI+ ומתילציה של גן ESR, הראו כי תדירות ההפרשה הדמית האציקלית לפני הטיפול הייתה זהה בערך באחוזים, ללא קשר לנוכחות חוסר יציבות מיקרוסקוטלית, הפרעה אפיגנטית של גן ESR או שני סוגי ההפרעות הגנטיות בחולים. לאחר 3 חודשי טיפול, תדירות ההפרשה הדמית האציקלית בקבוצת הביקורת ובנוכחות שני סוגי ההפרעות ירדה פי 1.5, בנוכחות MSI+ אצל נשים - פי 1.25 ובקבוצה עם מתילציה של גן ESR - פי 1.4. לאחר סיום הטיפול, התסמין המנותח זוהה בתדירות נמוכה בהרבה, וההשפעה הקלינית הגדולה ביותר נצפתה בקבוצת הביקורת (תדירות התלונות ירדה פי 6). בקבוצות אחרות של חולים, תדירות ההפרשה הדמית האציקלית ירדה במידה פחותה והייתה תלויה בסוג השינויים הגנטיים. ההשפעה הקלינית הטובה ביותר הושגה בחולים עם הפרעות אפיגנטיות של גן ESR (תדירות התלונות ירדה פי 3.5), והגרועה ביותר - בקבוצת החולים עם שילוב של פנוטיפ MSI+ ופגיעה בביטוי של גן ESR (תדירות התלונות ירדה פי 1.5).

לפני תחילת הטיפול, תדירות הדימום לפני ואחרי המחזור בקבוצות המנותחות הייתה שונה בתחילה: דימום התרחש בתדירות הנמוכה ביותר בקבוצת החולים עם שני סוגי ההפרעות הגנטיות (30%) ותדירות גבוהה יותר בחולים עם נוכחות מתילציה של גן ESR (45% מהמקרים).

ניתוח ביניים של יעילות הטיפול הראה דינמיקה חיובית ברורה בכל קבוצות החולים. לאחר השלמת הטיפול, ההשפעה הטובה ביותר הושגה בקבוצת הביקורת ובקבוצה 2 - תדירות התלונות ירדה פי 8 ו-5 בהתאמה. יעילות הטיפול בחולים עם חוסר יציבות מיקרוסטליטית (קבוצה 1) או שני סוגי ההפרעות הגנטיות (קבוצה 3) הייתה נמוכה יותר (תדירות התלונות ירדה פי 3).

תדירות הווסת לפני הטיפול נעה בין 33.3% בחולות עם פנוטיפ MSI+ ל-50% בחולות בקבוצת הביקורת. השפעת הטיפול לאחר 3 חודשים נמצאה בכל קבוצות החולים (מפי 1.25 בנוכחות פנוטיפ MSI+ לפי 2.5 בקבוצת הביקורת). לאחר השלמת הטיפול, תדירות הווסת ירדה משמעותית, אך גם התנודות ביעילות היו משמעותיות. ההשפעה הגדולה ביותר נצפתה בקבוצת הביקורת ובחוות קבוצה 1 (תדירות הווסת ירדה פי 10 ופי 5, בהתאמה).

לפני הטיפול, כאבי בטן תחתונה הקשורים לווסת נצפו ב-20-31.8% מהמקרים. ניתוח ביניים של יעילות הטיפול הראה דינמיקה חיובית בכל קבוצות המטופלות, למעט חולות עם MSI+. יחד עם זאת, לאחר 6 חודשים, נצפתה יעילות הטיפול בכל הקבוצות: תדירות התלונות ירדה בקבוצת הביקורת פי 5; בקבוצה עם הפרעה אפיגנטית של גן ESR - פי 3.5; ובחולות עם MSI+ ועם שני סוגי ההפרעות הגנטיות, כאבי בטן תחתונה הקשורים לווסת נעלמו.

כאבי בטן תחתונה שאינם קשורים לווסת היו פחות שכיחים מאשר כאבים עם וסת, ושכיחותם נעה בין 13.3% (קבוצה 1) ל-20.0% (קבוצה 3). הערכת תוצאות הטיפול 3 חודשים לאחר תחילתו הראתה תוצאה חיובית בכל קבוצות המטופלות, למעט מטופלות עם שילוב של MSI+ עם מתילציה של גן ESR. לאחר השלמת הטיפול, יעילותו נצפתה בכל קבוצות המטופלות והתאפיינה בהיעלמות כאבי בטן תחתונה שאינם קשורים לווסת, למעט מטופלות עם תפקוד לקוי של גן ESR, אצלן שכיחות תסמין זה ירדה פי 3.

לפיכך, הניתוח שנערך של היעילות הקלינית של טיפול הורמונלי בחולים בגיל הפוריות ובגיל המעבר עם היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם, בהתאם לנוכחות MSI+ ולתפקוד לקוי של גן ה-ESR, אפשר לנו לקבוע מספר מגמות. ראשית, לרוב החולים בכל הקבוצות הייתה תדירות דומה של תלונות לפני תחילת הטיפול. ההבדלים כללו תדירות של מנורגיה, ובמידה פחותה, כאבי בטן תחתונה. עם זאת, תסמינים אלה לא היו תלויים בהפרעות הגנטיות שנותחו. שנית, ניתוח יעילות הטיפול, שבוצע לאחר 3 חודשים, הראה שבשלב זה יש נטייה ברורה להפחתת תדירות התסמינים האופייניים. מגמה זו נמשכת גם בחודשי הטיפול הבאים. לכן, ניתוח ביניים של יעילות הטיפול הוא שלב חשוב בטיפול, אותו יש לבצע כדי לקבוע ולתקן טקטיקות נוספות. שלישית, בחולים בגיל הפוריות ובגיל המעבר עם היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם, יעילות הטיפול הייתה שונה בקבוצות שנותחו. הירידה הגדולה ביותר בתדירות תסמיני המחלה נצפתה בקבוצת הביקורת של החולים, ובקבוצות האחרות האפקטיביות הייתה נמוכה פי 1.5-3 וגם הייתה תלויה בסוג ההפרעה הגנטית. לפיכך, הירידה הקטנה ביותר בתדירות התסמינים נצפתה בקבוצת החולים עם שילוב של חוסר יציבות מיקרוסקוטלית של הגנום עם הפרעה בביטוי גן ה-ESR.

חולים בגיל הפוריות, ללא קשר לנוכחות MSI+ ומתילציה של גן ESR, הראו תוצאות טיפול טובות יותר.

ניתוח יעילות הטיפול בחולים בגיל הפוריות מראה כי לא היו התקפים חוזרים בקבוצת הביקורת. נוכחות של הפרעה אפיגנטית של גן ה-ESR בחולים החמירה את תוצאות הטיפול, וב-28.6% מהמקרים נצפתה הישנות של היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם. התוצאות הגרועות ביותר נרשמו בקבוצת החולים עם פנוטיפ MSI+, ובמקרה של שילוב של חוסר יציבות מיקרוסקוטלית של הגנום עם תפקוד לקוי של גן ה-ESR בחולים, הושגו אינדיקטורים מעט טובים יותר. לא נכון לדבר על אמינות התוצאות שהתקבלו עקב מספר קטן של חולים עם חוסר יציבות מיקרוסקוטלית של הגנום או שילוב של MSI+ עם מתילציה של גן ה-ESR. עם זאת, באופן כללי, עבור נשים בגיל זה, עם התפתחות הפרעות גנטיות, אופיינית ירידה משמעותית ביעילות הטיפול ההורמונלי.

חולות בגיל המעבר הגיבו בצורה גרועה יותר לשיטות הטיפול. לפיכך, שיעור ההיברפלזיה האטיפית של רירית הרחם בקבוצת הביקורת היה 22.2%. התפתחות הפרעות גנטיות אצל נשים לוותה בירידה משמעותית ביעילות הטיפול. תוצאות גרועות משמעותית בהשוואה לקבוצת הביקורת התקבלו בקבוצות של חולות עם חוסר יציבות מיקרוסקוטלית של הגנום (60.0% ממקרי ההיבר, p < 0.05) ועם שילוב של MSI+ עם מתילציה של גן ESR (66.7% ממקרי ההיבר, p < 0.01). בחולות עם ביטוי לקוי של גן ESR, תוצאות הטיפול היו גרועות פי 2.3 מאשר בקבוצת הביקורת (p > 0.05). המאפיינים המוזרים של נשים בקבוצת גיל זו כוללים לא רק הבדל משמעותי בתדירות ההיברפלזיה האטיפית של רירית הרחם בהתאם לגורמים גנטיים, אלא גם את האחוז המשמעותי שלהן - ביותר ממחצית המקרים של התצפיות, נצפו היברפלזיה והתקדמות של היפרפלזיה אטיפית לקרצינומה של רירית הרחם.

מספר החולים עם היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם בגיל המעבר בקבוצות המנותחות היה קטן, דבר שאינו מאפשר לנו לדבר על מהימנות התוצאות. עם זאת, המגמות שזוהו בקטגוריית גיל זו תואמות את התוצאות שהתקבלו בחולים מקבוצות גיל אחרות. בהקשר זה, יש לנו עילה רבה יותר לדבר על קיומו של מתאם בין תדירות ההתקפים להפרעות גנטיות. בפרט, בקבוצת הביקורת, תדירות ההתקפים של היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם הייתה הנמוכה ביותר. התוצאות הגרועות ביותר התקבלו בקבוצות של חולים עם פנוטיפ MSI+ ובמקרה של שילוב של חוסר יציבות מיקרוסקוטלית עם הפרעה אפיגנטית של גן ESR. תוצאות הטיפול בחולים עם מתילציה של גן ESR היו גרועות פי 2 מאלה בקבוצת הביקורת.

לפיכך, הניתוח שנערך מצביע על שינויים משמעותיים בשכיחות ההישנות והתקדמות המחלה בחולות עם היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם, בעוד שתוצאות הטיפול תלויות בגיל ובנוכחות מתילציה של גן MSI+ ו/או ESR אצל החולה. תוצאות הטיפול הטובות ביותר הושגו אצל נשים בגיל הפוריות. שכיחות ההישנות והתקדמות המחלה אצל החולות עלתה עם הגיל. עם זאת, נוכחות של חוסר יציבות מיקרוסקוטלית של הגנום, הפרעה אפיגנטית של גן ESR, או שילוב שלהם אצל החולות מפחיתה את יעילות הטיפול. תלות כזו נצפית אצל נשים בכל קבוצות הגיל ויש לה קשר ברור לסוג ההפרעה. בפרט, ביטוי לקוי של גן ESR מוביל לעלייה אמינה בשכיחות ההישנות של היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם (פי 3 בהשוואה לקבוצת הביקורת, p < 0.01). אבחון חוסר יציבות מיקרוסקוטלית של הגנום אצל חולות מלווה בעלייה גדולה אף יותר (פי 1.4 בהשוואה לחולים עם מתילציה של גן ESR) במספר ההישנות והתקדמות המחלה. השילוב של מתילציה של גן MSI+ ו-ESR בחולים הפחית מעט את יעילות הטיפול בהשוואה לקבוצת החולים עם חוסר יציבות מיקרוסקופית של הגנום בלבד (70.0% ו-66.6% מההתקפים, בהתאמה). הנתונים שהתקבלו מצביעים על כך שנוכחות של הפרעה גנטית בצורה של MSI+, מתילציה של גן ESR, או שילובם בחולים עם היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם מפחיתה את יעילות הטיפול ההורמונלי הסטנדרטי פי כמה. ירידה כזו ביעילות הטיפול עשויה לנבוע, לדעתנו, מההיבט הבא. ההפרעות הגנטיות הנ"ל משפיעות לא רק על התפתחות ויעילות הטיפול בהיפרפלזיה אטיפית, אלא גם מהוות גורמים להתקדמות של היפרפלזיה של רירית הרחם ללא אטיפיה לאטיפית ולאחר מכן לקרצינומה.

המחקר שבוצע מאפשר לנו להסיק את המסקנות הבאות.

נוכחות של חוסר יציבות מיקרוסקוטלית של הגנום, מתילציה של גן ESR או שילובם בחולים עם היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם אינה מביאה לביטויים קליניים אופייניים.
ירידה בתדירות ובחומרת הביטויים הקליניים של היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם במהלך טיפול הורמונלי יכולה לשמש כקריטריון עזר להערכת יעילותו.

ללא קשר לגיל המטופלות, יעילות הטיפול ההורמונלי הסטנדרטי להיפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם מופחתת משמעותית כאשר מטופלות מאובחנות עם MSI+, מתילציה של גן ESR, או שילוב של שניהם.

התדירות הגבוהה של הישנות והתקדמות של היפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם בעת שימוש בטיפול הורמונלי בחולים עם MSI+ או שילוב של MSI+ עם מתילציה של גן ESR דורשת תיקון בזמן של הטיפול או שימוש בשיטות טיפול רדיקליות יותר.

פרופ' נ.א. שצ'רבינה, מ.א. קרטשובה. שימוש בטיפול הורמונלי להיפרפלזיה אטיפית של רירית הרחם בחולים עם חוסר יציבות מיקרוסטליטית ומתילציה של גן ה-esr // כתב עת רפואי בינלאומי - מס' 4 - 2012