גורמים ופתוגנזה של גלומרולונפריטיס פוסט-סטרפטוקוקלית חריפה

גלומרולונפריטיס פוסט-סטרפטוקוקלית חריפה תוארה לראשונה על ידי שיק בשנת 1907. הוא ציין תקופה סמויה בין קדחת השנית להתפתחות גלומרולונפריטיס והציע פתוגנזה נפוצה של דלקת כליות לאחר קדחת השנית ומחלת סרום ניסיונית. לאחר שזוהה הגורם הסטרפטוקוקלי לקדחת השנית, דלקת הכליות שלאחר מכן נחשבה לתגובה "אלרגית" להחדרת חיידקים. למרות שזוהו ואופיינו סטרפטוקוקים נפריטוגניים, רצף התגובות המוביל להיווצרות משקעים חיסוניים ודלקת בפקעיות הכליה טרם הובהר במלואו. תשומת ליבם של חוקרים רבים התמקדה באפיון הסטרפטוקוקים הנפריטוגניים הללו ותוצריהם, וכתוצאה מכך נוצרו שלוש תיאוריות עיקריות של הפתוגנזה של גלומרולונפריטיס פוסט-סטרפטוקוקלית חריפה.

ראשית, סטרפטוקוקים נפריטוגניים מייצרים חלבונים, אנדוסטרטפטוזינים, בעלי גורמים אנטיגניים ייחודיים בעלי זיקה חזקה למבנים של פקעיות כליות תקינות. לאחר שהם במחזור הדם, הם נקשרים לאזורים אלה של הפקעיות והופכים לאנטיגנים "מושתלים" שיכולים להפעיל ישירות את המשלים, ואליהם נקשרים נוגדנים אנטי-סטרפטוקוקליים, ויוצרים קומפלקסים חיסוניים.

ההשערה השנייה מציעה כי מולקולות IgG תקינות עלולות להיפגע על ידי נוירמינידאז המופרש על ידי סטרפטוקוקים, מה שגורם להם להפוך לאימונוגניים ולהצטבר בפקעיות שלמות. מולקולות IgG קטיוניות אלו, חסרות חומצות סיאליות, הופכות לאנטיגנים "מושתלים" ועל ידי קשירה לאנטי-IgG-AT (שהוא גורם ראומטי), יוצרות קומפלקסים חיסוניים. לאחרונה נדונה האפשרות של חיקוי אנטיגני בין סטרפטוקוקים נפריטוגניים לאנטיגנים של פקעיות כליות תקינות. השערה זו מציעה ייצור של נוגדנים אנטי-סטרפטוקוקליים המגיבים בצורה צולבת עם דטרמיננטים אנטיגניים הנמצאים בדרך כלל בתוך קרומי הבסיס של פקעיות הכליה. ההנחה היא שאלו עשויים להיות נוגדנים לחלבוני M, מכיוון שחלבונים אלה מבחינים בין צורות נפריטוגניות של סטרפטוקוקים לבין צורות לא נפריטוגניות.

בחולים עם גלומרולונפריטיס פוסט-סטרפטוקוקלית חריפה, זוהו נוגדנים המגיבים עם אנטיגנים ממברנליים של סטרפטוקוקוס מסוג M 12, ומכיוון שנוגדנים אלה נעדרו בחולים עם דלקת גרון סטרפטוקוקלית ללא כלפריטיס, הם נחשבו אחראים להתפתחות גלומרולונפריטיס. תכונות נפריטוגניות מניחות גם עבור חלבוני השטח של סטרפטוקוקוס מסוג M 6, אשר נקשרים באופן סלקטיבי לאזורים עשירים בפרוטאוגליקנים של קרום הבסיס הגלומרולרי. אנטיגן עם MB 40-50 אלף Da ו-pi 4.7, הנקרא אנדוסטרטפסין או אנטיגן טרום-סופג מסיס במים (בשל יכולתו לספוג נוגדנים מסרום של מחלימים), בודד מסטרפטוקוקים כלפריטוגניים. טיטרים גבוהים של נוגדנים לאנטיגן זה נמצאו ב-70% מהחולים עם גלומרולונפריטיס פוסט-סטרפטוקוקלית חריפה.

לבסוף, בודד פרוטאז סטרפטוקוקלי קטיוני שחלק אפיטופים עם קרום הבסיס הגלומרולרי האנושי ונמצא שהוא אנדוטוקסין D פירוגני (אריתרוגני) סטרפטוקוקלי. אנטיגנים קטיוניים הם ככל הנראה נפריטוגנים, מכיוון שהם חודרים בקלות את מחסום הסינון המטען השלילי וממוקמים בחלל התת-אפיתליאלי. תגובת נוגדנים לפרוטאז סטרפטוקוקלי קטיוני (לרוב מופנית לקודמו, זימוגן, עם MB של 44,000 Da ו-pi של 8.3) זוהתה ב-83% מהחולים עם גלומרולונפריטיס פוסט-סטרפטוקוקלי חריף והיא סמן טוב בהרבה למחלה מאשר נוגדנים ל-DNAse B, היאלורונידאז או סטרפטוקינאז.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

שינויים מורפולוגיים בגלומרולונפריטיס פוסט-סטרפטוקוקלית חריפה

במקרים בהם האבחנה נותרת לא ברורה, מבוצעת ביופסיה כלייתית כדי לברר את הגורם לגלומרולונפריטיס פוסט-סטרפטוקוקלית חריפה. בחולים עם רמות נפרוטיות של חלבון בשתן, גלומרולונפריטיס מזנגיו-קפילרית מתגלה בתדירות גבוהה יותר בביופסיה כלייתית מאשר גלומרולונפריטיס פוסט-סטרפטוקוקלית חריפה. הבחנה מוקדמת בין שתי מחלות אלו חיונית, שכן גישה טיפולית שונה לחלוטין משמשת לגלומרולונפריטיס מזנגיו-קפילרית, במיוחד אצל ילדים - טיפול מדכא חיסון "אגרסיבי".

תמונה מורפולוגית של גלומרולונפריטיס פוסט-סטרפטוקוקלית חריפה ומפוזרת

דַלֶקֶת	שִׂגשׂוּג	פיקדונות חיסוניים
בתחילת המחלה, הגלומרולי מוסתרים על ידי נויטרופילים פולימורפונוקלאריים, אאוזינופילים ומקרופאגים ("שלב ההפרשה"). בשיא המחלה, מקרופאגים	תוך-גלומרולרי: שכיח חצאי ירח: לעתים קרובות יותר מוקדי, לעתים פחות נפוץ	IgG, C3, פרופרדין, סוג שקיעת גרגירים מפושטת (שמיים זרועי כוכבים בשלבים מוקדמים; גרלנדות בשלבים מאוחרים יותר), גבשושית תת-אפיתליאלית, משקעים תת-אנדותליאליים ומזנגיאליים

השינויים האופייניים ביותר נצפים בחומר הביופסיה המבוצע ממש בתחילת המחלה: היפר-תאיות של הפקעות עם דרגות שונות של הסתננות של לולאות הנימים ואזור המזנגיאל על ידי לויקוציטים רב-גרעיניים, מונוציטים ואאוזינופילים. במקרים של התפשטות דומיננטית של תאי מזנגיאל ואנדותל, משתמשים במונח "נפריטיס מתפשטת". במקרים בהם הסתננות של לויקוציטים רב-גרעיניים שולטת, משתמשים במונח "גלומרולונפריטיס אקסודטיבית". עם התפשטות בולטת של האפיתל הקודקודי והצטברות מונוציטים בחלל החוץ-נימי, מאובחנת גלומרולונפריטיס חוץ-נימי (גלומרולונפריטיס עם "סהר"). במקרה זה, בדרך כלל נצפים סהר מוקדי ומקטעי; גלומרולונפריטיס חוץ-נימי מפושט עם היווצרות סהר ביותר מ-50% מהגלומרולי היא נדירה ומבשרת פרוגנוזה גרועה.