הערכת רמות הורמון אנטי-מילר באבחון תסמונת שחלות פוליציסטיות

תסמונת שחלות פוליציסטיות (PCOS) כוללת מגוון רחב של פרמטרים קליניים וביוכימיים אופייניים. מנגנוני היווצרות המחלה עדיין אינם מובנים היטב, אך המאפיין העיקרי שלה הוא פגיעה בפוליקולוגנזה, שבה התפתחות הזקיק הדומיננטי נעדרת, מה שמוביל לאנובולציה וניוון ציסטי של השחלות. צמיחת הזקיקים מהשלב הקדמון ועד לביוץ הזקיק הדומיננטי נותרה החלק החשוב ביותר במחקר הרבייה האנושית.

ניתן לחלק את תהליך הפוליקולוגנזה לשלוש תקופות. בתקופה הראשונה, שאינה תלויה בהורמונים, נוצר מאגר של זקיקים גדלים, כאשר האחרונים גדלים מהשלב הקדמון לשלב המשני. העובדות הקובעות את תחילת הגדילה וההתמיינות של זקיקים קדמונים טרם נקבעו. עם זאת, מספר מחברים מציעים שמדובר בגורם תוך-שחללי מסוים שאינו תלוי בהורמונים הקשור להיווצרות קשרים בין-תאיים ולשמירה על זקיקים במצב מנוחה. בתקופה השנייה של פוליקולוגנזה, מתרחשת גדילה בסיסית של זקיקים מהשלב המשני לשלב האנטרלי הגדול (קוטר 1-2 מ"מ). שלב זה של גדילת זקיק יכול להתרחש רק בנוכחות רמות בסיסיות של גונדוטרופינים של בלוטת יותרת המוח, בעיקר FSH, והוא נקרא השלב הרגיש להורמונים. נכון לעכשיו, זוהה גורם שבאמצעותו ניתן לשפוט את השלב הרגיש להורמונים של פוליקולוגנזה. גורם זה הוא הורמון אנטי-מילר (AMH), גליקופרוטאין השייך למשפחת גורמי הגדילה הטרנספורמטיביים p. מאמינים כי אצל נשים, הורמון אנטי-מילריאני מסונתז על ידי תאי גרנולוזה של זקיקים טרום-אנטרליים וזקיקים אנטרליים קטנים (פחות מ-4 מ"מ), וגם משתתף במעבר של זקיקים ראשוניים "מנוחים" לשלב הצמיחה הפעיל. יתר על כן, הורמון אנטי-מילריאני, יחד עם FSH, שולט בתהליך הבחירה של זקיקים חדשים הנמצאים בשלב של זקיקים אנטרליים מוקדמים. כידוע, מדידה ישירה של מאגר הזקיקים הראשוניים אינה אפשרית, אולם מספרם משתקף בעקיפין במספר הזקיקים הגדלים. לכן, גורם המופרש בעיקר על ידי זקיקים גדלים ישקף את גודל המאגר הראשוני. לפיכך, הורמון אנטי-מילריאני, המופרש על ידי זקיקים גדלים וניתן לבדוק אותו בסרום דם, הוא סמן לפעילות התפקודית של השחלות וקריטריון אבחוני לשימור מנגנון הזקיקים.

התקופה השלישית, או התלויה בהורמונים, של פוליקולוגנזה מאופיינת בהיווצרות של מאגר של זקיקי אנטרלים קטנים ובגדילתם, בחירתם, התבגרות הזקיק הדומיננטי והביוץ עצמו. אם שני השלבים הראשונים מתרחשים בהשפעת גורמים תוך-שחליים בהיעדר גונדוטרופינים, אז השלב האחרון מווסת ישירות על ידי בלוטת יותרת המוח. תפקוד לקוי של מערכות ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה והשחלות יכול להוביל לשיבוש פוליקולוגנזה, הצטברות של זקיקי אנטרלים קטנים, התורמים תרומה משמעותית להתפתחות היפר-אנדרוגניזם, ייצור הורמון אנטי-מילריאני והיווצרות תסמונת שחלות פוליציסטיות.

עד היום, הפרמטרים הנפוצים ביותר להערכת מצב רזרבת השחלות ולאבחון תסמונת שחלות פוליציסטיות הם חישוב נפח השחלות וספירת מספר הזקיקים האנטרליים. נראה שאין ספק שנפח השחלות משקף בעקיפין את רזרבת השחלות, שכן היא תלויה במספר הזקיקים הגדלים, אשר בתורו נקבע על ידי גודל המאגר הקדמון. עם זאת, למדענים יש דעות שונות לגבי בחינת נפח השחלות כמבחן הולם לאבחון תסמונת שחלות פוליציסטיות. ואם חלק מהמחברים טוענים כי לנפח השחלות חשיבות משמעותית באבחון תסמונת שחלות פוליציסטיות ובניבוי התגובה לגירוי, אחרים הגיעו למסקנה שקביעת נפח השחלות אינה אינפורמטיבית במיוחד בהקשר זה. רוב החוקרים מסכימים כי ספירת מספר הזקיקים האנטרליים הקטנים היא שיטה מדויקת יותר לאבחון היפר-אנדרוגניזם שחלתי.

מדידת נפח השחלות וחישוב מספר הזקיקים האנטרליים מבוצעות באמצעות בדיקת אולטרסאונד (US) של השחלות וזוהי שיטה נפוצה לאבחון תסמונת שחלות פוליציסטיות. עם זאת, אצל 25% מהנשים הפוריות ללא תסמינים קליניים של היפר-אנדרוגניזם, בעלות מחזורי וסת תקינים, מוצגת תמונה אולטרסאונד הדומה לתסמונת שחלות פוליציסטיות. עובדה זו הובילה להטלת ספק בערך האבחון באולטרסאונד ונתנה עילה לשקול עלייה בנפח ושינויים במבנה השחלות כסימנים עקיפים בלבד לתסמונת שחלות פוליציסטיות. ישנם יותר ויותר דיווחים בספרות לפיהם באבחון מודרני של תסמונת שחלות פוליציסטיות, קביעת תכולת ההורמון האנטי-מילר בדם מדויקת וספציפית יותר. ההנחה היא שרמת ההורמון האנטי-מילר אינה תלויה בגונדוטרופינים של בלוטת יותרת המוח, אינה משתנה בחדות במהלך המחזור החודשי ולכן משקפת את התהליכים המתרחשים בשחלה עצמה.

הנתונים הסותרים שהוצגו מצביעים על מורכבות האבחון של תסמונת שחלות פוליציסטיות. בהקשר זה, הערכה נאותה של קריטריוני האבחון של מחלה זו חשובה ביותר.

מטרת המחקר הייתה לבצע ניתוח השוואתי של רמת ההורמון האנטי-מילרני, נפח השחלות ומספר הזקיקים האנטרליים כקריטריונים אבחנתיים לתסמונת שחלות פוליציסטיות.

בסך הכל נבדקו 30 חולות עם תסמונת שחלות פוליציסטיות בגילאי 18 עד 29 שנים (גיל ממוצע 24.4±0.2 שנים) במרפאה של המוסד הממלכתי "IPEP". האבחנה של תסמונת שחלות פוליציסטיות נעשתה על סמך הקריטריונים של הקונצנזוס העולמי של האגודה האירופית לרבייה ואמבריולוגיה אנושית והאגודה האמריקאית לרפואת הרבייה. הגדרת תסמונת שחלות פוליציסטיות נקבעת על ידי נוכחות של אנובולציה כרונית והיפר-אנדרוגניזם מגזע שחלתי. בירור ואימות של האבחנה של תסמונת שחלות פוליציסטיות בוצעו לאחר בדיקה הורמונלית נוספת ואולטרסאונד. קבוצת ההשוואה כללה 25 חולות עם אי פוריות טובופריטונאלית ללא התערבויות כירורגיות בשחלות, שעברו שוב ושוב טיפולים אנטי-דלקתיים בעבר. הגיל הממוצע של החולות שנבדקו היה 26.2±0.2 שנים. קבוצת הביקורת כללה 30 נשים בריאות בגילאי 24.4±0.2 שנים עם תפקוד וסת תקין שביקשו בירור על מצב מערכת הרבייה לפני תכנון הריון.

רמת ההורמון האנטי-מילריאני נמדדה בסרום הדם ביום השני-שלישי של המחזור החודשי בשיטת ELISA וערכה מסחרית של DSL (ארה"ב). הערכת מדדי ההורמון האנטי-מילריאני בוצעה על פי נתוני הספרות ברמות הבאות: < 1 ng/ml - רמה נמוכה של הורמון אנטי-מילריאני; מ-1 עד 4 ng/ml - רמה ממוצעת של הורמון אנטי-מילריאני; מעל 4 ng/ml - רמה גבוהה של הורמון אנטי-מילריאני.

פרמטרי הזקיקים נוטרו באמצעות מכשיר Aloka prosound SSD-3500SX (יפן). נפח השחלות חושב על סמך שלוש מדידות באמצעות הנוסחה:

V = 0.5236 x אורך x רוחב x עומק,

כאשר L הוא האורך, W הוא הרוחב, T הוא העובי. בהתאם לנפח השחלות, נבדלות שלוש קבוצות: נפח השחלות קטן מ-5 סמ"ק, 5-10 סמ"ק ויותר מ-10 סמ"ק. בעבודתנו, השתמשנו בנתוני ספרות, לפיהם, בהתאם למספר הזקיקים, נבדלות שלוש קבוצות של שחלות: שחלות לא פעילות (פחות מ-5 זקיקים), שחלות תקינות (5-12 זקיקים) וחוליות פוליציסטיות (יותר מ-12 זקיקים).

קריטריון האבחון של בדיקת אולטרסאונד לתסמונת שחלות פוליציסטיות הוא עלייה בנפח השחלות של יותר מ-9 סמ"ק ונוכחות של מבנים היפואקואיים היקפיים (זקיקים) בקוטר של 6-10 מ"מ. בחלק אחד צריכים להיות לפחות 8 זקיקים שאינם מתפתחים בהיעדר סימני גדילה של הזקיק הדומיננטי.

עיבוד סטטיסטי של הנתונים שהתקבלו בוצע באמצעות שיטות של סטטיסטיקת וריאציה תוך שימוש בחבילה סטנדרטית של חישובים סטטיסטיים. מהימנות הפערים בערכים הממוצעים נקבעה על ידי מבחן t של סטודנט. פערים נחשבו אמינים ב-p < 0.05. כדי לחקור את הקשר בין האינדיקטורים, נעשה שימוש בשיטת המתאם עם קביעת מקדם המתאם (r) וקביעת מובהקותו באמצעות מבחן t עם רמת מהימנות של 95% (p < 0.05). הנתונים מוצגים כ-X±Sx.

תוצאות המחקר הראו כי רמת ההורמון האנטי-מילרני בקבוצת הביקורת של נשים ללא הפרעות במערכת הרבייה נעה בין 2.1 ל-5 ננוגרם/מ"ל ועמדה בממוצע על 3.6±02 ננוגרם/מ"ל. מדד זה נלקח כנורמה, התואם את נתוני הספרות. יש לציין כי ערכי הורמון זה אצל 80% מהנשים בקבוצת הביקורת תאמו לרמות ממוצעות, ואצל 20% - לרמות גבוהות. יחד עם זאת, ל-93.3% מהנשים היה נפח שחלות תקין (5-10 סמ"ק), ול-6.7% היה נפח מוגבר. אצל 83.3% מהנשים בקבוצת הביקורת, מספר הזקיקים האנטרליים היה ממוצע.

נשים צעירות עם גורם פוריות חצוצרות-צפקיות כמעט ולא נבדלו מנשים בקבוצת הביקורת בפרמטרים ממוצעים של רזרבה שחלתית. תוצאות בדיקת האולטרסאונד השחלתי שלנו הראו כי נפח השחלה הממוצע אצלן לא היה שונה באופן משמעותי מזה שבקבוצת הביקורת (7.6±0.3 ו-6.9±0.2 סמ"ק; p> 0.05). עם זאת, מחקר פרטני גילה שיעור גבוה של חולות (16%) עם נפח שחלתי מופחת (< 5 סמ"ק). נפח שחלתי תקין (5-10 סמ"ק) בקבוצת המחקר היה פחות שכיח פי 1.5, בעוד שנפח שחלתי תקין (> 10 סמ"ק) היה שכיח פי שלושה מאשר בקבוצת הביקורת. גם מספר הזקיקים האנטרליים הממוצע לא היה שונה באופן משמעותי בשתי הקבוצות (6.9±0.3 ו-6.2±0.2; p>0.05), אם כי שיעור החולות עם ספירת זקיקים נמוכה היה גבוה יותר ועם ספירה תקינה היה נמוך יותר מאשר בקבוצת הביקורת. הרמה הממוצעת של הורמון אנטי-מילר לא נבדלה מקבוצת הביקורת. עם זאת, ב-12% מקבוצת ההשוואה שנבדקה, רמת הרזרבה השחלתית (AMH) הייתה נמוכה יותר מרמתן של נשים בריאות, וב-28% היא עלתה על הערכים הנורמליים. ניתן להניח שהשינויים שזוהו בערכי הרזרבה השחלתית הם תוצאה של מחלות דלקתיות קודמות.

אצל הנשים שנבדקו עם תסמונת שחלות פוליציסטיות הייתה עלייה בכל הפרמטרים הנלקחים בחשבון של רזרבה שחלתית. רמת ההורמון האנטי-מילריאנית הייתה גבוהה פי 3.5 מאשר בקבוצת הביקורת וההשוואה ונעה בין 9.8 ננוגרם/מ"ל ל-14 ננוגרם/מ"ל, והממוצע היה 12.6±0.2 ננוגרם/מ"ל. נפח השחלות בחולות עם תסמונת שחלות פוליציסטיות היה 13.9±0.3 סמ"ק והיה גבוה משמעותית (p < 0.05) מאשר בקבוצות הביקורת וההשוואה (6.9±0.2 ו-7.6±0.3 סמ"ק, בהתאמה). ניתוח אינדיבידואלי הראה כי נפח שחלתי של יותר מ-10 סמ"ק נצפה ב-21 (70%) חולות עם תסמונת שחלות פוליציסטיות, בעוד שב-9 הנותרות (30%) הוא היה פחות מ-10 סמ"ק, אך יותר מ-8 סמ"ק. מספר הזקיקים האנטרליים בשחלה אצל חולות עם תסמונת שחלות פוליציסטיות היה בממוצע 15.9±0.3, נתון שעלה משמעותית גם על המדדים של נשים מקבוצות אחרות שנבדקו. ניתוח הקורלציה שנערך קבע מתאם ישיר בין הורמון אנטי-מילר לנפח השחלות (r = 0.53; p < 0.05) לבין מספר הזקיקים האנטרליים (r = 0.51; p < 0.05).

לפיכך, תוצאות ההערכה שנערכה של פרמטרי הרזרבה השחלתית סיפקו ראיות חד משמעיות לכך שהורמון אנטי-מילר, נפח השחלות ומספר הזקיקים האנטרליים הם בדיקות אינפורמטיביות למדי באבחון פתולוגיות הרבייה, ובפרט, תסמונת שחלות פוליציסטיות. הנתונים שקיבלנו עולים בקנה אחד עם תוצאות המחקרים המוצגים בספרות על חשיבות קביעת נפח השחלות ומספר הזקיקים האנטרליים באבחון תסמונת שחלות פוליציסטיות. למרות זאת, יש להתייחס לקביעה הכמותית של פרמטרים כאלה בצורה ביקורתית, שכן אולטרסאונד, על פי חוקרים רבים, משקף בצורה גרועה את מאגר הזקיקים האנטרליים, בנוסף, הוא דורש שיפור של ציוד אולטרסאונד וניסיון של מומחה. יחד עם זאת, בדיקת האבחון המדויקת ביותר לתסמונת שחלות פוליציסטיות צריכה להיחשב להורמון אנטי-מילר, שרמתו מעל 10 ננוגרם/מ"ל יכולה להיחשב כקריטריון אבחוני לתסמונת שחלות פוליציסטיות.

Cand. med. מדעי TL Arkhipkina. הערכת רמת ההורמון האנטי-מילרני באבחון תסמונת שחלות פוליציסטיות // כתב עת רפואי בינלאומי - מס' 4 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]