השפעות רמיפריל על חולים עם סוכרת מסוג 2 ויתר לחץ דם עורקי

סוכרת (DM) היא אחת המחלות הנפוצות ביותר בעולם המודרני, כאשר סוכרת מסוג 2 היא השולטת בה, עם כ-250 מיליון חולים. יתר לחץ דם עורקי (AH) מופיע בכ-80% מחולי סוכרת מסוג 2. התחלואה הנלווית של שתי מחלות אלו, הקשורות זו לזו, מגדילה משמעותית את שכיחות הנכות המוקדמת והתמותה מסיבוכים קרדיווסקולריים. כתוצאה מכך, תיקון לחץ הדם (BP) הוא בראש סדר העדיפויות בטיפול בחולי סוכרת. מבין התרופות המודרניות להורדת יתר לחץ דם, אולי סוג התרופות הנחקר ביותר הוא מעכבי אנזים להמרת אנגיוטנסין (ACEIs).

ואכן, כיום, התפקיד המוביל בפתוגנזה של יתר לחץ דם עורקי בחולי סוכרת מסוג 2 מיוחס להפעלת המערכות הסימפתטיות-אדרנליות והרנין-אנגיוטנסין (RAS). הורמון האפקטור המרכזי של ה-RAS הוא אנגיוטנסין, בעל השפעה חזקה של מכווץ כלי דם, מגביר את הספיגה החוזרת של נתרן ומים, את הפעילות הסימפתטית והאדרנלית, ומווסת לא רק שינויים תפקודיים אלא גם שינויים מבניים ברקמות שריר הלב וכלי הדם.

הפעולה הפרמקולוגית של ACE היא היכולת לדכא את פעילות האנזים הממיר אנגיוטנסין I (או קינינאז II) ובכך להשפיע על הפעילות התפקודית של מערכות ה-RAS והקליקריין-קינין. על ידי עיכוב פעילות האנזים הממיר אנגיוטנסין I, מעכבי ACE מפחיתים את היווצרות אנגיוטנסין II וכתוצאה מכך מחלישים את ההשפעות הקרדיווסקולריות העיקריות של ה-RAS, כולל התכווצות כלי דם עורקיים והפרשת אלדוסטרון.

אחד ממעכבי ACE הוא רמיפריל (פולאפריל, Polpharma Pharmaceutical Works SA; Actavis hf; Actavis Ltd., פולין/איסלנד/מלטה), אשר, בניגוד לתרופות אחרות בקבוצה זו, מפחית משמעותית את שכיחות אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ותמותה קרדיווסקולרית בחולים עם סיכון קרדיווסקולרי מוגבר עקב מחלות כלי דם (מחלת לב איסכמית, שבץ מוחי קודם או מחלת כלי דם היקפית) או סוכרת, שיש להם לפחות גורם סיכון נוסף אחד (מיקרואלבומינוריה, יתר לחץ דם עורקי, רמות כולסטרול כללי גבוהות, ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה נמוך, עישון); מפחית את התמותה הכוללת ואת הצורך בהליכי רה-וסקולריזציה, מאט את הופעת והתקדמות אי ספיקת לב כרונית. הן בחולים עם והן בלי סוכרת, רמיפריל מפחית משמעותית את המיקרואלבומינוריה הקיימת ואת הסיכון לפתח נפרופתיה.

מטרת המחקר הייתה לחקור את ההשפעות הקליניות, ההמודינמיות והביוכימיות של שימוש של 12 שבועות ברמיפריל בחולים עם סוכרת מסוג 2 ויתר לחץ דם עורקי.

המחקר כלל 40 חולים (25 נשים ו-15 גברים) - הקבוצה העיקרית - מעל גיל 50 עם יתר לחץ דם עורקי וסוכרת מסוג 2. קריטריוני ההדרה היו יתר לחץ דם עורקי חמור בלתי מבוקר (לחץ דם > 200/110 מ"מ כספית), מחלת כבד חמורה, אוטם מוחי חריף או אוטם שריר הלב חריף בששת החודשים האחרונים, תעוקת חזה לא יציבה, אי ספיקת לב, נוכחות שלבים סופניים של סיבוכים מיקרווסקולריים של סוכרת.

כל החולים עם יתר לחץ דם עורקי וסוכרת מסוג 2 קיבלו רמיפריל לטיפול. הטיפול נמשך 12 שבועות. המינון ההתחלתי של רמיפריל היה 2.5 מ"ג. מינון התרופות הוגדל כל שבועיים בהתאם לתכנית הסטנדרטית. קבוצת הביקורת כללה 25 אנשים בריאים כמעט לחלוטין. האבחנה של יתר לחץ דם וסוכרת אומתה בהתאם לקריטריונים הנוכחיים.

מחקר האינדיקטורים בוצע לפני ואחרי הטיפול.

מחקר המצב המבני והתפקודי של שריר הלב באמצעות אקו לב ואקו לב דופלר בוצע באמצעות מכשיר Ultima pro 30 (Holland) במצבים M-מודאליים ודו-ממדיים, במיקומים אקו לב סטנדרטיים. עובי הדופן ומידות חלל החדר השמאלי (LV) נקבעו מהמיקום הפרה-סטרנלי של ציר החדר השמאלי במצב M עם קרן אולטרסאונד מקבילה לציר הקצר של החדר השמאלי. נקבעו הפרמטרים הבאים: מקטע פליטה (EF, %), גודל קצה דיאסטולי וקצה סיסטולי (EDS ו-EDS) של החדר השמאלי בס"מ, נפחים קצה דיאסטולי וקצה סיסטולי (EDV ו-ESV) של החדר השמאלי. מסת שריר הלב של החדר השמאלי חושבה באמצעות הנוסחה:

LVMM = 1.04 [(LVS + LVSD + EDR)3 -- (EDR)3] - 13.6,

כאשר 1.04 היא צפיפות שריר הלב (ב-g/cm2) ו-13.6 הוא מקדם התיקון בגרמים.

כל החולים עברו ניטור לחץ דם של 24 שעות (ABPM) (Meditech, CardioTens). בהתאם לערך מדד 24 השעות, נבחנו הקבוצות הבאות של חולים: "טבילה" - 10-22%, "לא טבילה" - < 10%, "טבילה מוגברת" -> 22%, "שיא לילה" - ערך שלילי של מדד 24 השעות. הגבולות העליונים של הנורמה לשונות של לחץ דם סיסטולי ביום ובלילה נחשבו ל-15.7 ו-15.0 מ"מ כספית, בהתאמה, דיאסטולי - 13.1 ו-12.7 מ"מ כספית.

קביעת תכולת ההמוגלובין המסוכרר (HbAlc) בדם מלא בוצעה בשיטה פוטומטרית תוך שימוש בתגובה עם חומצה תיוברביטורית באמצעות מערכת בדיקה מסחרית של חברת Reagent (אוקראינה) בהתאם להוראות המצורפות.

רמת הגלוקוז נקבעה בשיטת חמצון גלוקוז בדם נימי שנלקח על קיבה ריקה. רמת הגלוקוז התקינה נחשבה ל-3.3-5.5 מילימול/ליטר.

רמת האינסולין בסרום הדם נקבעה באמצעות בדיקת אימונו-אנזים באמצעות ערכת ELISA (ארה"ב). טווח ערכי האינסולין הצפוי הוא בדרך כלל 2.0-25.0 מיקרו-יחידות/מ"ל.

קביעת רמת הכולסטרול הכללי (TC), הטריגליצרידים (TG), כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL-C), כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C), כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה מאוד (VLDL-C) ומדד אתרוגני (AI) בוצעו בסרום דם בשיטה פוטוקולורימטרית אנזימטית באמצעות ערכות של חברת "Human" (גרמניה).

תכולת הרזיסטין והאדיפונקטין בסרום הדם של המטופלים נקבעה בשיטת אימונו-אסאיי אנזימטי על גבי מכשיר האנזים "Labline-90" (אוסטריה). רמת הרזיסטין נקבעה באמצעות מערכת בדיקה מסחרית מתוצרת "BioVendor" (גרמניה); רמת האדיפונקטין - באמצעות מערכת בדיקה מסחרית מתוצרת "ELISA" (ארה"ב).

לצורך עיבוד סטטיסטי של הנתונים שהתקבלו, נעשה שימוש בתוכנת המחשב "Statistics 8.0" (Stat Soft, ארה"ב) ובשיטת סטטיסטיקת השונות (קריטריון הסטודנט); הקשר בין המאפיינים הוערך באמצעות ניתוח קורלציה.

בניתוח הראשוני, לא נמצא הבדל משמעותי (p> 0.05) במדדים האנתרופומטריים (משקל גוף, BMI, היקף מותניים וירכיים), ההמודינמיים (לחץ דם סיסטולי ולחץ דם דיאסטי, דופק, דופק) והביוכימיים של מטבוליזם הפחמימות בקבוצה לפני ואחרי הטיפול. בהתבסס על כך, ניתן לקבוע כי השפעת שיטת הטיפול התרופתי הנחקרת מומשה על רקע זהה.

רמת ה-HDL-C עלתה משמעותית ב-4.1% (p < 0.05), ככל הנראה עקב ירידה בקטבוליזם של ליפופרוטאינים אלו. נצפתה ירידה בתכולת TG ב-15.7% (p < 0.05) וב-LDL ב-17% (p < 0.05), דבר שעשוי להיות עקב עלייה ברגישות הרקמות לאינסולין וירידה בהיפר-אינסולינמיה, אשר קובעים במידה רבה את קצב היווצרותם וחילוף החומרים של ליפידים אלו בגוף. אינדיקטורים אחרים של מטבוליזם ליפידים לא השתנו משמעותית.

במחקר הדינמיקה של מטבוליזם אדיפוציטוקונים על רקע טיפול ברמיפריל, נמצאה ירידה אמינה ברמת הרזיסטין ב-10% ועלייה ברמת האדיפונקטין ב-15% (p < 0.05). ניתן להסביר זאת על ידי העובדה שרזיסטין נחשב למתווך של עמידות לאינסולין, וירידתו קשורה אולי לעלייה ברגישות הרקמות לאינסולין.

טיפול ברמיפריל תרם לירידה משמעותית בעובי הדופן, במסה ובגודל של חדר שמאל (p < 0.05) ולעלייה בכיווץ שריר הלב ב-2.3% (p < 0.05).

על פי נתוני ABPM, רמת לחץ הדם הממוצעת ההתחלתית תאמה ליתר לחץ דם בשלב 2. נצפתה עלייה בלחץ הדם בדופק ובשונות לחץ הדם הסיסטולי במהלך היום, שהם גורמי סיכון בלתי תלויים לסיבוכים קרדיווסקולריים. בין החולים שנבדקו, היו 16 חולים עם לחץ דם נמוך, 14 חולים ללא לחץ דם נמוך, 6 חולים עם לחץ דם נמוך מדי ו-4 חולים עם לחץ דם גבוה בלילה. יש לציין כי ירידה לא מספקת בלחץ הדם במהלך הלילה היא גורם סיכון מאושר להתפתחות סיבוכים קרדיווסקולריים וכלי דם מוחיים.

במהלך ABPM, נמצאה נורמליזציה של לחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי היומי הממוצע. רמות לחץ הדם היעד הושגו ב-24 (60%) חולים. בנוסף, כתוצאה מהטיפול, ירדה מידת עומס הלחץ והשונות של לחץ הדם הסיסטולי במהלך שעות היום עברה נורמליזציה. ערך לחץ הדם בדופק במהלך שעות היום, המשקף את נוקשות העורקים הראשיים ומהווה גורם סיכון קרדיווסקולרי בלתי תלוי, חזר לנורמל לאחר 12 שבועות.

לטיפול ברמיפריל הייתה גם השפעה חיובית על הקצב הצירקדי של לחץ הדם. מספר החולים עם אינדקס צירקדי תקין (דיפרס) עלה ל-23, ומספר החולים עם עליות ליליות בעיקר בלחץ הדם (שיאי לילה) ירד ל-2. לא נרשמו מקרים של ירידות מוגזמות בלחץ הדם בלילה (ירידה מוגזמת בלחץ הדם).

התוצאות שהתקבלו מאשרות את יעילותו של רמיפריל במינון של 10 מ"ג/יום בטיפול ביתר לחץ דם קל ובינוני בחולים עם סוכרת מסוג 2. הטיפול היה יעיל, ערכי לחץ הדם הושגו ב-24 (60%). בנוסף, לרמיפריל הייתה השפעה חיובית על פרמטרי לחץ הדם במשך 24 שעות, הנחשבים לגורמי סיכון קרדיווסקולריים, בפרט, הוא גרם לירידה במדד עומס הלחץ ולנרמול של השונות בלחץ הדם הסיסטולי במהלך היום. הפרמטר האחרון מגביר את הסיכון לנזק לאיברי המטרה ומתואם באופן חיובי עם מסת שריר הלב וגיאומטריה חריגה של החדר השמאלי, ורמות רזיסטין. פרמטרי קצב לחץ הדם היומי, שהפרעה בו בחולים עם סוכרת מסוג 2 קשורה לעלייה של יותר מפי 20 בסיכון למוות קרדיווסקולרי, השתפרו משמעותית. נורמליזציה של לחץ הדופק במהלך שעות היום על רקע הטיפול מצביעה על שיפור בתכונות האלסטיות של דפנות כלי הדם הגדולים ומשקפת את ההשפעה החיובית של התרופה על תהליכי שיפוץ כלי הדם.

לאחר 12 שבועות, התגלה שיפור משמעותי במטבוליזם של פחמימות וליפידים, אשר כמובן תורם תרומה נוספת להפחתת הסיכון הקרדיווסקולרי.

לפיכך, רמיפריל עומד בכל הדרישות לתרופות להורדת לחץ דם ומספק לא רק שליטה יומית נאותה בלחץ הדם, אלא גם בעל השפעה מטבולית חיובית, מה שמוביל להפחתה משמעותית בסיכון להתפתחות והתקדמות של סיבוכים קרדיווסקולריים.

לכן, ניתן להסיק את המסקנות הבאות.

על רקע הטיפול הכולל רמיפריל, נצפו שיפורים אמינים בפרמטרים של מטבוליזם של פחמימות, שומנים ואדיפוציטוקינים.
טיפול ברמיפריל בחולים עם יתר לחץ דם עורקי וסוכרת מסוג 2 הוביל לירידה אמינה בלחץ הדם במהלך היום, לנורמליזציה של מדד עומס הלחץ במהלך היום והלילה ולפרופיל לחץ הדם הדו-פאזי המופרע וירידה אמינה בשונות לחץ הדם הסיסטולי במהלך היום. השימוש ברמיפריל מלווה בשכיחות נמוכה של תופעות לוואי, מה שמגביר את ההיענות לטיפול ואת יעילותו.

פרופ' פ. ג'. קרבצ'ון, או. איי. קדיקובה. השפעות רמיפריל על חולים עם סוכרת מסוג 2 ויתר לחץ דם עורקי // כתב עת רפואי בינלאומי - מס' 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]