דלקת כבד פולמיננטית (ממאירה)

דלקת כבד פולמיננטית היא צורה קלינית מיוחדת של דלקת כבד חריפה המתרחשת כתוצאה מנמק כבד תת-מאסיבי או מסיבי הנגרם על ידי גורם אטיולוגי ומאופיינת במכלול של תסמינים קליניים וביוכימיים של אי ספיקת כבד מתקדמת.

דלקת כבד ממאירה מתוארת תחת שמות שונים: נמק כבד חריף, ניוון כבד רעיל, נמק כבד מסיבי או תת-מאסיבי, הפטודיסטרופיה, ניוון צהוב חריף של הכבד וכו'. לא ניתן לראות את כל השמות הקיימים כמוצלחים לחלוטין, מכיוון שהם משקפים שינויים מורפולוגיים (נמק כבד), או אינם מכסים כלל את המהות הפתוגנית של שינויים בכבד (ניוון כבד רעיל). בספרות זרה, המונח "הפטיטיס פולמיננטית" משמש לייעוד צורות כאלה, כלומר, דלקת כבד עם מהלך פולמיננטי. באופן עקרוני, טרמינולוגיה כזו אינה גורמת להתנגדויות, אך המונח "פולמיננטית" או "ברק" נשמע קטלני מדי, במיוחד בהתחשב בכך שבשנים האחרונות המחלה מסתיימת לעתים קרובות בהחלמה.

קלינאים גם אינם מסתפקים במונחים כגון "הפטודיסטרופיה", "אי ספיקת כבד", "אנצפלופתיה פורטלית", "אנצפלופתיה כבדית", "הפטרגיה", "הפטונקרוסיס" וכו'.

על פי רוב הרופאים, לדוגמה, דלקת כבד נגיפית המלווה בנמק כבד מסיבי או תת-מסיבי ואי ספיקת כבד מתקדמת מכונה בצורה נכונה יותר ממאירה, בהתחשב בחומרת הביטויים הקליניים ובתמותה הגבוהה. לא ניתן לזהות את הצורה הממאירה עם הצורה החמורה של המחלה. מדובר בשני מצבים שונים מבחינה איכותית - הן בביטויים קליניים (בצורה הממאירה, נצפים תסמינים שאינם קיימים בצורות אחרות של דלקת כבד) והן במורפולוגיה (נמק כבד מסיבי, לעיתים מוחלט, מזוהה רק בצורה הממאירה). מצד שני, לא ניתן לזהות את הצורה הממאירה עם המושג "אי ספיקת כבד" או "תרדמת כבדית". המונח "צורה ממאירה" משמש לייעוד צורה קלינית נפרדת של דלקת כבד נגיפית, בעוד שהמושג "אי ספיקת כבד" משקף הפרעה בתפקוד הכבד. מקובל להבחין בין אי ספיקת כבד בדרגה I, II, III, וכן צורות מפוצות, תת-מפוצות ומנותקות של דלקת כבד ממאירה. במקרים בהם אי ספיקת כבד מלווה בנזק למערכת העצבים המרכזית, מקובל לדבר על תרדמת כבדית. כתוצאה מכך, תרדמת כבדית היא ביטוי חמור ביותר של אי ספיקת כבד, השלב הסופי שלה.

לא ניתן לפרש את הצורה הממאירה כסיבוך של דלקת כבד נגיפית. ס.פ. בוטקין העלה את העמדה כי ניוון צהוב חריף משתלב היטב למושג "צהבת נזלת" כצורה החמורה ביותר, זהה לאטיולוגיה ובמהות. על פי תפיסות מודרניות, בכל מקרה, אפילו הקל ביותר, של דלקת כבד נגיפית, תאי כבד מתים, כלומר, יש "ניוון כבד מיניאטורי". בהתחשב בכך, יש להתייחס לצורה הממאירה כצורה החמורה ביותר של דלקת כבד נגיפית.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

גורמים להפטיטיס ממאירה

בין הגורמים המסוגלים לגרום להתפתחות של תהליך פולמיננטי בכבד, נבדלים בעיקר וירוסים הפטוטרופיים - הגורמים לדלקת כבד A, B, C, D ו-E, בעוד שחלקם בהופעת דלקת כבד ממאירה הוא 60-70%.

ניתן לזהות נגיפי הרפס מסוגים 1, 2, 4, 5 ו-6 כגורמים סיבתיים להפטיטיס פולמיננטית.

דלקת כבד פולמיננטית עלולה להתרחש עם נזק רעיל לכבד עקב הרעלת אלכוהול, פטריות, רעלים תעשייתיים ותרופות (תרופות נוגדות דיכאון, תרופות נגד שחפת, פרצטמול וכו'). מחלות מטבוליות מסוימות, כגון מחלת וילסון-קונובלוב, דלקת כבד סטאטוהפטיטיס, גורמות במקרים מסוימים לדלקת כבד פולמיננטית. יש לציין כי, על פי מחברים שונים, ב-20-40% מהמקרים האטיולוגיה של דלקת כבד פולמיננטית נותרה לא ידועה.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

פתומורפולוגיה

בהתאם למידת הביטוי והשכיחות, נמק כבד בדלקת כבד ממאירה יכול להיות מסיבי או תת-מסיבי. בנמק מסיבי, כמעט כל האפיתל מת או שגבול קטן של תאים בפריפריה של האונות נשמר. בנמק תת-מסיבי, רוב תאי הכבד נהרסים, בעיקר במרכז האונות.

נמק כבד יכול להתרחש באופן אקוטי או תת-אקוטי. בדלקת כבד נגיפית, הוא נצפה בדרך כלל בשיא הביטויים הקליניים, מהיום החמישי עד ה-14 למחלה. בתדירות נמוכה יותר, נמק כבד מסיבי מתפתח בתחילת המחלה, עוד לפני הופעת צהבת (צורות פולמיננטיות), או בתקופה המאוחרת - בשבוע השלישי-רביעי מתחילת המחלה (צורות תת-אקוטיות).

בדיקה פתולוגית מגלה נמק חריף של הכבד, ירידה במסה של כמעט חצי, קפסולה מקומטת בעלת מרקם רפוי; הכבד נראה פרוש על השולחן, הרקמה נקרעת בקלות. החתך מגלה אזורים נרחבים בצבע צהוב אוקר או אדום כהה עקב הספגת הרקמה במרה והפרעות במחזור הדם (מודגש על אגוז מוסקט). בדיקה היסטולוגית מגלה שדות נרחבים של סטרומה הרוסה וקורסת עם גבול קטן בלבד של אפיתל הכבד שנשמר לאורך פריפריית האונות; תהליכי התחדשות נעדרים או חסרי משמעות. הסטרומה והרטיקולואנדותל בדרך כלל אינם נתונים לנמק. שינויים נמקיים יכולים להיות כה גדולים עד שההכנה דומה לתמונה של אוטוליזה גפה מלאה של הכבד.

תמונה זו נצפית בדרך כלל במקרים של מוות ביום ה-6-8 למחלה. במקרי מוות מאוחרים יותר, הכבד גם הוא קטן בגודלו ורפוי, אך בעל מרקם אלסטי מעט יותר, ובחתך נראה מנומר עקב לסירוגין של אזורים אדומים קטנים ושקועים ואזורים צהובים בולטים מעט. בדיקה היסטולוגית מגלה שדות נרחבים בדרגות שונות של שכיחות של שינויים דיסטרופיים בפרנכימה של הכבד עם סילוק הדרגתי של פסולת תאית, עד להרס מוחלט של הפרנכימה.

בנמק תת-אקוטי, הכבד בדרך כלל צפוף, ללא ירידה משמעותית במסת האיבר. במיקרוסקופ, מתגלה הטרוגניות של שינויים מורפולוגיים באזוריו השונים, הנגרמת על ידי מעורבות הדרגתית של האונות בתהליך הנמק: יחד עם נמק מסיבי ותת-מאסיבי, ניכרת התחדשות פעילה של ההפטוציטים הנותרים בחלק מהאונות עם לוקליזציה של תאים מתחדשים בעיקר סביב דרכי הפורטל, עם התפשטות רקמת חיבור ושיבוש הארכיטקטורה של הפרנכימה. באזורי התחדשות התאית, נצפית השמנת טיפות-דקות ייחודית של הפטוציטים עם עלייה בגודלם ושימור הגרעין במרכז. התהליכים בחלקים שונים של הכבד מתנהלים בצורה שונה. באזורים המרכזיים, במיוחד הפריפריאליים, ליד כלי דם גדולים, התפתחות התהליך הפתולוגי עולה על שינויים באזורים הפריפריאליים של האיבר. בנוסף, האונה השמאלית של הכבד מושפעת בדרך כלל יותר מהימני. אם נמק כבד חריף נמשך תקופה ארוכה (5-6 חודשים או יותר), אז מתפתחת תמונה של שחמת כבד פוסט-נקרטית.

בצורות ממאירות של דלקת כבד, שינויים דיסטרופיים נמצאים לא רק בכבד, אלא גם בכליות, בטחול, במוח ובאיברים אחרים. בחולים שמתו מתרדמת כבדית, נמצאות דרגות שונות של ניוון שומני וחלבוני בכליות, עד לנמק נרחב של אפיתל הכליה; בטחול - היפרמיה, היפרפלזיה רשתית ומיאלוזיס של המוך; במוח - שינויים דיסטרופיים חמורים בתאי עצב, דפנות כלי הדם הגליאליות עם לוקליזציה דומיננטית בקליפת המוח, אזורי גזע תת-קורטיקליים ובמוח הקטן. במקרים מסוימים, בדיקה היסטולוגית של מוחם של ילדים שמתו מתרדמת כבדית מגלה חדירות תאיות סביב כלי הדם סביב הגרעינים הבסיסיים, בפיא מאטר ובחומר התת-קורטיקלי הלבן. בדרך כלל נצפות הפרעות במחזור הדם, סטאזיס, בצקת סביב כלי הדם, שינויים דיסטרופיים חמורים במקרוגליה המובילים למותם, כמו גם מיקרוגליה. במקרים מסוימים של ניוון תת-אקוטי, נרשמים שינויים פרוליפרטיביים במקרוגליה. שינויים מורפולוגיים במוח קשורים בדרך כלל להשפעות רעילות המתפתחות בקשר לדעיכה מהירה של רקמת הכבד.

מדוע דלקת כבד מתפתחת באופן ממאיר אצל חלק מהחולים?

השאלה מורכבת מאוד. בהתחשב בכך שדלקת כבד פולמיננטית מתפתחת כמעט אך ורק אצל ילדים צעירים, ובמיוחד אצל פגים בגילאי 2-6 חודשים, ניתן להניח שהגורמים הקובעים הם חוסר שלמות של מערכות החיסון הקומפטנטיות והרגישות המיוחדת של תהליכים מטבוליים המתרחשים במצבים של פרנכימה כבדית לא מובחנת מספיק.

כמו כן, יש לקחת בחשבון את העובדה שבגיל עד שנה, הילד חווה צמיחה מהירה במיוחד ועלייה במסת הכבד, אשר בתורו קובעת מראש את עוצמת התהליכים המטבוליים וכתוצאה מכך, את הפגיעות המוגברת שלהם.

גורם המשפיע לרעה על מהלך דלקת כבד נגיפית עשוי להיות גם הזיהומיות הגבוהה של הפתוגן. חשוב להדגיש שכל הילדים שמתו מנמק כבד מסיבי אובחנו כחולי דלקת כבד B או דלקת כבד B ו-D; הם נדבקו בפלזמה תוך ורידית או עירויי דם, לעיתים מרובים, כלומר הזיהום היה מסיבי.

במבט ראשון, היעדר HBsAg בסרום הדם של ילדים עם דלקת כבד ממאירה נראה פרדוקסלי. מתוך 36 חולים עם נמק כבד מסיבי שנבדקו על ידינו, HBsAg זוהה ב-9 ילדים. יתר על כן, האנטיגן בחולים אלה נקבע רק בימים הראשונים של המחלה; במחקרים מאוחרים יותר בתקופות טרום-קומטוזה ותרדמת, הוא לא נקבע עוד. נתונים אלה ניתנים להסבר על ידי הרס מוחלט של פרנכימת הכבד, המשמשת כמצע מורפולוגי לשכפול הנגיף.

ככל הנראה, בדלקת כבד פולמיננטית, עקב סינתזה חלשה של HBsAg בתאי כבד פגועים עמוקות ואספקה לא מספקת שלו לדם, במקום עודף של אנטיגן (כפי שקורה בצורות קלות ובינוניות), יש עודף של הנוגדנים המתאימים (אנטי-HBe, אנטי-HBs ואנטי-HBV).

לפיכך, מחקרינו אפשרו לנו להעמיק את הבנתנו את האימונופתוגנזה של דלקת כבד נגיפית. במידה מסוימת, הם אפשרו לנו להסיק כי התקפה היפר-אימונית על הכבד הנגוע משחקת תפקיד בהתפתחות הצורה הממאירה של המחלה. יש גם עילה להתייחס לפעולת הנגיף והקומפלקסים שלו עם נוגדנים כגורם מכריע בהתפתחות נמק כבד מסיבי. במנגנון האינטימי של האינטראקציה של הנגיף עם הפטוציטים, התפקיד המוביל ממלאים תהליכים מופעלים של חמצון שומנים ופעולת הידרולאזות ליזוזומליות.

ההשערה שאנו מציעים יכולה לשמש בסיס לבניית טיפול פתוגנטי לצורות חמורות של דלקת כבד נגיפית ולהפוך לנקודת מוצא למחקר מעמיק נוסף של הפתוגנזה של המחלה.

כיצד מתפתחת דלקת כבד ממאירה?

תפקידם של וירוסים הפטוטרופיים

שאלת הפתוגנזה של צורות ממאירות נותרה קשה ואינה מובנת היטב. ראשית, לא קל לענות על השאלה מה עומד בבסיס ההתפוררות הבלתי מבוקרת דמוית מפולת של פרנכימת הכבד, מה תפקידם של וירוסים וגורמים של תוקפנות אוטואימונית בה, מהם המנגנונים המניעים של ציטוליזה ואוטוליזה.

ניסינו לענות על שאלות אלו על סמך מחקר מקיף של הישארותם של וירוסים הפטוטרופיים, חקר חמצון שומנים, פעילותם של הידרולאזות ליזוזומליות וקיבוע של נוגדנים ספציפיים ונוגדנים עצמיים על רקמת כבד.

בבידודי HBV שהתקבלו מחולים עם הפטיטיס B פולמיננטית, מוטציות מרובות וייחודיות באזורי pre-core וה-core של גן C, כמו גם בגן פולימראז, מזוהות בתדירות גבוהה משמעותית מאשר בחולים עם הגרסה השפירה של המחלה. בנוסף, עם שכיחות גבוהה בהפטיטיס B פולמיננטית, נצפית הפרה של הסינתזה של אזור pre-82 המלא בגנום HBV.

ישנן עדויות לגילוי דומיננטי של זן HBVe-minus המוטנטי בחולים עם הפטיטיס B פולמיננטי.

בהופעת צורה ממאירה של דלקת כבד נגיפית חריפה, בנוסף לזנים מוטנטיים של פתוגנים, מיוחסת חשיבות רבה לזיהום מעורב. לדוגמה, זיהום משותף עם נגיפי הפטיטיס B ו-D, כמו גם זיהום-על עם נגיף הפטיטיס D עם נשאות כרונית של HBV או הפטיטיס B כרונית יכולים בתדירות גבוהה להוביל להיווצרות צורות פולמיננטיות של הפטיטיס.

כפי שהראו מחקרים, במקרה של זיהום משותף עם הפטיטיס B ו-D, צורה קלה של המחלה נרשמה ב-14%, בינונית ב-18%, חמורה ב-30% וממאירה ב-52% מהחולים.

זיהום-על של הפטיטיס D אצל נשאים כרוניים של נגיף HBV בצורה פולמיננטית נקבע ב-42% מהתצפיות.

על פי דעתם הכללית של רופאי כבד, דלקת כבד פולמיננטית מתפתחת בעיקר עם דלקת כבד B ו-D, אך ישנם דיווחים בודדים על הופעת צורה ממאירה עם דלקת כבד C. עם זאת, לעתים קרובות יותר עם דלקת כבד פולמיננטית, גנום HCV מזוהה בו זמנית עם נגיף דלקת כבד B.

דלקת כבד A ו-E אנטרלית יכולה להתפתח בצורה פולמיננטית לעתים רחוקות יחסית.

נגיף הפטיטיס E קשור לשכיחות גבוהה של הפטיטיס פולמיננטית בקרב נשים הרות באזורים אנדמיים להפטיטיס E, ומגיעה ל-20-40%.

הפטיטיס A מסוכנת ביותר עבור אנשים מבוגרים מבחינת התפתחות אפשרית של צורה ממאירה.

מנגנון ההתפתחות של נמק כבד מסיבי או תת-מסיבי חריף או תת-מסיבי הוא אחד המורכבים והפחות נחקרים בהפטולוגיה. רוב ההפטולוגים המודרניים מקשרים את התרחשות נמק כבד מסיבי עם תסמונת ציטוליטית, אשר מובנת בדרך כלל כמכלול של כל השינויים בהפטוציטים, המשקפים הפרעות היסטולוגיות, ביוכימיות והומורליות בכבד, הנובעות בתגובה לנזק לתאי כבד על ידי גורמים תוקפניים (בעיקר וירוסים הפטוטרופיים).

מאמר זה מנסה להציג את הפתוגנזה של נמק כבד על סמך מחקר של חמצון שומנים, תפקידן של פרוטאינזות ליזוזומליות, מצב אימונולוגי ותהליכים אוטואימוניים.

חמצון שומנים ותסמונת ציטוליזה

ידוע כי הסימן הראשוני והמוקדם ביותר לנזקים תאיים שונים הוא שינויים בקרומי התא, ובין הגורמים להפרעות אלו, חמצון שומנים הוא אחד הראשונים.

חמצון מתרחש בכל תא ובמבני ממברנה שונים. תהליך זה בעל אופי שרשרתי, רדיקלי חופשי, בתנאים פתולוגיים. בתנאים פיזיולוגיים, זה לא קורה, מכיוון שיש מערכת שלמה המווסתת את החמצון. הרמה הנייחת הנמוכה של התהליך האנדוגני מווסתת בדרך כלל בעיקר על ידי נוגדי חמצון ברקמות (טוקופרול, גלוקוקורטיקואידים וכו'), נוכחות של גלוטתיון פראוקסידאז, המפרק הידרופראוקסידים של ליפידים ללא היווצרות רדיקלים חופשיים, ומבנה תא מסודר בקפדנות. עם זאת, בתנאים פתולוגיים שונים, כאשר ההשפעה המרסנת של נוגדי חמצון פוחתת או הארגון המבני של התא משתנה, החמצון יכול להאיץ בחדות, ולקבל אופי "נפיץ ומסוכן".

כדי לחקור חמצון שומנים, נעשה שימוש בשיטה קינטית למדידת הכימילומינסנציה של סרום הדם, כלומר, לומינסנציה חלשה במיוחד שיזמה יוני ברזל דו-ערכיים. על פי יו. א. ולדימירוב ואחרים (1969), לומינסנציה כזו נובעת מרקומבינציה של רדיקלים של חמצן, ולכן עוצמתה מאפיינת את קצב חמצון השומנים. פעילותם של האחרונים הוערכה גם על ידי כמות התוצר הסופי שנוצר - מלונדיאלדהיד (MDA). ספקטרום השומנים של סרום הדם נחקר באמצעות כרומטוגרפיית שכבה דקה על ג'ל קבוע שעבר שינוי על ידי יו. א. בירישקוב ואחרים (1966); יו. א. ולטישב ואחרים (1974). טכניקה זו מאפשרת זיהוי פוספוליפידים, כולסטרול חופשי, מונו, דו וטריגליצרידים, אסטרים של כולסטרול, וכן NEFA. על ידי חיבור פשוט, ניתן לחשב את רמת הכולסטרול הכולל והליפידים הכוללים, וכן לגזור את מקדם האסטריפיקציה של הכולסטרול.

התברר שבתקופת הפטיטיס האקוטית של הפטיטיס הנגיפית, מספר מדדי חמצון השומנים המוגברים באופן משמעותי בסרום הדם עולה בחדות והזוהר החלש-על של סרום הדם עולה. מידת הביטוי של ההפרעות שזוהו תלויה ישירות בחומרת המחלה.

שיעורים גבוהים של חמצון שומנים נצפים גם במהלך התפתחות הפטודיסטרופיה, בתקופה של צמצום חריף בגודל הכבד. במהלך התפתחות תרדמת כבד, שיעורים אלה אצל חלק מהחולים מראים נטייה לרדת. יחד עם זאת, בתקופה של תרדמת כבד עמוקה, עוצמת הכימילומינסנציה ירדה בחדות (פי 3 בהשוואה לזו שבפרקומה), ותכולת ה-MDA, לאחר ירידה מסוימת, עלתה שוב, ומתקרבת לערכים שנצפו בצורות חמורות, בתחילת התפתחות נמק הכבד. שינויים אלה בשלב הסופי של נמק הכבד קשורים ככל הנראה להתפרקות והרס מוחלט של הפרנכימה של איבר זה. תהליכי חמצון השומנים בדלקת כבד נגיפית מתעצמים על רקע שינויים משמעותיים בספקטרום השומנים של סרום הדם. בתקופה החריפה, בכל צורות המחלה, תכולת הטריגליצרידים, הפוספוליפידים, NEFA, בטא-ליפופרוטאינים, כולסטרול חופשי עולה עם ירידה בו זמנית במקדם האסטריפיקציה של הכולסטרול.

חומרת ההפרעות הללו, כמו גם מדדי החמצון, תלויים ישירות בחומרת המחלה. אם בצורה הקלה תכולת הטריגליצרידים, הפוספוליפידים, המונו- ודיגליצרידים, הכולסטרול החופשי והליפידים הכוללים עולה ב-44-62%, אז בצורות הבינוניות והחמורות - ב-70-135% בהשוואה לנורמה. תכולת ה-PEFA עולה משמעותית אף יותר. בצורה הקלה כמותם עולה על הנורמה פי 2.8, ובצורה החמורה - פי 4.3. תלות נוספת מאפיינת את הדינמיקה של אסטרים של כולסטרול; בצורה הקלה תכולתם נמצאת בטווח הנורמלי, בצורה החמורה - מתחת לנורמה ב-40.2%. רמת הכולסטרול הכולל אינה מתואמת עם חומרת המחלה. בכל הצורות, היא עולה ב-16-21% בעיקר עקב העלייה בחלק החופשי, שתכולתו בצורה הקלה עולה פי 1.6, ובצורה החמורה - פי 2.2 בניגוד לנורמה. ככל שצורת המחלה חמורה יותר, כך מקדם האסטריפיקציה של הכולסטרול יורד.

עם התפתחות נמק כבד מסיבי, תכולת הבטא-ליפופרוטאינים, אסטרים של כולסטרול וטריגליצרידים יורדת בחדות, ובמקביל ירידה מתונה בשברים אחרים של ליפידים, למעט פוספוליפידים ו-PEFA, שתכולתם עולה עוד יותר עם התפתחות תרדמת כבד.

כאשר משווים את מדדי חמצון השומנים לספקטרום השומנים של סרום הדם בדינמיקה של המחלה, נמצא מתאם ישיר בין עוצמת חמצון השומנים, מצד אחד, לבין תכולת NEFA, מונו ודיגליצרידים, פוספוליפידים, טריגליצרידים, מצד שני, אז מדדי שברי השומנים הללו גבוהים יותר, ככל שההארה של סרום הדם עזה יותר ותכולת ה-MDA גבוהה יותר.

מחברים רבים כוללים גם היפוקסיה בין הגורמים המשפרים תהליכי חמצון שומנים.

במהלך היפוקסיה, מתרחשת שיבוש חלקי של מבנה הממברנה, מצטבר ברזל מופחת, ונוצרים תנאים לחמצון מוגבר של שומנים.

מחקרים הראו נוכחות של היפוקסיה בחולים עם דלקת כבד נגיפית. אופי ההיפוקסיה לא נקבע סופית. ההנחה היא שיש התפתחות של היפוקסיה מעגלית עם הפרעה מקומית במחזור הדם בכבד והיפוקסיה ברקמות עקב ירידה בפעילות תהליכי חמצון-חיזור. MV Melk קבע קשר ישיר בין מידת הרעלה לחומרת ההיפוקסיה.

תופעות של היפוקסיה, הצטברות ברזל, חומצות שומן בלתי רוויות ושינויים בולטים בספקטרום השומנים יוצרים את התנאים הדרושים לחמצון מוגבר של שומנים בדלקת כבד נגיפית.

לא פחות משמעותי בהגברת חמצון השומנים יכולות להיות הפרעות במערכות נוגדות חמצון - מדכאי תהליכים. בתנאים פיזיולוגיים, נוגדי חמצון מפחיתים את עוצמת חמצון השומנים. ישנם חוקרים המקשרים תכונות נוגדות חמצון עם חומרים מסוימים, כגון טוקופרול, הורמוני סטרואידים. אחרים סבורים כי תכונות נוגדות חמצון טבועות בסכום של רכיבי השומנים, שהשפעתם ההדדית מובילה לשינוי בתכונות נוגדות החמצון.

הוכח כי חומרים עשירים בקבוצות סולפהידריל (SH) יכולים לנטרל את ההשפעות המזיקות של תוצרי חמצון שומנים. עם זאת, מנגנון זה של ניטרול פרוקסידים רעילים אינו יכול להתרחש בהפטיטיס נגיפית, מכיוון שתכולת קבוצות הסולפהידריל במחלה זו יורדת בחדות. רמות נמוכות במיוחד של קבוצות SH בסרום הדם נצפות בנמק כבד מסיבי עם תוצאה קטלנית. כתוצאה מכך, חמצון מוגבר של שומנים והצטברות של פרוקסידים רעילים, הגורמים נזק לקרומי התא בהפטיטיס נגיפית, קשורים לירידה בפעילותן של מערכות נוגדות חמצון.

לפיכך, המחקרים שנערכו אפשרו לקבוע הפרעות משמעותיות בחילוף החומרים של שומנים בדם נגיפי, שעיקרן טמון בעלייה בתכולת NEFA, מונו, די וטריגליצרידים וכולסטרול חופשי בסרום הדם, ובעלייה בתהליכי חמצון שומנים. הפרעות אלו פרופורציונליות לחומרת התהליך הפתולוגי בכבד. ניתן להניח שכתוצאה מחדירת הנגיף לתאי האפיתל של הכבד והאינטראקציה שלו לאחר מכן עם מצעי התא, מתרחשות תגובות רדיקליות שרשרת, הפועלות כיזומות של חמצון שומנים - המרכיבים החשובים ביותר של קרומי התא. קבוצות ההידרוקסיל שנוצרות במקרה זה גורמות להופעת "חורים" במחסום ההידרופובי של הממברנה הביולוגית. ראשית, חדירות הממברנות ליוני מימן, אשלגן, נתרן וסידן עולה. התאים מאבדים חומרים פעילים ביולוגית, כולל אנזימים. הפוטנציאל הביולוגי של הפטוציטים יורד. פרוטאינזות ליזוזומליות מופעלות, שיכולות להפוך לשלב הסופי של מוות פרנכימת הכבד.

אנזימים פרוטאוליטיים ליזוזומלים ותסמונת אוטוליזה

ליזוזומים מכילים יותר מ-60 אנזימים הידרוליטיים (כולל קטפסינים A, B, D, C), המסוגלים לפרק תרכובות פעילות ביולוגית מכל הסוגים העיקריים ובכך לגרום למוות תאי. עם זאת, כיום הרעיון השולט הוא שליזוזומים הם "שקית" המכילה את כל מה שדרוש לחיי תאים.

פרוטאוליזה תוך-תאית ממלאת תפקיד חשוב בתגובות חיסוניות, סינתזה ופירוק של חומרים פעילים פיזיולוגית. לדוגמה, הוכח כי הידרולאזות חומציות משתתפות ביצירת איזופורמים של אנזימים מסוימים, כמו גם חומרים הורמונליים בעלי אופי חלבוני (תירוקסין, אינסולין וכו'). תגובות המתרחשות בליזוזומים בתנאים פיזיולוגיים יכולות להיות מאופיינות כאוטוליזה מוגבלת, שהיא חלק בלתי נפרד מתהליך חידוש התאים המתמשך. נתונים רבים הושגו על תפקידם של ליזוזומים ואנזימי ליזוזומלים בהאצת תהליכי קילוף ותמס של תאים שאינם מתאימים מבחינה תפקודית. האנרגיה והחומר הפלסטי המשתחררים בתהליך זה משמשים לבניית מבנים תאיים חדשים. לפיכך, ליזוזומים "סוללים את הדרך" להתחדשות תוך-תאית, ומשחררים את התא מתוצרי ריקבון. הבידוד המבני של הידרולאזות חומציות בתוך ליזוזומים הוא בעל חשיבות ביולוגית רבה, מכיוון שהוא מספק הגנה פיזיולוגית של חלבונים תוך-תאיים מפני הפעולה ההרסנית של האנזימים שלהם. נוכחותם של מעכבי פרוטאוליזה בתא מספקת הגנה נוספת. כיום ידועים מעכבים של קטפסינים B, C, D ואנזימים פרוטאוליטיים אחרים.

רמת החומציות (pH) של הסביבה וריכוז יוני הסידן והנתרן יכולים לשחק תפקיד מרכזי. הידרולאזות ליזוזומליות מופעלות בקלות רבה במיוחד כאשר ה-pH עובר לצד החומצי, שכן בסביבה חומצית לא רק שההידרולאזות מופעלות, אלא שזה גם מקדם את הדנטורציה של סובסטרטים של חלבונים, ובכך מקל על פירוקם על ידי אנזימים ליזוזומלים. מצב הממברנות הליזוזומליות חשוב במיוחד להפעלת הידרולאזות ליזוזומליות. עם חדירות מוגברת של האחרונים או במקרה של קרע שלהם, מגע בין אנזימים לסובסטרטים יכול להיות קל במיוחד. במקרה זה, הידרולאזות חומציות יכולות להתפזר לתוך הציטופלזמה ולגרום לפירוק הידרוליטי של תאים. ניתן להניח שתנאים דומים נוצרים בדלקת כבד נגיפית, במיוחד במקרים המלווים בנמק כבד מסיבי.

המחקרים שנערכו אפשרו לחשוף שינויים חשובים מאוד במערכת הפעילות הפרוטאוליטית והאנטי-פרוטאוליטית של סרום הדם בהפטיטיס נגיפית בילדים. מהות השינויים הללו היא שבשלב האקוטי של המחלה יש עלייה קבועה בפעילות של חומצה RNase, לאוצין אמינופפטידאז, קטפסינים D, C, ובמידה פחותה, קטפסין B. במקביל, פעילות המעכב שלהם - α2-מקרוגלובולין - מראה נטייה בולטת לירידה.

השינויים הנצפים בולטים יותר בצורות חמורות של המחלה מאשר בצורות קלות. ככל שהביטויים הקליניים של המחלה פוחתים ויכולת התפקוד של הכבד משוחזרת, פעילותם של אנזימים ליזוזומלים פוחתת, בעוד שפעילותו של α2-מקרוגלובולין עולה, ומתקרבת לערכים נורמליים במהלך תקופת ההחלמה, אך רק בצורות קלות של המחלה.

פעילות מוגברת של אנזימים ליזוזומלים מצביעה על עלייה חדה בחדירות של ממברנות הליזוזום - "אחסון" של אנזימים פרוטאוליטיים. נוצרים תנאים לפעולה ההרסנית של אנזימים על פרנכימה של הכבד המושפעת מהנגיף. עם זאת, במקרים המתרחשים ללא נמק מסיבי, הפעולה ההרסנית של הידרולאזות ליזוזומליות מוגבלת על ידי הארגון המבני השמור של התא, וככל הנראה, היעדר תנאי סביבה אופטימליים (pH, ריכוז K+, Ca2+, Na2+ וכו'), כמו גם ההשפעה המרסנת של מערכות מעכבות.

בנמק מסיבי ותת-מסיבי עקב תהליכים דיסטרופיים עמוקים בפרנכימה של הכבד, הסינתזה של מעכב פרוטאינז ליזוזומי, α2-מקרוגלובולין, מצטמצמת באופן חד במיוחד ונראה שינוי ב-pH לצד החומצי, נוצרים תנאים אופטימליים להפעלה ושחרור של הידרולאזות חומציות מוואקולות ליזוזומליות. השלב הסופי של פעולתן עשוי להיות אוטוליזה של פרנכימה של הכבד.

בשלבים המוקדמים של נקרוביוזה, בתקופת "התא החי" - "התא המת", מתרחשת התעצמות של תהליכים אוטוליטיים הן עקב עלייה ב"יכולת התקפה" של חלבונים על ידי אנזימים והן כתוצאה מעלייה בפעילותם של אנזימים פרוטאוליטיים. עם נקרוביוזה עמוקה יותר (בעיקר בתקופת "התא המת" - "התא הנקרוטי"), פעילותם של אנזימים פרוטאוליטיים פוחתת עקב התפרקותם שלהם, בנוסף, יכולתם של פרוטאינזות להשפיע על חלבונים מצטמצמת בחדות, מכיוון שמתרחשת קרישת חלבונים ויכולות להיווצר תרכובות יציבות ומסיסות בצורה גרועה. ברור שבדלקת כבד נגיפית, קיימות אינטראקציות מורכבות בין תהליכי הנקרוביוזה, הקרישה והפרוטאוליזה. נקרוביוזה ופרוטאוליזה בתאים מתפתחות ככל הנראה בו זמנית, ומחזקות זו את זו. במקרה זה, אנזימים פרוטאוליטיים יכולים כנראה לשנות את המצב הפיזיקוכימי של מבנים תאיים, ולגרום לניוון שלהם, וזה, בתורו, תורם לעלייה בפרוטאוליזה. נוצר מעגל קסמים - הפטוציטים הופך ל"קורבן" של המערכות הפרוטאוליטיות שלו.

מסקנות חשובות נובעות מניתוח תוצאות קביעת פעילותן של פרוטאינזות דמויות טריפסין בדם,

בדלקת כבד נגיפית, בתקופה האקוטית של המחלה, פעילותן של פרוטאינזות דמויות טריפסין נמוכה מהרגיל, ובצורות חמורות של המחלה, היא אינה נקבעת כלל. הירידה בפעילותן של פרוטאינזות דמויות טריפסין ניתנת להסבר על ידי עלייה חדה במיוחד בתכולת המעכב שלהן בסרום הדם - 1-אנטיטריפסין, שפעילותו בצורות קלות עולה על הנורמה פי 0.5-2, ובצורות חמורות - פי 2-3.

ככל שהביטויים הקליניים של דלקת כבד נגיפית דועכים ובדיקות תפקודי הכבד מתנרמלות, פעילות מעכב הפרוטאינאזות דמויות טריפסין פוחתת, בעוד שפעילותם של אנזימים פרוטאוליטיים בסרום עולה, ומתקרבת לנורמה. נורמליזציה מלאה של פרוטאנאזות דמויות טריפסין מתרחשת עד היום ה-15-20 למחלה, ללא קשר לחומרה, והמעכב שלהן - ביום ה-25-30 למחלה ורק בצורות קלות.

בחולים עם דלקת כבד פולמיננטית בתקופה שלפני הקומטוס ובמיוחד בתרדמת, פעילותן של פרוטאינזות דמויות טריפסין מתחילה לעלות בחדות, בעוד שפעילות המעכב פוחתת במהירות.

אנו נוטים להתייחס לעלייה בפעילות של a1-אנטיטריפסין במהלך חיובי של דלקת כבד נגיפית כתגובה מגנה שמטרתה לדכא את פעילותן של פרוטאינזות דמויות טריפסין - טריפסין, קליקריין, פלסמין וכו'. עמדה זו מאושרת על ידי רמות פעילות נמוכות של פרוטאינזות בסרום בצורות קלות, בינוניות וחמורות שאינן מלוות בנמק כבד.

תמונה שונה נצפית בחולים עם נמק כבד מסיבי, התפתחות תרדמת כבדית ומוות לאחר מכן. במקרים אלה, ירידה חדה בפעילות המעכב מלווה בעלייה חדה באותה מידה בפעילות של פרוטאינזות דמויות טריפסין בדם, מה שיוצר תנאים אופטימליים לפעולתן הפתולוגית. ידוע כי עלייה בפעילות של פרוטאינזות דמויות טריפסין מובילה להיווצרות מוגברת של קודמיהם - חומרים פעילים ביולוגית קינינים (ברדיקינין, קלידין), אשר מגבירים בחדות את חדירות דופן כלי הדם, מורידים את לחץ הדם והשתנה, גורמים לכאב, אסטמה ודפיקות לב. יש כל סיבה להאמין כי קינינים המופעלים על ידי אנזימים פרוטאוליטיים בדם ממלאים תפקיד חשוב בפתוגנזה של תרדמת כבדית ובמיוחד ביצירת תסמונת דימומית בדלקת כבד נגיפית. לפיכך, כתוצאה מחדירות מוגברת של קרומי ליזוזום בתקופה החריפה של דלקת כבד נגיפית, פעילותן של פרוטאינזות חומציות רקמתיות - RNase - עולה בחדות בסרום הדם. לאוצין אמינופפטידאז (LAP), קתפסינים B ו-C. במקרה של מהלך חיובי של הפטיטיס נגיפית, הפעולה ההרסנית של פרוטאינזות מוגבלת על ידי הארגון המבני המשומר של הפטוציטים, ייצור מספק של 1-אנטיטריפסין ו-α2-מקרוגלובולין, וייתכן, היעדר תנאי סביבה אופטימליים (pH, ריכוז יונים וכו').

בצורה הממאירה, עקב תהליכים הרסניים עמוקים בפרנכימה של הכבד, שיבוש בארגון המבנים התת-תאיים וירידה חדה בתכולת מעכבי פרוטאוליזה, נוצרים תנאים אופטימליים לשחרור הידרולאזות חומציות מוואקולות ליזוזומליות ולהשפעתן ההרסנית על מצעי חלבון בתוך הפטוציטים. הדבר מתאפשר במידה מסוימת על ידי שינוי ב-pH לצד החומצי, הצטברות יוני נתרן וסידן בהפטוציטים. השלב הסופי של פעולת ההידרולאזות הליזוזומליות בחולים עם דלקת כבד פולמיננטית הוא אוטוליזה של פרנכימה של הכבד עם פירוק החלבונים שלה לחומרים פשוטים יותר - חומצות אמינו ופפטידים. מבחינה קלינית, הדבר מתבטא בירידה בגודל הכבד ובמסה של פרנכימה של הכבד, עלייה מהירה בתסמיני שכרות והתפתחות תרדמת כבדית. ירידה בפעילות האנזימים הליזוזומלים לאפס בעקבות צמצום חריף בגודל הכבד במהלך תקופה של תרדמת כבד עמוקה מצביעה על הרס מוחלט של המנגנון הליזוזומי של הפטוציטים ולאחר מכן הפסקה של פעילותו התפקודית.

נראה שזו המשמעות הפתוגנית העיקרית של הידרולאזות ליזוזומליות בדלקת כבד נגיפית, המלווה בנמק כבד מסיבי או תת-מסיבי.

תפקידה של חסינות תאית בפתוגנזה של נמק כבד מסיבי

תגובות חיסוניות תאיות ידועות כבעלות חשיבות משמעותית בקביעת מהלך דלקת כבד נגיפית. הוצע כי כתוצאה מפגיעה בתאי הכבד על ידי הנגיף וארגונם מחדש לסינתזה של חלבונים נגיפיים, מתרחשות תגובות אוטואימוניות כנגד תאי הכבד, כאשר התהליך הפתולוגי מתפתח כרגישות יתר מסוג מאוחר עם דומיננטיות של תגובות אוטואימוניות תאיות. מהותה של האחרונה היא שכתוצאה מהאינטראקציה של הנגיף וההפטוציטים, מופיעים אנטיגנים המושרים על ידי הנגיף על פני השטח של האחרונים; תאי T המזהים את הגורמים החדשים הללו הורסים את ההפטוציטים הנגועים. הנגיף משתחרר מהתאים ומדביק בתורו הפטוציטים אחרים. כתוצאה מכך, תאי הכבד משתחררים מהנגיף במחיר מותם. בנוסף, כתוצאה מגירוי של תאי T על ידי הפטוציטים פגומים, מתרחשת הפעלה של תאי B, המגיבים לאנטיגנים על פני השטח של הפטוציטים, כולל ליפופרוטאין ספציפי לכבד. מתרחשת סינתזה של נוגדנים למקרוליפופרוטאין זה, הנחשב למרכיב נורמלי של קרומי הפטוציטים שלמים. נוגדנים אלה, המגיעים לכבד, נקשרים לפני השטח של ההפטוציטים. מאחר שהמנגנון הסביר ביותר המוביל לנמק הוא קשירת משלים, מניחים גם הפעלת תאי K. על פי תפיסות אלה, התהליך הפתולוגי בצורות חמורות של דלקת כבד נגיפית נגרם לאו דווקא על ידי שכפול והשפעה ציטוטוקסית של הנגיף, אלא על ידי תגובת תאים בעלי יכולת חיסון לגורמים אנטיגניים.

HM וקסלר ועמיתיו חקרו את התפקוד הציטוטוקסי של לימפוציטים על מודל של התחדשות הפטוציטים של תרבית של רקמת כבד שנלקחה מביופסיה מחולי הפטיטיס B (1973). המחקרים גילו השפעה ציטוטוקסית ברורה של לימפוציטים על תאי כבד ב-55% מהחולים עם הפטיטיס נגיפית חריפה וב-67% מהחולים עם שחמת הכבד. בנוסף, סרום דם עשיר ב-HBsAg ותכשיר HBsAg מטוהר עוררו את התפשטות התאים בתרביות של רקמת כבד ודרכי מרה שנלקחו מביופסיה.

בהתבסס על תוצאות מחקרים אלה, החלו רופאי כבד להאמין שהגורם החשוב ביותר, אם לא המכריע, בהתפתחות נמק כבד מסיבי הוא פעילותם של תאים אימונוקומפטנטיים ביחס לגורמים אנטיגניים אימונוגניים של הנגיף. כתוצאה מכך, ניתן לראות בדלקת כבד נגיפית, כולל צורותיה החמורות, מחלה אימונולוגית הנגרמת על ידי תגובת תאים אימונוקומפטנטיים. יש להניח שבחולים עם נמק כבד מסיבי, במיוחד חלקיקי נגיף פעילים מלאים שולטים בהפטוציטים. על פי נקודת מבט זו, המנגנון העיקרי להתפתחות נמק כבד הוא ציטוליזה חיסונית, הגורמת למוות של מסת פרנכימה בכבד. מכיוון שסימני רגישות לליפופרוטאין ספציפי לכבד נמצאים ברוב החולים עם דלקת כבד, מנגנון הרגישות לאנטיגן של קרום תאי הכבד החל להיחשב לתהליך האוטואימוני העיקרי המשותף לכל סוגי המחלה, וסביר להניח שהוא הופך לגורם לנזק לכבד לטווח ארוך.

עם זאת, למרות נתונים אלה, רופאי כבד רבים נזהרים בפירוש התוצאות המתקבלות בנוגע לציטוטוקסיות. העובדה היא שתופעת הציטוטוקסיות של לימפוציטים היא תהליך נפוץ באופן אוניברסלי ואין בהכרח להתייחס אליו כחוליה מובילה בפתוגנזה של המחלה. כמו כן, יש לקחת בחשבון את העובדה שבחולים שנפטרו עם נמק כבד מסיבי פולמיננטי, לא ניתן לזהות הסתננות לימפוציטית מסיבית בנתיחה שלאחר המוות ובמהלך בדיקה מורפולוגית; יחד עם זאת, מתגלים שדות רציפים של אפיתל כבד נמק ללא ספיגה ותוקפנות לימפומונוציטית.

תוצאות המחקר הראו כי בתקופה האקוטית של הפטיטיס B, מתגלים בדם גם אנטיגן HBs על פני השטח וגם אנטיגן E, הקשור לקרום הפנימי של הנגיף. זרימת האנטיגן E קצרת מועד (במהלך השבועיים הראשונים של המחלה), ובהמשך מופיעים נוגדנים - אנטי-HBE. באופן כללי, מרכיבי המערכת האלקטרונית, כלומר HBeAg ואנטי-HBe, זוהו ב-33.3% מהנבדקים. זרימת HBsAg בדם התבררה כארוכה יותר (בממוצע 31 ימים); יחד עם זאת, רמות HBsAg בחולים עם צורה בינונית היו גבוהות יותר מאשר בחולים עם צורה קלה. נוגדנים ל-HBsAg לא זוהו. בגרסה הממאירה של הפטיטיס, רוב הנבדקים למערכת האלקטרונית בתחילת המחלה הראו הופעה בדם יחד עם HBeAg ו-HBsAg, אך ככל שמתפתחות טרום-קומה ותרדמת, אנטיגני הנגיף אינם מתגלים עוד בדם. על רקע זרימת הרכיבים הנגיפיים, נצפים שינויים ביחסים הכמותיים של תת-אוכלוסיות לימפוציטים בדינמיקה של הפטיטיס B. לפיכך, בעשור הראשון והשני של המחלה, כלומר, בשיא המחלה, רמת ה-E-POC בכל צורות המחלה יורדת משמעותית הן באחוזים והן בערך המוחלט. בעשור הרביעי, עם צורות קלות ובינוניות, כמות ה-E-POC עולה לערך נורמלי, עם צורה חמורה של המחלה, תכולת ה-E-POC בתקופה זו טרם התנרמלה, ועומדת על 47.5 ± 6.2% (1354.9 ± 175.3 תאים / מ"מ ³ ). תכולת תאי B עולה באופן אמין בשיא הפטיטיס רק עם צורה קלה ונעה בטווח הנורמלי עם צורות בינוניות וקשות. בתקופת ההחלמה המוקדמת בחולים עם צורה חמורה, תכולת תאי B עולה ל-525.4±98.9 תאים/מ"מ³ ^לעומת 383.9+33.2 תאים/מ"מ³ ^בשיא המחלה (p<0.05 g). באופן כללי, הדינמיקה של תכולת תאי B התאפיינה בתנודות קטנות במהלך המחזורי של המחלה, בהשוואה לדינמיקה בילדים בריאים. תכולת הלימפוציטים שאין להם קולטנים לתאי T ו-B (תאי אפס) בשיא הפטיטיס עולה על הנורמה ביותר מפי 2 בכל צורות המחלה. בתקופת ההחלמה המוקדמת, רמת תאי האפס נשארת גבוהה משמעותית בצורות קלות וקשות של המחלה.

תכולת הלימפוציטים מסוג T, אשר ממלאים תפקיד רגולטורי בקשר בין תאי TT, תאי T ותאי B (תאי TM ותאי TG), תלויה מעט בחומרת המחלה. מאפיין אופייני היה ירידה במספר תאי ה-TM בצורות קלות ובינוניות בממוצע פי 1.5 מהנורמה, שהסתכמה ב-22.7+3.1% (נורמה 36.8±1.2%). שברי תאי ה-TG נשארים ללא שינוי במהלך המחלה: הרמה בשיאה של המחלה היא 10.8±1.8% (נורמה 10.7+0.8%).

תגובת הלימפוציטים לגירוי מיטוגני אוניברסלי PHA בחולים עם מהלך מחזורי חריף של הפטיטיס B נותרה קרובה לנורמה; מספר הלימפוציטים הבוגרים של T בשיאה של המחלה הוא 57.2±3.6% עם נורמה של 62.0±2%.

תגובתיות ספציפית של תאי T לגירוי עם HBsAg עולה עם ההחלמה: שכיחות תוצאות RTML חיוביות עולה מ-42% בשבועיים הראשונים של המחלה ל-60% בשבוע הרביעי. מדד הנדידה הממוצע הוא 0.75±0.05 (תקין 0.99+0.03). כתוצאה מכך, מתגלה רגישות ספציפית לאנטיגן השטח של הפטיטיס B ב-86% מהחולים. במהלך בדיקת מעקב בחודשים השלישי-תשיעי לאחר הפטיטיס B חריפה, עיכוב נדידת לויקוציטים במהלך גירוי חוץ גופי עם HBsAg נמשך במחצית מהמחלימים.

בהשוואה לצורות שפירות של המחלה, בצורות ממאירות, לתגובות של חסינות תאית והומורלית בחולים יש מספר מאפיינים ייחודיים. לפיכך, תכולת ה-E-POC, שהיא נמוכה למדי בפרקומה, מאופיינת בירידה מתמדת ובמהלך תקופת התרדמת היא נמוכה כמעט פי 2 מהרגיל, בעוד שמספר תאי B גבוה פי 2 מהרגיל. התכולה הכמותית של תת-אוכלוסיות של E-POC פעיל ו-E-POC יציב משתנה מעט הן בדינמיקה של המחלה והן בהשוואה למספר בחולים בריאים. במקביל לירידה במספר תאי ה-T, מספר תאי ה-null עולה פי 3 בניגוד לנורמה. בדלקת כבד ממאירה, במהלך תקופת התפתחות נמק כבד מסיבי ובמיוחד תרדמת כבדית, קיימת חוסר יכולת מוחלט של לימפוציטים לעבור טרנספורמציה בלסטית תחת השפעת פיטוהמגלוטינין, אנדוטוקסין סטפילוקוקלי ו-HBsAg בנחיתותם התפקודית, ניתן להסיק כי בדלקת כבד נגיפית, במיוחד בצורה הממאירה, יש נזק גוסט ללימפוציטים.

הנתונים המוצגים מצביעים על הפרעות משמעותיות בקשר התאי של החסינות בחולים עם דלקת כבד נגיפית, המלווה בנמק כבד מסיבי. אופי ההפרעות שזוהו נותר לא ברור. הן עשויות להצביע על פגם בקשר התאי של החסינות בחולים עם צורות ממאירות של דלקת כבד נגיפית, אך סביר יותר ששינויים אלה מתרחשים כתוצאה מפגיעה בתאים אימונוקומפטנטיים בדם ההיקפי על ידי מטבוליטים רעילים. בהקשר זה עולה השאלה: כיצד לימפוציטים שעברו שינוי ניווני עם ממברנות שעברו שינוי פתולוגי, שאינם מסוגלים לטרנספורמציה ולנדידה של תאי כבד, עם ירידה כמותית כה חדה בהם, משפיעים על פרנכימת הכבד, עד לנמק ותמסה מלאים. זו הסיבה שההשערה של תוקפנות אוטואימונית בהשתתפות תאים אימונוקומפטנטיים דורשת מחקר מעמיק נוסף.

תפקידם של נוגדנים עצמיים בפתוגנזה של נמק כבד בהפטיטיס נגיפית

רעיונות מודרניים לגבי האופי האוטואימוני של נזק לכבד מבוססים על גילוי תכוף מאוד של נוגדנים נגד איברים בדלקת כבד נגיפית. מחברים רבים סבורים כי נוגדנים עצמיים מתגלים לעתים קרובות יותר בצורות חמורות של המחלה.

עם זאת, גילוי פשוט של נוגדנים נגד איברים במחזור הדם עדיין אינו קובע את תפקידם האמיתי בפתוגנזה של המחלה. מבטיחות יותר בהקשר זה הן שיטות לחקר שינויים אימונומורפולוגיים ישירות ברקמת הכבד. באחת העבודות הראשונות על מחקר אימונופתוכימי של רקמת כבד בהפטיטיס, נעשה שימוש בנוגדנים המסומנים בצבעים פלואורסצנטיים כנגד y-גלובולין אנושי. הוכח כי בהפטיטיס נגיפית חריפה, תאים המכילים y-גלובולין נמצאים באופן קבוע ברקמת הכבד, הממוקמים בעיקר בדרכי הפורטל ובסינוסואידים בתוך האונות. על פי פ. פארונטו (1970), תאים המסנתזים y-גלובולינים אינם קשורים לנגיף; מספרם קשור למידת ההרס של רקמת הכבד. תוצאות מחקרים אלה אושרו בעיקר על ידי עבודות של השנים האחרונות, בהן נעשה שימוש בסרום חד-ערכי מסומן המכיל נוגדנים כנגד IgA, IgG, IgM.

כדי לקבוע את תפקידה של אוטואגרסיה בהתפתחות נמק כבד מסיבי בילדים, בוצעו מחקרים היסטוכימיים ואימונופלורסנטיים של רקמת כבד מ-12 ילדים שמתו מתרדמת כבדית (8 מהם סבלו מנמק כבד מסיבי, 2 סבלו מנמק תת-מאסיבי, ו-2 סבלו מהפטיטיס כולסטטית של תאי ענק פעילים תת-אקוטיים). בנוסף לשיטות המקובלות של מחקרים מורפולוגיים והיסטוכימיים, נעשה שימוש בגרסה ישירה של שיטת קונס.

גורמי חסינות הומורלית (אימונוגלובולינים ונוגדנים עצמיים) נחקרו ב-153 חולים עם דלקת כבד נגיפית. צורה חמורה של המחלה הייתה ב-12, בינונית - ב-48, קלה - ב-80; 13 ילדים סבלו מהפטיטיס נגיפית בצורה סמויה או אניקטרית.

קביעת נוגדנים נגד איברים במחזור הדם בוצעה שוב ושוב במהלך הדינמיקה של המחלה. נבדקה רמת ה-IgA וה-IgM באותה סרום.

נוגדנים לאיברים לכבד ולשרירים החלקים של המעי נקבעו בתגובת PGA, על פי בוידן, תכולת האימונוגלובולינים - בשיטת דיפוזיה רדיאלית פשוטה באגר. עיבוד סטטיסטי של התוצאות בוצע באמצעות מערכת רב-ערוצית לתגובות סרולוגיות בודדות ומרובות, תוך התחשבות בתוצאות שליליות.

שיטת העיבוד הסטטיסטית בה השתמשנו מבוססת על התפלגות נורמלית לוגריתמית של טיטרי נוגדנים; המספרים הסדורים של המדילולים בסדרת מבחנות מחולקים לפי החוק הנורמלי. חישוב הממוצע על פני הסדרה בוצע לאחר קביעת מיקום המבחנה עם הערכת תגובה 2+ בכל שורה ובהתחשב בתוצאות השליליות, שבגללן החומר כולו היה מעורב בעיבוד.

מהימנות ההבדל בין גובה טיטרי הנוגדנים בקבוצות שונות של חולים חושבה באמצעות קריטריון סטודנט. המתאם בין טיטרי הנוגדנים נגד הרקמה לבין תכולת האימונוגלובולינים בסרום נקבע במחשב באמצעות תוכנה סטנדרטית.

תוצאות המחקרים הראו כי אצל אנשים בריאים, נוגדנים נגד איברים בטיטר של 1:16 ומעלה מתגלים לעיתים רחוקות; נוגדנים לרקמת כבד התגלו ב-2 מתוך 20 נבדקים, נוגדנים לרקמת כליה ב-2 נבדקים, ונוגדנים לשרירים חלקים במעי ב-1 נבדק. מבין החולים עם דלקת כבד נגיפית, נוגדנים לרקמת כבד בטיטר אבחנתי (1:16) ומעלה התגלו ב-101 (66%) מתוך 153 נבדקים, נוגדנים לרקמת כליה ב-13 (21.7%) מתוך 60 נבדקים, ונוגדנים לשרירים חלקים במעי ב-39 (26.4%) מתוך 144 נבדקים. נוגדנים לרקמת כבד בחולים עם צורות בינוניות וקלות של המחלה הופיעו בשכיחות בערך זהה (ב-36 מתוך 48 ו-52 מתוך 80, בהתאמה), ובתדירות נמוכה משמעותית בחולים עם צורות חמורות (ב-4 מתוך 12).

במהלך המחזורי של דלקת כבד נגיפית, עקומת טיטרי הנוגדנים האנטי-כבדיים בצורות קלות ובינוניות של המחלה הראתה עלייה ניכרת בתקופת הירידה בביטויים הקליניים והביוכימיים של המחלה. עקומת טיטרי הנוגדנים לשריר חלק חזרה על העקומה הקודמת, אך ברמה נמוכה יותר. האיור מראה שעם העלייה בחומרת המחלה, טיטרי הנוגדנים לאיברים יורדים משמעותית, וטיטרי הנוגדנים הנמוכים ביותר היו בצורה החמורה של דלקת כבד נגיפית. בחולים עם צורה ממאירה, טיטרי הנוגדנים לרקמת הכבד היו נמוכים במיוחד, ובתקופת תרדמת כבד עמוקה, לא זוהו נוגדנים עצמיים.

התוצאות הבאות התקבלו במהלך מחקר בו זמנית של רמת האימונוגלובולינים בסרום הדם.

בצורות חמורות של המחלה, בשיא הביטויים הקליניים, נצפתה עלייה מתונה (פי 1.5-1.8 בהשוואה לנורמה) בריכוז האימונוגלובולינים מכל המחלקות, כאשר תכולת ה-IgM הייתה שווה ל-1.72±0.15 גרם/ליטר - 13.87±0.77 גרם/ליטר, IgA - 1.35±0.12 גרם/ליטר. בתקופת ההחלמה המוקדמת, ירידה ברמת ה-IgM הייתה מובהקת סטטיסטית. הריכוז המוגבר של IgA ו-IgG נותר.

בחולים עם הצורה הממאירה, במהלך תקופת תרדמת כבד עמוקה, תכולת האימונוגלובולינים נטתה לרדת והייתה בממוצע 1.58 לעומת 2.25 גרם/ליטר בתקופה שלפני התרדמת.

תוצאות ניתוח הקורלציה של טיטרים של נוגדנים נגד כבד ואימונוגלובולינים אפשרו לקבוע מתאם גבוה בין נוגדנים לכבד לבין IgM (מקדמי מתאם של 0.9 ו-0.8).

מכיוון שנוגדנים עצמיים (נוגדנים נגד רקמות, נוגדנים לרכיבי תאים, גורם ראומטי וכו') מתגלים בהפטיטיס נגיפית, מאגר האימונוגלובולינים הכולל עשוי לכלול גם נוגדנים לרקמות ולתאים של הפונדקאי. ידוע גם שבהפטיטיס נגיפית חריפה, הנוגדנים לשרירים חלקים הנוצרים הם נוגדני IgM, כך שייתכן שרמת ה-IgM הנמוכה יותר בחולים עם הפטיטיס B מוסברת על ידי תכולה נמוכה של נוגדנים נגד איברים בסרום הדם. בחולים עם הצורה הממאירה, שבהם לא זוהו נוגדנים עצמיים או שנקבעו בטיטרים נמוכים, התכולה ירדה עם התפתחות תרדמת כבד עמוקה.

לפיכך, נתוני המחקר מאשרים את האפשרות של תגובות אוטואימוניות בדלקת כבד נגיפית בילדים. השתתפותם של נוגדנים עצמיים בפתוגנזה של נמק כבד מאושרת בעקיפין על ידי ירידה בטיטר הנוגדנים העצמיים במחזור הדם בצורות חמורות יותר של המחלה, במיוחד בחולים עם צורה ממאירה. ככל הנראה, עומק הנזק לכבד בדלקת כבד נגיפית קשור למידת קיבוע הנוגדנים על האיבר. טיטרים גבוהים יותר של נוגדנים לכבד ולשריר חלק בצורות קלות של דלקת כבד נגיפית עשויים לשקף מידה נמוכה של קיבוע שלהם.

מחקרים שבוצעו בשיטת הנוגדנים הפלואורסצנטיים מצביעים גם על מעורבות הכבד בתהליך האימונופתולוגי בהפטיטיס נגיפית. כל החולים שמתו מנמק כבד מסיבי ותת-מסיבי היו בעלי אימונוגלובולינים - תכולת תאים - ברקמת הכבד, בטחול ובלוטות הלימפה. תאים אלה היו ממוקמים הן בנפרד והן בקבוצות סביב ההפטוציטים הנותרים, כמו גם באזורים המרכזיים והביניים שהתרוקנו מתאי כבד. אופייני לכך שהתאים המכילים IgA, IgG ו-IgM היו שווים בקירוב במספרם. כמו כן, זוהו קבוצות של הפטוציטים זוהרים עם אימונוגלובולינים קבועים על פני השטח שלהם.

בהתבסס על נתוני הספרות המצביעים על כך שהכבד בתקופה שלאחר הלידה בתנאים רגילים אינו משתתף באימונוגנזה, אינו מכיל תאי פלזמה ואינו מייצר אימונוגלובולינים, ניתן להסיק שבצורה הממאירה הכבד כלול בתהליך האימונופתולוגי וכי האור הספציפי של קבוצות הפטוציטים נובע ככל הנראה מהיווצרות קומפלקסים של אנטיגן-נוגדן. ידוע כי המשלים או חלק ממרכיביו, כאשר הם מקובעים על קומפלקס האנטיגן-נוגדן, גורמים למספר תהליכים פתולוגיים התורמים לנמק (קרישה תוך-וסקולרית של דם, צבירה של לויקוציטים עם שיבוש שלמות הממברנות שלהם ושחרור לאחר מכן של אנזימים הידרוליטיים של ליזוזומים, שחרור היסטמין וכו'). קיימת גם אפשרות להשפעה מזיקה ישירה של נוגדנים מקובעים על הפטוציטים.

לפיכך, מחקר מקיף של תהליכים אימונולוגיים בחולים עם דלקת כבד נגיפית מצביע על כך שבתגובה לאנטיגנים רבים המתעוררים במהלך דעיכה אוטוליטית, נוגדנים נגד איברים, ככל הנראה IgM, מצטברים בסרום הדם של החולים. מאחר שטיטר הנוגדנים נגד איברים יורד ככל שחומרת המחלה עולה, ומתחמי אנטיגן-נוגדן נמצאים בחתכי כבד שטופלו בסרומים חד-ערכיים של נוגדנים מסוג IgM, IgA ו-Ig-פלואורסצנטיים, ניתן להניח שנוגדנים עצמיים מקובעים לרקמת הכבד בדלקת כבד נגיפית. תהליך זה אינטנסיבי במיוחד בצורות חמורות של המחלה. נוגדנים עצמיים מקובעים מסוגלים להעמיק את התהליך הפתולוגי בכבד. כאן כנראה מתבטא תפקידם של נוגדנים נגד איברים בפתוגנזה של נמק כבד בדלקת כבד נגיפית.

השערת הפתוגנזה של נמק כבד מסיבי בהפטיטיס נגיפית

תוצאות מחקר מקיף של תהליכי חמצון שומנים, סמן, הידרולאזות ליזוזומליות בשילוב עם מעכביהם, מצב חיסוני ותזוזות אוטואימוניות מאפשרות לנו להציג את הפתוגנזה של נמק כבד כדלקמן.

נגיפי הפטיטיס, בשל הטרופיזם שלהם לתאי אפיתל הכבד, חודרים להפטוציטים, שם, כתוצאה מאינטראקציה עם מקרומולקולות ביולוגיות (ייתכן עם רכיבים של קרומי הרשת האנדופלזמית המסוגלים להשתתף בתהליכי ניקוי רעלים, באנלוגיה לחומרים מזיקים אחרים, כפי שהוצג ביחס לפחמן טטראכלוריד), נוצרים רדיקלים חופשיים, הפועלים כיוזמי חמצון שומנים של קרומי התא. עלייה חדה בחמצון שומנים מובילה לשינוי בארגון המבני של רכיבי השומנים של הממברנות עקב היווצרות קבוצות הידרופרוזיד, הגורמות להופעת "חורים" במחסום ההידרופובי של ממברנות ביולוגיות, וכתוצאה מכך, לעלייה בחדירותן. חומרים פעילים ביולוגית מתאפשרים לנוע לאורך מפל ריכוזים. מכיוון שריכוז האנזימים בתוך התאים גבוה פי עשרות ואף פי כמה אלפים מזה שבמרחב החוץ-תאי, פעילותם של אנזימים בעלי תפקודים ציטופלזמיים, מיטוכונדריאליים, ליזוזומלים ואחרים עולה בסרום הדם. לוקליזציה, אשר בעקיפין מצביעה על ירידה בריכוזם במבנים תוך תאיים, וכתוצאה מכך, על משטר ביו-אנרגטי מופחת של טרנספורמציות כימיות. החלפת אשלגן תוך תאי ביוני נתרן וסידן מגבירה את התמוטטויות הזרחון החמצוני ומקדמת את התפתחות החמצת התוך תאית (הצטברות יוני מימן).

שינוי בתגובת הסביבה בהפטוציטים והפרעה בארגון המבני של ממברנות תת-תאיות מובילים להפעלה ושחרור של הידרולאזות חומציות (RNAse, DNAse, קתפסינים וכו') מוואקולות ליזוזומליות. ירידה בפעילותם של מעכבי פרוטאינז - α2-מקרוגלובולין ו-α1-אנטיטריפסין מקלה במידה מסוימת על כך. פעולתם של אנזימים פרוטאוליטיים מובילה בסופו של דבר להתפרקות תאי הכבד עם שחרור רכיבי חלבון. הם יכולים לשמש כאנטיגנים עצמיים, ויחד עם הנגיף ההפטוטרופי, לעורר היווצרות נוגדנים אנטי-כבדיים ספציפיים המסוגלים לתקוף את פרנכימת הכבד. זה יכול להפוך לשלב הסופי בהתרחשותם של שינויים בלתי הפיכים בפרנכימת הכבד. נושא הרגישות של לימפוציטים מסוג T ו-B והשתתפותם בפתוגנזה של נמק כבד מסיבי דורש מחקר נוסף.

תוצרי חמצון שומנים, אשר הוכחו כעת כבעלי יכולת לשלוט בחדירות של קרומי התאים, מפעילים את התהליך הפתולוגי. תוצאות מחקר הראו עלייה חדה בתהליכי חמצון מהימים הראשונים של דלקת כבד נגיפית.

ההשערה לגבי תפקיד חמצון השומנים ומוות תאים באופן כללי הועלתה ואומצה על ידי יו. א. ולדימירוב וא. איי. ארכאקוב (1972). על פי השערה זו, בתנאים של גישה מספקת לחמצן, כל סוג של נזק לרקמות בשלב מסוים כולל חמצון רדיקלי שרשרת של שומנים, וזה פוגע בתא עקב הפרה חדה של חדירות קרומי התא ואי-הפעלה של אנזימים ותהליכים חיוניים. בין ההשלכות של היווצרות מוגזמת של חמצני שומנים, לדברי המחברים, הצטברות של Ca2+ בתאים, ניתוק מוקדם של זרחון חמצוני והפעלת הידרולאזות ליזוזומליות עשויות להיות בעלות חשיבות משמעותית.

מחקרים הראו כי בהפטיטיס נגיפית יש עלייה חדה בפעילות של הידרולאזות חומציות ונצפית תנועה טבעית של אלקטרוליטים לאורך מפל הריכוזים.

בהשערה המוצעת של הפתוגנזה של נמק כבד, הסיבה המיידית למוות של הפטוציטים בשלבים המוקדמים של המחלה היא תגובות מנותקות של זרחון חמצוני. תהליך זה מתרחש בהשתתפות הידרולאזות ליזוזומליות וסביר להניח שהוא מוגבל באופיו בשלב הראשוני עם התפרקות אוטוליטית של הפטוציטים בודדים ושחרור קומפלקסים של אנטיגנים. עם זאת, בהמשך התהליך מקבל אופי של מפולת שלגים. ישנן מספר סיבות למנגנון התפתחות כזה של התהליך.

ראשית, חמצון שומנים מטבעו בעל אופי של מפולת שרשרת, כך שבשיא המחלה מצטברת כמות מספקת של תוצרי חמצן רעילים. הם גורמים לפולימריזציה של חלבונים, הורסים קבוצות סולפהידריל של אנזימים, משבשים את הארגון המבני של קרומי התא, מה שמוביל בסופו של דבר לניתוק מוחלט של זרחון חמצוני. שנית, בשיא המחלה, נצפית פעילות גבוהה במיוחד של הידרולאזות ליזוזומליות: פעולתן הפתולוגית מתאפשרת על ידי חוסר ארגון מבני מוחלט של התא וירידה חדה בפעילות מעכבי פרוטאוליזה. ולבסוף, בתקופה זו, מצטברים בדם טיטרים גבוהים מספיק של נוגדנים אנטי-כבדיים, המשפיעים על פרנכימה של הכבד.

התפתחות נמק כבד מסיבי קודמת לייצור אינטנסיבי של וירוסים, כפי שמעידה נוכחות HBsAg ו-HBeAg בדם בשלבים המוקדמים של התפתחות הצורה הממאירה של דלקת כבד. במקביל, מספר הלימפוציטים מסוג T יורד בהתמדה עם עלייה ברורה בתכולת תאי B ונצפה שחרור של ריכוזים גבוהים של אימונוגלובולינים, בעיקר IgM, לזרם הדם. נתונים אלה תואמים היטב את הנתונים לפיהם לחולים רבים עם דלקת כבד B ממאירה יש עודף של נוגדי HBg-IgM, בעוד שבמהלך המחלה החיובי, נוגדי HBe מתגלים לעיתים רחוקות ביותר בתקופה האקוטית.

קשה להסביר גילוי לא מספק וקצר טווח של אנטיגנים של HBV בדם בדלקת כבד סוערת על ידי הפסקה פתאומית של ייצורם; סביר להניח שהם מיוצרים בכמויות מספיקות, אך חסומים בדם ובכבד על ידי עודף נוגדנים, כפי שמעיד גילוי קומפלקסים של HBsAg-anti-HBs בדם, ירידה ברמות נוגדנים עצמיים הומורליים וקיבוע של אימונוגלובולינים על הפטוציטים אצל אלו שמתו מנמק כבד מסיבי. ניתן להניח שכתוצאה מפלישה מסיבית של הגורם המדבק (בדרך כלל בחולים שקיבלו עירויי דם ומרכיביו), מתרחשת תגובה חיסונית חזקה מסוג IgM בגוף, התלויה מעט בהשפעת תאי T ומובילה לחסימת הנגיף באתרו, וכתוצאה מכך למוות התא הנגוע. מכיוון שיש פלישה מסיבית של הנגיף, מתרחש גם הרס מסיבי של רקמת האפיתל עקב המנגנונים המוצגים בתרשים.

ירידה במספר תאי T, במיוחד בחולים בתרדמת, כמו גם שיתוק של היכולת התפקודית של לימפוציטים (היווצרות שושנה בצלעות RBTL ו-RTML, חוסר פיזור מחדש בתת-הקבוצות של לימפוציטים T; ועלייה בחדירות של קרומי לימפוציטים הופכים לתופעות משניות עקב ההשפעה הרעילה של מטבוליטים ורדיקלים של מטבוליזם ביניים לא שלם על תאים אימונוקומפטנטיים.

לסיכום, יש להדגיש כי ניתן להרחיב את ההשערה הנ"ל לגבי הפתוגנזה של צורות חמורות של המחלה למקרים של דלקת כבד נגיפית עם מהלך חיובי, כאשר הייחודיות היחידה היא שכל חוליות הפתוגנזה מתממשות ברמה שונה מבחינה איכותית. שלא כמו הצורה הממאירה, עם מהלך חיובי של דלקת כבד נגיפית, תהליכי חמצון השומנים אינם משופרים באופן משמעותי: הפעלת הידרולאזות חומציות מובילה רק לאוטוליזה מוגבלת עם שחרור זניח של קומפלקס האנטיגן, ולכן, ללא אוטואגרסיה מסיבית. כלומר, כל חוליות הפתוגנזה עם תוצאה חיובית מתממשות במסגרת הארגון המבני המשומר של פרנכימת הכבד והלימות של מערכות ההגנה, ולכן לתהליך אין כוח הרסני כמו בדלקת כבד סוערת.

תסמינים של דלקת כבד ממאירה

תסמינים קליניים של דלקת כבד ממאירה תלויים בשכיחות נמק כבד מסיבי, בקצב התפתחותו ובשלב התהליך הפתולוגי. נהוג להבחין בין התקופה הראשונית של המחלה, או תקופת הסימנים המקדימים, רגע התפתחות נמק כבד מסיבי (שבדרך כלל תואם למצב של פרקומה), לבין תקופת הפירוק המהיר של תפקודי כבד, המתבטאת קלינית בתרדמת I ובתרדמת II.

המחלה מתחילה לעיתים קרובות בצורה חריפה - טמפרטורת הגוף עולה ל-38-39 מעלות צלזיוס, עייפות, חוסר תחושה, לעיתים ישנוניות, ולאחר מכן התקפי חרדה או תסיסה מוטורית. הפרעות בעיכול מתבטאות: בחילות, הקאות (לעתים קרובות חוזרות), לעיתים שלשולים. עם זאת, לא כל התסמינים הללו מופיעים ביום הראשון של המחלה. בקרב החולים שצפינו בהם, נצפתה הופעה חריפה בכמעט 70%, הקאות חוזרות ונשנות נצפתה במחצית, חרדה עם התקפי נמנום - ב-40%, שלשולים - ב-15% מהחולים. במקרים מסוימים, בתחילת המחלה, תסמיני שכרות נעדרו לחלוטין, והופעת המחלה נחשבה כהופעת צהבת. משך התקופה הטרום-איקטרית בצורה הממאירה קצר: עד 3 ימים - ב-50%, עד 5 ימים - ב-75% מהחולים.

עם הופעת צהבת, מצבם של החולים מחמיר במהירות: תסמיני שכרות גוברים, הקאות הופכות תכופות ועם תערובת של דם. צהבת מלווה בתסמונת דימומית המתקדמת במהירות, גודל הכבד פוחת, מופיעים תסמינים של אי ספיקת לב וכלי דם.

הפרעות נוירופסיכיאטריות. הסימן הקליני העיקרי והמוקדם ביותר להתפתחות הצורה הממאירה אצל ילדים צעירים הוא תסיסה פסיכומוטורית, המאופיינת בחרדה קשה, בכי חסר סיבה וצרחות. ההתקפים נמשכים שעות ומתרחשים בדרך כלל בלילה. הילד ממהר, מבקש שירימו אותו, מחפש את שד האם, מנסה לינוק בתאווה, אך מיד מסרב לשד בבכי, בועט ברגליו ומסובב את ראשו. הסיבה לתסיסה זו היא ככל הנראה פגיעה במרכזים התת-קורטיקליים, המתבטאת בשלבים המוקדמים של המחלה על ידי חוסר עיכוב של הגרעינים התת-קורטיקליים והבסיסיים. ככל שאי ספיקת כבד מתפתחת ומעמיקה ומתפתחת תרדמת כבדית, מתרחש תהליך עיכוב, המתפשט לצמתים התת-קורטיקליים, לגזע המוח ולקליפת המוח.

תדירות תסמינים קליניים בתקופות שונות של דלקת כבד נגיפית ממאירה (%)

תסמין קליני	תְקוּפָה
	תחילת המחלה	פריקומה	תִרדֶמֶת
תַרְדֵמָה	100	100	100
ירידה בתיאבון, אנשקזיה	42.2	100	100
הקאות חוזרות או מרובות	44.4	66.6	97.7
הקאות עם דם	17.7	66.6	86.6
חֲרָדָה	64.4	86.6	95.5
היפוך שינה	26.6	42.2	64.4
צרחות	26.6	44.4	66.6
תסמונת עוויתית	22,22	53.3	84.6
טמפרטורת גוף מוגברת	48.8	31.3	46.6
טכיקרדיה	45.4	81.5	85.2
נשימה רעילה	13 3	55.5	86.6
פריחות דימומיות	40	62.2	66.6
רקמה בצקית	17.7	33.3	41.5
נפיחות	26.6	64.4	91.5
מיימת	-	4.4	8.8
ריח כבד	-	28.8	40.0
תסמין של היפוכונדריה ריקה	-	6.8	60.4
אנוריה	-	_	31.1
מלנה	-	-	15.5
בצקת ריאות	-	-	13.5

אצל ילדים גדולים יותר ומבוגרים, תסמינים המעידים על נזק למערכת העצבים המרכזית כוללים חוסר יציבות נפשית, עצבנות וחוסר התמצאות בזמן ובמרחב. ילדים גדולים יותר עשויים להתלונן על התקפי מלנכוליה, חוסר זיכרון והפרעות בכתיבה. התקדמות נוספת של התסמינים המפורטים עשויה להיות מלווה בפסיכוזה חריפה ובמצב דליריום עם תסיסה מוטורית, דליריום והזיות. בשלב הסופי של המחלה, נצפים מצב של תסיסה ועוויתות.

על פי נתוני מחקר, אצל ילדים בחודשים הראשונים לחייהם, שינויים במערכת העצבים המרכזית התאפיינו בהופעת תסמינים כגון חרדה, צרחות, נמנום, רעד בסנטר, התקפים טוניים-קלוניים, ובמקרים מתקדמים, נצפו ירידה ברפלקסים של הגידים, פגיעה בתודעה, ולעתים קרובות הופעת רפלקסים פתולוגיים שונים (חוטם, תסמין בבינסקי, קלונוס של כף הרגל).

רעד "מתנפנפ" האופייני לצורה הממאירה אצל מבוגרים, אשר מחברים רבים מייחסים לו חשיבות מכרעת לאבחון תרדמת כבד מתקרבת, אינו נצפה אצל ילדים צעירים. בדרך כלל יש להם עוויתות כאוטיות לא רצוניות של האצבעות, ופחות של הידיים. רבים מהתסמינים המפורטים המצביעים על נזק למערכת העצבים המרכזית מופיעים עוד לפני תחילת מצב טרום-תרדמת, אך לרוב ובמלוא המידה באים לידי ביטוי בתקופת התרדמת.

הקאות הן סימפטום אופייני לדלקת כבד ממאירה. אם הקאות מתרחשות בתקופה הטרום-איקטרית בצורות קלות של דלקת כבד נגיפית, אז בחולים עם הצורה הממאירה הן חוזרות על עצמן לאורך כל המחלה. בנוסף, נצפית באופן קבוע רגורגיטציה תכופה אצל ילדים צעירים. בתחילת המחלה, הקאות מתרחשות בדרך כלל לאחר אכילה, שתייה או נטילת תרופות, ואז מופיעות באופן ספונטני, ולעתים קרובות מקבלות צבע של גרגירי קפה. דם בהקאה נצפה רק בחולים עם הצורה הממאירה. סימפטום זה מצביע על הופעת הפרעות חמורות במערכת קרישת הדם. תערובת הדם בהתחלה עשויה להיות חסרת משמעות, צבע חום כהה נצפה רק בחלקים בודדים של הקיא, ולכן סימפטום חשוב זה לעיתים אינו מתועד. עם דימום קיבה ומעיים רב, המתרחש בדרך כלל בשיא הביטויים הקליניים של הצורה הממאירה, ההקאה נצבעת בצורה אינטנסיבית יותר ומקבלת צבע חום כהה. מופיעה גם צואה כהה בצבע זפת. בקרב הילדים שצפינו בהם, נצפו הקאות חוזרות אצל כולם, הקאות עם דם ב-77%, וצואה בצבע זפת (מלנה) ב-15%.

בנוסף, נצפו דימומים מהאף, שטפי דם קלים ואפילו אקכימוזיס על עור הצוואר, הגו, ופחות שכיחים על הגפיים.

ייתכנו דימומים בקרום הרירי של הלוע והלוע ודימום ברחם. תסמונת הדימום מבוססת על שיבוש חד בסינתזה של גורמי קרישה בדם בכבד ונזק רעיל לכלי הדם. חשיבות רבה מיוחסת לקרישת דם תוך-וסקולרית (קרישת דם תוך-וסקולרית), המתרחשת על רקע פעילות מוגברת של גורמי פרו-קרישה. ההערכה היא שתהליך הקרישה מתבצע בעיקר על ידי טרומבופלסטין המשתחרר מהפטוציטים נמקיים, וייתכן, על ידי השפעת הנגיף על תאי אנדותל וטסיות דם.

תסמונת דימומית יכולה להיחשב כסימן אופייני לצורה הממאירה של הפטיטיס B. על פי נתוני מחקר, פריחות דימומיות על העור וריריות גלויות נמצאו ב-66.6% מהחולים, ובמהלך בדיקה מורפולוגית, דימומים באיברים הפנימיים זוהו בכל המקרים עם תוצאה חוקית: לעתים קרובות יותר - מתחת לפלאורה, באפיקרדיום, בחומר המוח, בריאות, בכבד, בקיבה ובמעיים, לעתים רחוקות יותר - בכליות, בטחול, בתימוס, לפעמים בבלוטות יותרת הכליה, בלבלב, בשריר הלב ובמזנטריום.

ריח כבד (Peach's Feetor) יכול להיחשב גם כסימן פתוגנומי לצורה הממאירה של המחלה. הוא בדרך כלל דומה לריח של כבד טרי וגולמי. ניתן לזהות אותו בצורה הטובה ביותר על ידי נשימתו של המטופל, אך לשתן, להקיא ולבד מלוכלך יש ריח דומה בערך. ההנחה היא שסימן זה נגרם כתוצאה מהפרעה בחילוף החומרים של מתיונין, כתוצאה מכך מתיל מרקפטן מצטבר בדם, ויוצר ריח אופייני. הופעת הריח כמעט תמיד מעידה על נזק חמור לכבד, אך הוא אינו מופיע בכל המקרים של צורות ממאירות של דלקת כבד. סימפטום זה נצפה רק בשליש מהחולים.

חום מופיע בדרך כלל בתקופה הסופית של צורות ממאירות, אך לעיתים מופיע ברגע של צמצום חריף בגודל הכבד, מה שמאפשר לנו לחשוב על הקשר בין עליית טמפרטורת הגוף להתפוררות פרנכימה של הכבד. בחולים עם הצורה הממאירה של המחלה שצפינו בה, נצפה חום ב-46.6% מהמקרים. טמפרטורת הגוף הגיעה ל-40 מעלות צלזיוס ומעלה. בתקופה הסופית, החום היה מתמשך ולא הגיב לתרופות להורדת חום. ניתן להסיק כי היפרתרמיה בחולים אלו הייתה תוצאה של נזק חמור לאזור הדיאנצפלי עם הפרעה בתפקוד מרכז התרמו-רגולטורי.

אצל חלק מהחולים, המחלה עלולה להופיע בטמפרטורת גוף רגילה. לעיתים הופעת החום קשורה לשכבות של מחלה בין-זורמית - מחלת נשימה חריפה, דלקת ריאות וכו'.

מטבעו, לחום בצורה הממאירה אין מאפיינים ספציפיים. לרוב, טמפרטורת הגוף עולה בהדרגה או בצעדים הדרגתיים. ישנם מקרים בהם היא עולה במהירות לערכים גבוהים.

ניתן לייחס תסמונת כאב לסימנים מוקדמים של התפתחות צורה ממאירה של המחלה. מבוגרים מתלוננים בדרך כלל על כאב עמום וכואב בהיפוכונדריה הימני. לעיתים מופיעים כאבים חדים, שבמקרים מסוימים יכולים להידמות להתקף של מחלת אבני מרה או דלקת חריפה של התוספתן. הופעת הכאב אצל ילדים צעירים מתבטאת בעיקר בחרדה חדה וצרחות תקופתיות, כאשר מנסים למשש את הכבד, מתרחשת חוסר שקט מוטורי והצרחות מתעצמות.

הגורמים לכאב הם ככל הנראה נמק וריקבון אוטוליטי של פרנכימת הכבד. פחות משמעותי, ככל הנראה, הוא הנזק לדרכי המרה, לקפסולה וללבלב.

ירידה חדה בגודל הכבד היא אחד הסימנים האופייניים ביותר להתפתחות הצורה הממאירה. בחולים שנפטרו, מתגלה ירידה במסת האיבר פי 1.5-2 או אפילו פי 3. חשוב לשים לב לקצב הירידה בגודל הכבד ולעקביותו. בשלבים המוקדמים ביותר של המחלה, הכבד עדיין בדרך כלל מוגדל, אך עקביותו הופכת פחות צפופה, אפילו בצקית. לאחר מכן, מתחילה ירידה מהירה בגודל הכבד, וקצבה משקף את הדינמיקה של התפתחות נמק מסיבי של פרנכימת הכבד, ריקבונה ואוטוליזה. במקרים של צורה ממאירה חריפה, גודל הכבד בדרך כלל יורד די מהר, פשוטו כמשמעו תוך 12-24 שעות, עם מהלך חלול של המחלה - בהדרגה, בפרצים, כאשר כל ירידה נוספת באיבר מלווה בעלייה בתסמיני שכרות. לפעמים, עם מהלך חריף של המחלה, הירידה בגודל הכבד אינה כה מהירה - תוך 2-3 ימים; במקרים מסוימים, עם מהלך מהיר של הבזק, לא ניתן לזהות תהליך זה, שכן כבר עם קבלתו גודל הכבד קטן (קצהו מוחש בקשת הצלעות ובעל מרקם בצקי). ירידה בגודל הכבד נצפית בדרך כלל גם במקרים של תרדמת כבדית בדלקת כבד כרונית. יש לקחת בחשבון נסיבות אלו בעת אבחון צורות ממאירות.

צהבת, כאשר מופיעה הצורה הממאירה של המחלה, מתגברת במהירות ומגיעה לביטוי המקסימלי שלה בתקופה של תרדמת. עם זאת, צורות ממאירות מתרחשות גם עם צהבת חלשה יחסית. זה קורה בדרך כלל במהלך פולמיננטי של המחלה, כאשר מתרחש נמק מסיבי בתקופה הראשונית, הטרום-איקטרית, של המחלה, אך לעיתים צהבת חלשה מתרחשת במהלך התת-אקוטי של צורות ממאירות. נכון, אצל חולים כאלה, ממש בתחילת המחלה, צהבת בולטת, ואז, לפני תחילת התרדמת, היא מתחילה לרדת וייתכן שכבר תהיה חלשה בתקופה של תרדמת. במקרים נדירים, עם צורות ממאירות, ניתן גם לציין אופי חוזר של צהבת.

בהערכת צהבת כאינדיקטור לחומרה, יש להדגיש כי אצל ילדים בשנה הראשונה לחייהם, תכולת הבילירובין הממוצעת בדם עם צורות ממאירות נמוכה באופן מהותי מאשר אצל ילדים גדולים יותר עם צורות דומות של המחלה. לפיכך, על פי הנתונים שלנו, אצל ילדים צעירים אינדיקטור זה בשיא הצורה הממאירה היה בין 137-222 מיקרומול/ליטר, בעוד שאצל ילדים גדולים יותר עם אותן צורות הוא היה גבוה מ-250 מיקרומול/ליטר.

שינויים במערכת הלב וכלי הדם נצפים בכל החולים עם הצורה הממאירה של המחלה. הם מאופיינים בדרך כלל בהופעת טכיקרדיה וירידה בלחץ הדם - פחות סיסטולי, יותר דיאסטולי. בתקופה של תרדמת, עשויה להיות ירידה בפעילות הקרדיווסקולרית לפי סוג הקריסה. בשיא הביטויים הקליניים, לעיתים נצפית הפרעה בקצב הדופק בצורת אקסטרה-סיסטולה בשילוב עם טכיקרדיה. ההערכה היא שהופעה מוקדמת של הטון השני עקב התרוקנות מואצת של הלב ("נקישה נקר") אופיינית לצורות ממאירות. תופעה זו מופיעה כתוצאה מהפרעות גסות של תהליך ההתכווצות בשריר הלב.

ככל שהצורה הממאירה מתקדמת בשלבה הסופי, שינויים במערכת הלב וכלי הדם מלווים לעיתים קרובות בתסמינים של אי ספיקה לב-ריאה, כפי שמעידים חיוורון גובר, ציאנוזיס ובצקת ריאות.

שינויים במערכת הלב וכלי הדם בחולים עם צורות ממאירות, מצד אחד, ניתנים להסבר על ידי השפעות חוץ-לבביות עקב נזק למערכת העצבים המרכזית (מוח אמצעי ולדולה המוארכת), כמו גם למערכת העצבים האוטונומית; ומצד שני, על ידי התפתחות של מה שנקרא תסמונת הפטוקרדיאלית באי ספיקת כבד עקב הפרעות מטבוליות בשריר הלב (אי ספיקת לב אנרגטית-דינמית הנגרמת על ידי הפרעות מטבוליזם של ATP).

עם זאת, ללא קשר למנגנון הנזק למערכת הלב וכלי הדם, מבחינה מעשית חשוב לדעת כי הופעת טכיקרדיה בדלקת כבד נגיפית היא סימן שלילי מבחינה פרוגנוסטית.

שינויים אלקטרוקרדיוגרפיים בצורה הממאירה מתבטאים בהשטחה והפחתה של גל T, הארכת מרווח QT, ולעתים קרובות בירידה במרווח ST.

שינויים פתולוגיים בלב מאופיינים בהרחבת חלליו ובתהליכים דיסטרופיים גסים בשריר הלב.

שינויים במערכת הנשימה אצל חולים עם הצורה הממאירה כוללים קוצר נשימה (נשימה רעילה ורועשת); ככל שהמצב בתרדמת מעמיק, הנשימה הופכת לסירוגין, כמו קוסמאול או צ'יין-סטוקס. בשלב הסופי, הנשימה יכולה להיות איטית הרבה יותר. בצקת ריאות מופיעה ומתקדמת במהירות. אצל חולים כאלה נשמעים מספר רב של קולות לחים בגדלים שונים, נוזל מוקצף משתחרר מהפה והאף, לעיתים עם תערובת של דם (בצקת ריאות דימומית).

לצורך אבחון, חשוב במיוחד ששינויים במערכת הנשימה בחולים עם צורה ממאירה בצורת קוצר נשימה רעיל מופיעים לעיתים קרובות בשלבים המוקדמים ביותר של נמק כבד.

שינויים בכליות נצפים בכל החולים עם הצורה הממאירה. כמות השתן היומית המופרשת מצטמצמת משמעותית כבר בשלבים המוקדמים של המחלה, דבר שיש לו משמעות אבחנתית. לעיתים, ככל שהתהליך מתקדם, עלולה להופיע אנוריה. במקרים אלה, למחלה בדרך כלל יש פרוגנוזה גרועה. ולהפך, עלייה בדיאורזה, במיוחד פוליאוריה, יכולה להיחשב כסימן פרוגנוסטי חיובי, סוג של משבר, שלאחריו מתחילה התאוששות הדרגתית.

יחד עם ירידה בדיאורזה, בצורה הממאירה, ניתן לראות עלייה מתונה בתכולת החנקן השיורית עם ירידה בו זמנית בתכולת האינולין והקריאטינין, התקדמות של היפונתרמיה והיפוקלמיה, ירידה בזרימת הפלזמה הכלייתית ובמיוחד סינון גלומרולרי. שינויים אלה יכולים להתפרש כתסמונת הכבד. חשיבות רבה בהפרעה במצב התפקודי של הכליות ניתנת לוויסות הורמונלי, ובפרט למערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון. על פי נתוני מחקר, בחולים עם צורה ממאירה, הסינתזה, הפירוק והשבתה של הורמונים מסוימים מופרעים באופן חד.

מצד קליפת האדרנל, ניכרת אוריינטציה בולטת של פרומינרלוקורטיקואידים עם סימנים של היפראלדוסטרוניזם. הצטברות של אלדוסטרון בדם מובילה לאגירת נתרן ואשלגן, מה שמביא לספיגה חוזרת מוגברת של מים בכליות, מה שגורם לאגירתם בגוף. מבחינה קלינית, זה מתבטא בפסטוזיס של רקמות ואפילו מיימת. עם זאת, נצפתה תסמונת בצקת-מימבת באופן בלעדי במהלך התת-אקוטי של הצורה הממאירה. במקרים עם מהלך אקוטי של המחלה, גם תפקוד כלייתי לקוי בא לידי ביטוי באופן חד, אך תסמונת בצקת-מימבת לא התרחשה.

יש להניח כי תפקוד כלייתי לקוי בחולים עם צורות ממאירות נגרם מגורמים רבים. ביניהם, מקום חשוב שייך לשינויים מורפולוגיים בפרנכימה הכלייתית, אשר ככל הנראה נגרמים הן על ידי תגובות אימונופתולוגיות שיזמו הנגיף עצמו והן מההשפעה הרעילה של תוצרים רבים של חילוף חומרים לקוי. הפרעות תפקודיות (בעיקר חוץ-כליות) הקשורות להצטברות של אלדוסטרון והורמון אנטי-משתן של בלוטת יותרת המוח בדם הן גם חשובות. חמצת מטבולית והפרעות באיזון מים-אלקטרוליטים, כמו גם היפופרוטאינמיה המתקדמת במהירות, ממלאות תפקיד חשוב.

לכן, בחולים עם צורה ממאירה, התסמינים הקליניים הקבועים ביותר הם תסיסה פסיכומוטורית, הקאות חוזרות ונשנות עם דם, טכיקרדיה, נשימה רעילה, נפיחות בבטן, תסמונת דימום קשה, עלייה בטמפרטורת הגוף וירידה במתן שתן. חשוב להדגיש שתסמינים כגון הקאות מטחינת קפה, היפוך שינה, תסמונת עוויתית, היפרתרמיה, טכיקרדיה, נשימה רעילה, ריח כבד וירידה בגודל הכבד נצפים רק בצורות ממאירות של המחלה. בעקבות תסמינים אלה או במקביל אליהם, ישנה עכירות תודעה עם תמונה קלינית אופיינית של תרדמת כבד.

אבחון של דלקת כבד ממאירה

לאבחון מוקדם של הצורה הממאירה, קצב התפתחות הצהבת ורמת הבילירובין בסרום הדם חשובים. בצורה הממאירה, תכולת הבילירובין בדם עולה במהירות רבה ומגיעה לערכיה המקסימליים כבר ביום השלישי-חמישי מתחילת הצהבת. חשיבות מיוחדת היא העלייה המהירה ברמת הבילירובין הלא מצומד בסרום הדם. כתוצאה מכך, היחס בין כמות הבילירובין החופשי לתכולת השבר המצומד מתקרב לאחד, לפעמים הוא גדול מאחד, בעוד שבחולים עם צורה חמורה ללא התפתחות נמק כבד מסיבי, מדד זה תמיד קטן מאחד. עם זאת, לערכו יש משמעות פרוגנוסטית רק במקרים של תכולת בילירובין כוללת גבוהה בסרום הדם; במקרה זה, יש לקחת בחשבון את חומרת התמונה הקלינית.

הצורה הממאירה מאופיינת גם בדיסוציאציה של בילירובין-אנזים - עם תכולה גבוהה של בילירובין בסרום הדם, נצפית ירידה בפעילותם של אנזימים ציטופלזמיים, מיטוכונדריאליים, ליזוזומלים ואחרים. תהליך זה קשור להתפרקות פרנכימת הכבד, ולכן, על ידי קביעת פעילותם של אנזימים בעלי לוקליזציה תת-תאית שונה, ניתן לקבוע לא רק את אתר הנזק הראשוני למבנה הכבד, אלא גם את השלב שממנו הפרעות בתפקוד התא הופכות לבלתי הפיכות.

על פי נתוני מחקר, הפעילות של כל האנזימים הציטופלזמיים, המיטוכונדריים והליזוזומליים היא הגבוהה ביותר בתחילת הצורה הממאירה של המחלה, ובהמשך, ככל שתסמיני הרעלה גוברים והכבד מתכווץ, פעילותם פוחתת במהירות. יחד עם זאת, הדינמיקה של הירידה בפעילות משתנה באופן משמעותי בקבוצות האנזימים המשקפות את מצבם של מבנים תת-תאיים שונים. מהות ההבדל הזה היא שפעילותם של אנזימים ליזוזומלים יורדת במהירות רבה במיוחד ככל שהכבד מתכווץ ואינה נקבעת כלל במהלך תרדמת כבד עמוקה, בעוד שפעילותם של אנזימים מיטוכונדריים וציטופלזמיים יורדת לאט יותר, ואפילו מיד לפני המוות, פעילות מוגברת של אנזימים אלה נקבעת בסרום הדם. הנתונים שלנו מאפשרים לנו להאמין שמותם של הפטוציטים בצורות ממאירות מתרחש עקב דלדול מערכות האנזימים של הליזוזומים, בהמשך מערכות האנזימים המיטוכונדריות אינן מאורגנות לחלוטין, היכולת התפקודית של המטריצה הציטופלזמית נשמרת הכי הרבה זמן.

אינדיקטורים של ליפידוגרם גם הם אינפורמטיביים מאוד. בחולים עם הצורה הממאירה, תכולת בטא-ליפופרוטאינים, טריגליצרידים, כולסטרול חופשי וקשור לאתר יורדת בחדות. מקדם האסטריפיקציה של הכולסטרול יורד. אינדיקטיביים במיוחד הם בטא-ליפופרוטאינים, שתכולתם מתחילה לרדת כבר בשלבים המוקדמים של נמק כבד מסיבי, כאשר ביטויים קליניים ומדדים ביוכימיים תקינים עדיין אינם מצביעים על חומרה מסוימת של נזק לכבד.

שינויים בדם ההיקפי עשויים להיות בעלי חשיבות נוספת לאבחון דלקת כבד ממאירה. בצורות ממאירות, אנמיה מיקרוציטית בינונית נצפית לעיתים קרובות כבר בשלבים מוקדמים, ונצפית נטייה ברורה לירידה בכמות ההמוגלובין והטסיות. לויקוציטוזיס נצפית לעתים קרובות יותר בדם לבן, בולטת יותר בתקופה שלפני הקומטוזה; נויטרופיליה עם מעבר לתאי פס (לפעמים לצורות צעירות ומיאלוציטים), לימפופניה ואאוזינופניה אופייניות; שקיעת הדם בדרך כלל מופחתת.

לאבחון מוקדם של צורות ממאירות, חשוב גם גילוי נוגדנים כנגד האנטיגן השטחי - אנטי-HBs - במחזור חופשי. על פי נתוני מחקר, נוגדנים כנגד HBs זוהו לעיתים קרובות כבר בשלבים המוקדמים של צורות ממאירות, בעוד שבמהלך שפיר של המחלה הם זוהו לא לפני 2-3 חודשים לאחר הופעת הפטיטיס.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

טיפול בצורות ממאירות של דלקת כבד נגיפית ותרדמת כבדית

חולים עם דלקת כבד פולמיננטית ותרדמת כבדית צריכים להיות מטופלים ביחידה לטיפול נמרץ של מרפאה למחלות זיהומיות או במרכז הפטולוגיה מיוחד.

תכולת החלבון בתזונה של המטופלים מוגבלת באופן משמעותי ל-0.5 גרם/ק"ג ליום, עם עלייה נוספת ל-1.5 גרם/ק"ג ככל שהמצב משתפר. עם התפתחות תרדמת כבדית, חלבונים ושומנים נשללים לחלוטין מהתזונה. לאחר שהמטופל יוצא ממצב תרדמת, תכולת החלבון בתזונה היומית עולה בהדרגה ל-20 גרם, ולאחר מכן ל-40-50 גרם, בעיקר הודות למוצרי חלב. הערך האנרגטי של התזונה היומית הוא 900-1200 קלוריות. מומלץ להשתמש במיצי פירות וירקות, מרתח ורד בר, נשיקות, ג'לי, דבש, מרקים דביקים, גבינת קוטג' מסוננת וחמאה לא מלוחה. יש להאכיל את המטופל כל שעתיים; המזון ניתן בצורה מסוננת.

כדי להבטיח את צרכי האנרגיה של הגוף במהלך תרדמת, מתבצע מתן פרנטרלי של תמיסת גלוקוז 10%. אם פעולת הבליעה נשמרה, לחולה מרשם תמיסת גלוקוז 20-40%, מיצי פירות וירקות לשתייה.

עבור תזונה אנטרלית, משתמשים בתכשירים המכילים ארגינין, נוקלאוטידים של פורין וחומצות שומן אומגה 3. תזונה אנטרלית מסייעת בשמירה על מחסום המגן של רירית המעי, המונע את מעברם של חיידקים פתוגניים למיטת כלי הדם.

מתבצע חיטוי מעיים. לשם כך, חולים מקבלים חוקנים לניקוי גבוה, שטיפת קיבה חוזרת ונשנית, ותרופות אנטיבקטריאליות אנטראליות נקבעות: פניצילין חצי סינתטי, אמינוגליקוזידים, מטרונידזול וכו'. חיטוי מעיים בחולים עם דלקת כבד סוערת מפחית את שכיחות הסיבוכים הזיהומיים ל-20%.

אין טיפול אתיוטרופי להפטיטיס נגיפית פולמיננטית. השימוש בתכשירים של אינטרפרון-אלפא רקומביננטי באימונופתוגנזה של נמק כבד תת-מאסיבי ומסיבי חריף אינו יעיל.

ניקוי רעלים הוא העדיפות הראשונה בטיפול בחולים עם אנצפלופתיה כבדית ותרדמת. במקרה זה, משולבים מתן פרנטרלי של תמיסות גלוקוז בריכוז נמוך ותמיסות קריסטלואידיות פוליוניות. שילובים של המודסיס, תמיסת גלוקוז ותמיסות קריסטלואידיות פוליוניות יעילים. בהתחשב בהפרעות המיקרו-מחזור הדם המתפתחות במהלך נמק כבד מסיבי חריף, היוצרות תנאים להתפתחות "בוצה" של כדוריות דם אדומות, פקקת מפושטת לאחר מכן ואוטוליזה מוגברת, מתווסף מתמיסה של דקסטרן מולקולרי נמוך - ריאופודיגלוצין לטיפול בחולים עם תרדמת כבדית. על פי AA Mikhailenko ו-VI Pokrovsky (1997), הכללת ריאופודיגלוצין בתוכנית הטיפול לחולים עם תרדמת כבדית תרמה להחלמה מתרדמת ב-4 מתוך 5 חולים שטופלו, בהשוואה ל-3 מתוך 14 שלא קיבלו תרופה זו.

המאבק בבצקת מוחית מתבצע בעזרת מתן תוך ורידי של תמיסה של 20% של מניטול - מתן התרופה לחולים עם תרדמת כבדית הגדיל את שיעור החולים ששרדו מ-5.9% ל-47.1%.

בהתחשב בהפרעות במים-אלקטרוליטים בחסר פולמיננטי, יש צורך לנטר את רמות האשלגן ולתקן היפוקלמיה.

חשוב לזכור כי טיפול עירוי בחולים עם דלקת כבד ממאירה צריך להתבצע תוך שליטה קפדנית במתן שתן, שכן מתן נוזלים מוגזם הופך לאחד הגורמים לבצקת מוחית המתרחשת באי ספיקת כבד קומטוגני.

עקב הירידה בתפקוד ניקוי הרעלים של הכבד, יש לפצות על כך באמצעות תרופות. אחת מהן היא התרופה הביתית ריאמברין. זוהי תרופת עירוי מהדור הרביעי - תמיסת עירוי איזוטונית מאוזנת לניקוי רעלים המבוססת על חומצה סוקסינית. יש לה השפעות אנטי-היפוקסיות ונוגדות חמצון. ריאמברין מפעיל את מערכת האנזימים נוגדי החמצון ומעכב תהליכי חמצון שומנים באיברים איסכמיים, ומפעיל השפעה מייצבת קרום על תאי המוח, הכבד והכליות; בנוסף, יש לה השפעה משתנת מתונה.

אחד ההיבטים השנויים במחלוקת של טיפול נמרץ במצבי תרדמת הוא השימוש בגלוקוקורטיקואידים. מאז פרסום עבודתם של ה. דוצ'י ו-ק. כץ בשנת 1952, מרשם גלוקוקורטיקואידים לאי ספיקת כבד קומטוגני הפך לחובה. חוקרים רבים מציינים את הסיכון הגבוה לפתח תופעות לוואי של גלוקוקורטיקואידים - גירוי של קטבוליזם חלבונים עם עלייה באזוטמיה, התפתחות סיבוכים ספטיים וכיבים במערכת העיכול.

ק. מאייר (2000) סבור כי גלוקוקורטיקואידים אינם מתווית נגד במצבי דלקת כבד סוערת.

על פי תצפיות קליניות, בפועל ילדים, מתן גלוקוקורטיקואידים לחולים עם דלקת כבד נגיפית ממאירה, במיוחד לפני התפתחות תרדמת, נותן תוצאה חיובית ומקדם את הישרדותם של החולים. מומלץ לבצע קורס קצר (7-10 ימים) של טיפול הורמונלי, כאשר המינון המקסימלי של גלוקוקורטיקואידים נקבע ביום הראשון-השני, ולאחר מכן להפחית משמעותית את מינון התרופה במשך 4-7 ימים.

בהתחשב בתפקיד הפתוגנטי של אנזימים פרוטאוליטיים בהתפתחות אוטוליזה בדלקת כבד פולמיננטית, מעכבי פרוטאוליזה כלולים בטיפול בצורות ממאירות של דלקת כבד נגיפית: אפרוטינין (טרסילול, גורדוקס, קונטריקל) במשטר מינון המתאים לגיל.

אחת השיטות לטיפול בתרדמת כבדית היא הגנה הרדמה של מערכת העצבים המרכזית, המבוססת על שימוש בנתרן אוקסיבוטיראט. תרופה זו לא רק מקלה על תסיסה פסיכומוטורית, אלא גם מאטה את קצב התקדמות מצב התרדמת. הבסיס להגנה הרדמה של מערכת העצבים המרכזית הוא כנראה קרע במעגל הקסמים של דחפים פתולוגיים מהמרכז לפריפריה על ידי חומר ההרדמה, המתפתח באי ספיקת כבד קומטוגני.

במצבי תרדמת, תיקון המוסטאזיס מתבצע באמצעות הפרין, פיברינוגן, חומצה אמינוקפרואית ועירוי פלזמה טרייה וקפואה. מנגנון הפעולה הטיפולית של פלזמה קשור להשפעה מרעלת, תיקון מחסור בחלבון בפלזמה, המסייע להבטיח את ההובלה, התפקוד האונקוטי של הדם ונורמליזציה של תהליכים מטבוליים. ניתן גם להשתמש בתמיסות מרוכזות של אלבומין וחלבון (קומפלקס של כל שברי החלבון של הפלזמה). מבחינת ההשפעה ההמודינמית שלהם, הם עדיפים על פלזמה טבעית, מה שהופך את השימוש בהם לעדיף בתיקון הפרעות המודינמיות, בצקת מוחית וריאותית.

שיטות ניקוי רעלים חוץ-גופיות כגון דיאליזה והמוספרפוזיה סורבנטית (המוסורפציה) שימשו לטיפול בחולים עם אי ספיקת כבד פולמיננטית. שיטות אלו מפחיתות משמעותית את ביטויי האנצפלופתיה במחלות כבד כרוניות, אך הן אינן יעילות בחולים עם דלקת כבד פולמיננטית.

השימוש בפלזמפרזיס בנפח גבוה עם החלפת ליטר פלזמה לשעה למשך 3 ימים משפר את הפרמטרים ההמודינמיים ואת זרימת הדם המוחית, מפחית ביטויים של אנצפלופתיה, רמות בילירובין בסרום ומנרמל את זמן הפרותרומבין בחולים עם אי ספיקת כבד פולמיננטית. עם זאת, לא נצפתה ירידה בתמותה.

כבד מלאכותי לטיפול בדלקת כבד ממאירה

תאי הפטובלסטומה אנושיים והפטוציטים של חזיר משמשים ככבדים מלאכותיים. פלזמה או דם מחולה עם אי ספיקת כבד פולמיננטית מועברים דרך רשת של צינורות נימים דקים וחדירים הממוקמים בתא המכיל תרבית הפטוציטים. מטרת השימוש בכבד מלאכותי היא ליצור תנאים לשיקום תפקוד הכבד של החולה או להחלפתו כהכנה להשתלת איברים מתורם.

השימוש בכבד מלאכותי החל רק לאחרונה, ויש צורך לעבד היבטים טכניים ופרמטרים רבים. דווח כי בעת שימוש במערכת עם הפטוציטים של חזירים בחולים עם אי ספיקת כבד פולמיננטית, נצפית ירידה בלחץ התוך-גולגולתי ובשלב האנצפלופתיה.

נותר לראות האם ניתן לשקם את תפקודי הכבד של המטופל בעזרת כבד מלאכותי או שמא זו תהיה רק שיטה פליאטיבית כדי להרוויח זמן להכנה וביצוע של השתלת כבד.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

השתלת כבד עבור דלקת כבד פולמיננטית

השתלת כבד מבוצעת בחולים עם דלקת כבד פולמיננטית עם תרדמת מתפתחת שלא הגיבו לטיפול טיפולי. מטרת ההשתלה היא החלפה זמנית של תפקודי הכבד של המטופל במהלך תקופת ההחלמה והתחדשות האיבר.

ניתוח השתלת הכבד הראשון בוצע על ידי ט. סטארזל בשנת 1963. כיום, השתלות כבד מבוצעות באופן קבוע במרכזים רפואיים ייעודיים רבים בחו"ל ובארץ שלנו.

כמעט בכל המקרים, אנו מדברים על השתלה אורתוטופית, כלומר, השתלת כבד תורם במקום הכבד שהוסר מהמקבל.

השתלת כבד הטרוטופית, שבה הכבד התורם ממוקם בגומה האיליאקית השמאלית כאיבר נוסף, משמשת כיום רק בחלק מהמרכזים לטיפול באי ספיקת כבד פולמיננטית.

פותחו אינדיקציות להשתלת כבד, התוויות נגד, קריטריונים לדחיפות הניתוח וקריטריונים לבחירת תורמים לתרומת כבד. לאחר השלמת ניתוח השתלת הכבד, המטופל מאושפז במחלקה במחלקת השתלות כירורגית, שם משך האשפוז הממוצע בתקופה שלאחר הניתוח ללא סיבוכים הוא 3 שבועות. לאחר השחרור מהמחלקה הכירורגית, המטופל מועבר להשגחה אמבולטורית של מטפל-הפטולוג.

בסיס הטיפול בתקופה שלאחר ההשתלה הוא דיכוי חיסוני מספק, המונע דחייה של הכבד המושתל.

על פי SV Gauthier ואחרים (2007), מאז השתלת הכבד הראשונה ברוסיה (14 בפברואר 1990), בוצעו יותר מ-200 ניתוחים כאלה, כולל 123 ילדים בגילאי 6 חודשים עד 17 שנים. מספר ניתוחי השתלת כבד בוצעו בחירום בחולים עם דלקת כבד נגיפית פולמיננטית. המחברים מציינים שיעור הישרדות גבוה של חולים לאחר השתלת כבד, המגיע ל-96.8%.

יש להדגיש כי השתלת כבד היא התערבות כירורגית נרחבת ומורכבת מבחינה טכנית, שהיא האפשרות הממשית היחידה להציל את חייו של חולה עם אי ספיקת כבד פולמיננטית בהיעדר תגובת גוף המטופל לאמצעים טיפוליים.

השימוש בתרופות הפטופרוטקטיביות המכילות פוספוליפידים בטיפול מורכב בחולים עם דלקת כבד נגיפית ממאירה נראה מבטיח. יש צורך שתרופות אלו יהיו בעלות זמינות ביולוגית גבוהה, כלומר יוכנו באמצעות ננוטכנולוגיה. דוגמה לתרופה כזו היא ננופוספוליפ, שנוצר במעבדת הננו-תרופות של מכון המחקר לכימיה ביו-רפואית ע"ש ו.נ. אורחוביץ'. בננופוספוליפ, מולקולות הפוספוליפיד נמצאות בגרגירים הקטנים ביותר בגודל 20 ננומטר, בעוד שכל האנלוגים הקיימים של התרופה (לדוגמה, Essentiale) מורכבים מחלקיקים בגודל מאקרו הגדולים בכמה סדרי גודל. ניתן לשקול את השימוש בננופוספוליפ כ"דבק ממברנה" לחיזוק קרומי התאים ולמניעת אנדוטוקסמיה ברמה התאית בדלקת כבד סוערת, מוצדק מבחינה פתוגנית.