דלקת כבד כרונית B: פתוגנזה

נגיף הפטיטיס B עצמו אינו ציטופתוגני ביחס להפטוציטים. התפתחות המחלה תלויה בשינויים המתרחשים בשלב שכפול הנגיף; אופי וחומרת התגובה החיסונית; חומרת המנגנונים האוטואימוניים; הפעלת רקמת חיבור בכבד ותהליכי הפעלת חמצון שומנים.

1. שינויים בהפטוציטים המתרחשים במהלך שלב השכפול הנגיפי

לאחר שנגיף הפטיטיס B נכנס לזרם הדם, הוא חודר להפטוציטים בעזרת חלבוני pre-Sl ו-S2, שם מתרחש שלב השכפול הנגיפי, כלומר נוצר מספר רב של חלקיקי נגיף חדשים בהפטוציטים.

במהלך שלב השכפול הנגיפי, הפטוציטים עוברים שינויים, ובמקרים מסוימים מופיעים "הפטוציטים מוטנטיים", כלומר מופיעים על פני השטח של הפטוציטים גם ניאו-אנטיגנים נגיפיים וגם אנטיגנים המושרים על ידי הנגיף.

בתגובה לכך, מתפתחת התגובה החיסונית של הגוף עם נזק להפטוציטים, מה שקובע את צורת הפטיטיס הכרונית.

2. אופי וחומרת התגובה החיסונית של הגוף

בדלקת כבד כרונית של אטיולוגיה ויראלית, מתפתחות תגובות חיסוניות, שמידת הביטוי שלהן תלויה במידה רבה במאפיינים הגנטיים של התגובה החיסונית, כמו גם במאפייני מערכת HLA; בפרט, נוכחות HLA B ₈ מגבירה את התגובה החיסונית.

בכבדולוגיה, שאלת האנטיגן הוויראלי העיקרי המתבטא על קרום הפטוציטים ומשמש כמטרה ללימפוציטים ציטוטוקסיים מסוג T נדונה זה מכבר. כל אנטיגן של נגיף הפטיטיס B עשוי להיות מועמד לתפקיד זה. במשך זמן רב, HBsAg נחשב לאנטיגן כזה.

כיום, המטרה העיקרית של תוקפנות חיסונית בדלקת כבד נגיפית כרונית מזוהה כ-HBcAg, שאליו מכוונות ציטוטוקסיות של לימפוציטים מסוג T וציטוטוקסיות תאית תלוית נוגדנים. יחד עם זאת, תפקיד עצום ממלא האנטיגן השני HBeAg, שהוא למעשה תת-מרכיב של HBcAg.

הסוג העיקרי של תגובה אימונופתולוגית המתפתחת ביחס להפטוציטים היא רגישות יתר מאוחרת (DTH) ל-HBeAg, HBcAg.

התפתחות של גרסה זו או אחרת של דלקת כבד כרונית תלויה בחומרת ה-DTH, כמו גם ביחס בין תת-אוכלוסיות לימפוציטים מסוג T המשתתפות בתגובה זו.

דלקת כבד כרונית נמשכת (CPH) מאופיינת בתגובה חיסונית חלשה של הגוף לאנטיגנים של נגיף הפטיטיס B. ב-CPH, יש ירידה מסוימת בתפקוד של נוגדני T עוזרים, שימור תפקוד מדכאי T, רגישות נמוכה של אימונוציטים לאנטיגנים ויראליים וליפופרוטאין בכבד, תת תפקוד של רוצחי T, תפקוד תקין של רוצחים טבעיים (NK). במקרה זה, נוצרים תנאים להימשכות נגיף הפטיטיס B (יצירת נוגדנים אנטי-ויראליים לא מספקת), אין תהליכים אוטואימוניים בולטים (רגישות נמוכה וחולפת לליפופרוטאין ספציפי בכבד, תפקוד נשמר של מדכאי T), אין תסמונת ציטוליזה בולטת (תפקוד רוצחי T ו-NK אינו מוגבר).

בדלקת כבד כרונית פעילה B (CAH), ישנה ירידה בתפקוד מדכאי T, רגישות גבוהה של לימפוציטים מסוג T לאנטיגנים נגיפיים וליפופרוטאין ספציפי לכבד, ייצור מוגבר של נוגדנים אליהם, ועלייה בתפקוד הורמוני T ו-NK. נסיבות אלה יוצרות תנאים להתפתחות תהליך דלקתי חיסוני פעיל בכבד, תסמונת ציטוליזה מובהקת. ב-CAH עם פעילות גבוהה, התגובה החיסונית מתוחה, RHT בולט מאוד, ומתפתח נמק משמעותי של רקמת הכבד.

במקרה זה, נצפית תגובה תאית מובהקת של מקרופאגים, שמטרתה ספיגה מוגברת של הפטוציטים נמקיים. עם זאת, חיסול מוחלט של הנגיף אינו מתרחש.

עם CAH בעל פעילות גבוהה, מתפתחות גם תגובות נרחבות של קומפלקס חיסוני: דלקת כלי דם (דלקת וסקוליטיס, דלקת קפילרית, דלקת עורקים, דלקת עורקים). דלקות כלי דם אלו מתפתחות באיברים ורקמות שונים עקב שכפול חוץ-כבדי של נגיף הפטיטיס B ונזק לכלי הדם על ידי קומפלקס חיסוני. השתקפות של תגובות אלו היא התפתחות של דלקת פרקים, פולימיוזיטיס, תסמונת סיוגרן, דלקת שריר הלב ודלקת נאדיות פיברוזית ב-CAH.

לפיכך, ב-CAH-B, התגובה החיסונית הפתולוגית גורמת נזק להפטוציטים (מבוטא תסמונת ציטוליזה), מובילה למוטציה של HBV (כלומר, להופעת נגיף מוטנטי שלא ניתן לחסל ולכן תומך בהרס של הפטוציטים) ולהתפתחות פתולוגיה של קומפלקס חיסוני, הגורמת לביטויים חוץ-כבדיים של CAH-B.

3. ביטוי של מנגנונים אוטואימוניים

לתגובות אוטואימוניות יש את המשמעות הפתולוגית הגדולה ביותר בדלקת כבד אוטואימונית כרונית, אך הן ממלאות תפקיד מרכזי גם בדלקת כבד נגיפית B כרונית.

הגורם הגורם להתפתחות מנגנונים אוטואימוניים הוא חוסר בפעילות מדכא T, שיכול להיות פגם מולד (נפוץ יותר) או נרכש. חוסר בפעילות מדכא T שכיח במיוחד ב-HIABg.

ב-CAH-B, החשוב ביותר הוא התפתחות של תגובות אוטואימוניות לליפופרוטאין ספציפי לכבד (LSP) ולאנטיגנים של קרום הכבד. ליפופרוטאין ספציפי לכבד בודד לראשונה על ידי מאייר ובושנפלד בשנת 1971.

LSP הוא חומר הטרוגני המופק מקרומי הפטוציטים המכיל 7-8 גורמים אנטיגניים, חלקם ספציפיים לכבד ואחרים אינם ספציפיים. בדרך כלל, LSP אינו נגיש ללימפוציטים, אך הופך לנגיש במהלך ציטוליזה. נוגדנים ל-LSP גורמים לתגובה אוטואימונית עם התפתחות ציטוליזה תאית תלוית נוגדנים של הפטוציטים.

במחלות כבד ויראליות כרוניות, תדירות הרגישות ל-LSP היא בטווח של 48-97%.

נוגדנים אחרים (אנטי-גרעיניים, שריר חלק, מיטוכונדריה) פחות שכיחים ב-CAH-B; הם ממלאים תפקיד מרכזי ב-CAH בעל אופי אוטואימוני.

לכן, ב-CAH-B, לימפוציטים מסוג T הרגישים לאנטיגנים ויראליים תופסים הפטוציטים שעברו שינוי על ידי הנגיף עם גורמים אנטיגניים ספציפיים של LSP כזרים. יחד עם ציטוליזה חיסונית של תאי T של הפטוציטים, מתפתחת אוטו-סנסיטיזציה ל-LSP, אשר שומרת על התהליך הדלקתי בכבד.

4. הפעלת רקמת חיבור בכבד

בדלקת כבד כרונית, רקמת החיבור בכבד מופעלת. הסיבה להפעלה אינה ברורה, אך ההנחה היא שהיא נגרמת על ידי מוות של הפטוציטים, פרנכימה של הכבד.

לרקמת חיבור פעילה יש השפעה מזיקה על תאי כבד שלמים, מה שתורם להתפתחות נמק הדרגתי ולהתקדמות עצמית של דלקת כבד פעילה.

5. הפעלת תהליכי חמצון ליפידים

חמצון שומנים (LPO) מופעל באופן משמעותי בהפטיטיס B כרונית, במיוחד בהפטיטיס אוטואימונית כרונית.

כתוצאה מהפעלת LPO, נוצרים רדיקלים חופשיים ופרוקסידים, אשר מגרים את תהליכי היווצרות הפיברוזיס בכבד ומקדמים את הציטוליזה של הפטוציטים.

הפתוגנזה של ביטויים חוץ-כבדיים של הפטיטיס B כרונית היא כדלקמן:

• שכפול של נגיף הפטיטיס B לא רק בתאי כבד, אלא גם בתאים חד-גרעיניים היקפיים, תאי לבלב, אנדותל, לויקוציטים ורקמות אחרות;
• מיקרוטרומבוזיס של מיקומים שונים, המתפתחת כתוצאה מהזרימת קומפלקסים חיסוניים;
• הקומפלקס החיסוני HBsAg-anti-HBs הוא בעל חשיבות עליונה מכיוון שהוא הגדול ביותר. הקומפלקס החיסוני HBeAg-anti-HBe ואחרים קטנים יותר בגודלם ולכן יש להם השפעה מזיקה פחותה;
• השפעה מעכבת ישירה של HBV על תפקודם של איברים ומערכות מסוימים.

מנגנוני כרוניזציה

התקדמות המחלה תלויה בשכפול הנגיף המתמשך בכבד ובמצב החולה (במיוחד מערכת החיסון). לנגיף אין השפעה ציטופתית ישירה, ותמס של הפטוציטים נגועים נקבעת על ידי התגובה החיסונית של המארח. התמדה נגיפית עשויה לנבוע מפגם ספציפי בתאי T המונע זיהוי של אנטיגנים של HBV.

לחולים עם דלקת כבד כרונית מבוססת יש תגובה חיסונית תאית לא מספקת לנגיף. אם התגובה חלשה מדי, יש נזק מועט או ללא נזק לכבד, והנגיף ממשיך להתרבות למרות תפקוד כבד תקין. חולים כאלה נוטים להיות נשאים בריאים. יש להם כמויות משמעותיות של HBsAg בכבד שלהם ללא נמק הפטוצלולרי. חולים עם תגובה חיסונית תאית בולטת יותר מפתחים נמק הפטוצלולרי, אך התגובה אינה מספיקה כדי לחסל את הנגיף, וכתוצאה מכך הפטיטיס כרונית.

פגיעה בחסינות ההומוראלית והתאית קובעת אפוא את התוצאה של הפטיטיס B. כאשר יש פגם ברקע של שכפול נגיפי מתמשך, מתפתח מצב נשאות כרוני עם או בלי הפטיטיס כרונית. זה חשוב במיוחד עבור חולים עם לוקמיה, אי ספיקת כליות או מושתלי איברים, כמו גם עבור חולים המקבלים טיפול מדכא חיסון, הומוסקסואלים עם איידס ותינוקות.

הכישלון בפירוק תאי כבד נגועים בנגיף מוסבר על ידי מנגנונים שונים. הדבר עשוי לנבוע מתפקוד מוגבר של תאי T מדכאים (רגולטוריים), פגם בלימפוציטים ציטוטוקסיים (קטלניים), או נוכחות של נוגדנים חוסמים על קרום התא. בילודים, הזיהום עשוי לנבוע מאנטי-HBc תוך-רחמי אימהי, המתקבל ברחם, החוסם את ביטוי האנטיגן הגרעיני הנגיפי על קרום הכבד.

חלק מהחולים המפתחים הפטיטיס B כרונית בבגרות סובלים מירידה ביכולת לייצר אינטרפרונים (IFN), דבר המשבש את הביטוי של אנטיגנים מסוג HLA I על קרום הכבד.

עם זאת, חסר ב-IFN-α לא הוכח. חומצה נגיפית נגיפית על קרום הפטוציטים עשויה להיות HBc, HBe או HBs.

מעורבות ציטוקינים אפשרית. IFN-α, אינטרלוקין-1 (IL-1) וגורם נמק הגידול a (TNF-α) מיוצרים באופן מקומי בכבד במהלך זיהום פעיל ב-HBV. עם זאת, ייתכן שזה פשוט השתקפות לא ספציפית של דלקת.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]