דלקת כבד D - גורמים ופתוגנזה

בשנת 1977, קבוצת חוקרים איטלקים גילתה אנטיגן שלא היה ידוע קודם לכן בתאי הכבד של חולים בצהבת נגיפית B. ההנחה הייתה שזהו האנטיגן הרביעי של נגיף B (באנלוגיה לאנטיגנים הידועים כבר HBs, HBc, HBe), ובעניין זה הוא נקרא על שם האות הרביעית באלפבית היווני - דלתא. לאחר מכן, זיהום ניסיוני של שימפנזים בסרום דם המכיל את אנטיגן הדלתא הוכיח שמדובר בנגיף חדש. בהצעת ארגון הבריאות העולמי, הגורם לצהבת נגיפית D נקרא נגיף הדלתא של הפטיטיס - HDV. רוב החוקרים אינם משייכים אותו לאף אחת מהקטגוריות הטקסונומיות הידועות, ורואים בו את הנציג היחיד של סוג חדש - דלתא-וירוס. הייחודיות של HDV קשורה לעובדה שהגנום של חלקיק הדלתא אינו מכיל חלקים המקודדים את חלבוני המעטפת של הנגיף. תכונה זו של HDV, יחד עם חוסר היכולת לגרום לזיהום ללא הדבקה בנגיף אחר (HBV), אפשרה לסווג אותו כווירואיד או וירוסואיד בשנים הראשונות של חקר גורם זיהומי זה.

נגיף הפטיטיס D (HDV) הוא חלקיק כדורי בקוטר של כ-36 ננומטר (28 עד 39 ננומטר), הקטן ביותר מבין נגיפי החי המוכרים. הוא מורכב מנוקלאוקפסיד (18 ננומטר) הבנוי מכ-70 תת-יחידות של אנטיגן דלתא (HDAg) ו-RNA של HDV. המעטפת החיצונית נוצרת על ידי אנטיגן פני השטח של HBV. המעטפת החיצונית של HDV מיוצגת על ידי HBsAg.

ישנם שני סוגים של HDAg עם משקל מולקולרי של 24 kDa (HDAg-S) ו-27 kDa (HDAg-L) עם הבדלים פונקציונליים בולטים בפעילות החיונית של הנגיף. כיום, מאמינים כי הצורה הקטנה - HDAg-S - נחוצה לשכפול HDV ומגבירה את קצב שכפול ה-RNA של HDV (טרנסאקטיבטור של שכפול ויראלי), והגדולה (HDAg-L) מעורבת בהרכבת החלקיק הנגיף ומפחיתה את קצב שכפול ה-HDV. בנוסף, HDAg-L מעורב בתנועה התוך תאית של חלבונים ויראליים. אנטיגן דלתא ממוקם בגרעינים של הפטוציטים נגועים, בנוקלאולים ובנוקלאופלזמה. ל-HDAg פעילות קשירת RNA בולטת. הספציפיות של קישור זה קובעת את היעדר האינטראקציה עם RNA ויראלי ותאי אחר. גנום ה-HDV מיוצג על ידי מולקולת RNA מחזורית חד-גדילית בעלת קוטביות שלילית באורך של כ-1700 נוקלאוטידים.

האינטראקציה בין HBV ו-HDV קובעת לא רק את היווצרות המעטפת החיצונית של HDV בעזרת HB-Ag, אלא גם, אולי, מנגנונים אחרים שעדיין לא מובנים במלואם. נכון לעכשיו, אין ספק ביכולתו של HDV לעכב את שכפול HBV, מה שמוביל לירידה בביטוי HBeAg ו-HBsAg ולדיכוי פעילות DNA פולימראז במהלך זיהום חריף - זיהום משותף.

ישנם שלושה גנוטיפים ומספר תת-סוגים של נגיף HDV. גנוטיפ I נפוץ בכל אזורי העולם ומתפשט בעיקר באירופה, רוסיה, צפון אמריקה, אזור דרום האוקיינוס השקט והמזרח התיכון. גנוטיפ II נפוץ בטייוואן ובאיים היפניים. גנוטיפ III נמצא בעיקר בדרום אמריקה וברפובליקה המרכז אפריקאית. כל הגנוטיפים של נגיף HDV שייכים לסרוטיפ אחד.

נגיף ה-HDV עמיד לטמפרטורות גבוהות, חומצות וקרינת UV אינן משפיעות עליו. ניתן להשבית את הנגיף על ידי אלקליות ופרוטאזות. הקפאה והפשרה חוזרות ונשנות אינן משפיעות על פעילותו.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

פתוגנזה של הפטיטיס D

לאחר שנכנס לגופו של נשא HBV, נגיף הדלתא מוצא תנאים נוחים לשכפולו, שכן הוא עוטף את עצמו מיד בקליפה של אנטיגן HBs ולאחר מכן חודר לתוך הפטוציטים עקב נוכחות אלבומין פולימרי על פני השטח שלהם, בעל זיקה ל-HBsAg, המהווה את הקליפה החיצונית של HDV. רבייה חוץ-כבדית של HDV לא נקבעה.

לנגיף דלתא יש גם פעולה ציטופתית ישירה וגם פעולה חיסונית בדומה לנגיף HBV. אחת ההוכחות לפעילות ציטופתית היא דומיננטיות משמעותית של שינויים נמקיים על פני שינויים דלקתיים, שהתגלתה במהלך בדיקה מורפולוגית של רקמת הכבד של חולים עם הפטיטיס D נגיפית. במקביל, התקבלו נתונים על היעדר פעולה ציטופתית של נגיף HDV בהפרעות חיסוניות קשות, דבר המצביע על נוכחות של מנגנון נזק חיסוני בתיווך אימונולוגי.

כאשר נדבקים בנגיף דלתא, קיימים שני סוגים של זיהום דלתא: זיהום משותף וסופר-זיהום. הראשון מתרחש כאשר נגיף הפטיטיס B נכנס לגופו של אדם בריא בו זמנית עם נגיף HBV. סופר-זיהום מתפתח אצל אלו שנדבקו בעבר בנגיף B (בחולים עם הפטיטיס B נגיפית או נשאים של HBsAg) כאשר הם נגועים בנוסף בנגיף דלתא.

דלקת כבד המופיעה כתוצאה מזיהום משותף נקראת בדרך כלל דלקת כבד חריפה מסוג HBV, HDV או דלקת כבד B חריפה מסוג דלתא, תוך הדגשת השתתפותם של שני הווירוסים בפתוגנזה של המחלה. ייצור HDV מתרחש בו זמנית עם HBV, אך ככל הנראה שכפול פעיל של נגיף הדלתא מגיע לאחר התפתחות רכיבים מבניים של HBV (HBsAg), ומשך הזמן שלו מוגבל למשך האנטיגמנימיה של HBs. דלקת כבד חריפה מסוג דלתא מסתיימת לאחר סילוק שני הווירוסים מהגוף. במקרה של זיהום-על, מתפתחת דלקת כבד נגיפית חריפה מסוג דלתא, המכונה בדרך כלל זיהום-על של נשא של דלקת כבד B נגיפית.

במקרה זה, השתתפותו של נגיף HBV בהתפתחות נזק לכבד היא מינימלית, וכל השינויים הפתולוגיים והביטויים הקליניים הנובעים מכך נגרמים על ידי פעולת נגיף הדלתא. בניגוד לזיהום משותף, שבדרך כלל יש לו מהלך חריף וחולף מעצמו, זיהום-על מאופיין במהלך פרוגרסיבי חמור עד להופעת נמק כבד מסיבי או התפתחות מהירה של שחמת. זאת בשל העובדה שבזיהום כרוני של HBV (בנשאי HBsAg, חולים עם הפטיטיס B נגיפית), HBsAg נוצר כל הזמן בכבד בכמויות גדולות, ו-HDV מוצא תנאים נוחים מאוד לשכפול ויישום השפעתו המזיקה. רוב החוקרים אינם מוצאים סימנים פתומורפולוגיים ספציפיים הטבועים בהפטיטיס דלתא. בזיהום משותף, ישנם שינויים דומים לאלה בהפטיטיס B חריפה "טהורה", אך התהליך הנמקי בהפטוציטים בדרך כלל בולט יותר. דלקת כבד נגיפית כרונית D מאופיינת בשינויים דלקתיים ונמקיים משמעותיים באונות עם דלקת כבד פריפורטלית בולטת, פעילות גבוהה של התהליך בכבד (דלקת כבד כרונית פעילה של פעילות בינונית וחמורה שולטת), שיבוש מהיר של ארכיטקטורת הכבד ואפשרות להופעת סימנים מורפולוגיים של שחמת הכבד בשלבים המוקדמים של המחלה (מגיל שנתיים עד חמש שנים).