גורמים ופתוגנזה של גיל ההתבגרות המאוחר

צורה חוקתית

עיכוב קונסטיטוציוני של גיל ההתבגרות הוא בדרך כלל תורשתי. התפתחות תסמונת זו נגרמת על ידי גורמים אטיולוגיים המובילים להפעלה מאוחרת של תפקוד ההיפותלמוס-יותרת המוח ומדכאים את ההפרשה הפועם של GnRH ההיפותלמי. המנגנונים הפתוגניים של השפעתם נותרו לא ברורים. מחקרים רבים הוקדשו לחקר בקרת מונואמין על תפקוד ההיפותלמוס-יותרת המוח אצל ילדים עם גיל ההתבגרות מאוחר. נמצאה מגמה כללית של שינויים ברמות קטכולאמינים: ירידה ברמות הנוראדרנלין והאדרנלין ועלייה בריכוז הסרוטונין. סיבה משוערת נוספת לגיל ההתבגרות מאוחר היא היפרפרולקטינמיה תפקודית, שעשויה להיות קשורה לירידה בטונוס הדופמינרגי, מה שמוביל לירידה בהפרשה הפועם של הורמונים גונדוטרופיים והורמון גדילה כאחד.

גיל ההתבגרות המאוחר בהיפוגונדיזם היפוגונדוטרופי (ג'נסיס מרכזי)

הבסיס לגיל ההתבגרות המאוחר בהיפוגונדיזם היפוגונדוטרופי הוא מחסור בהפרשת הורמונים גונדוטרופיים כתוצאה מהפרעות מולדות או נרכשות של מערכת העצבים המרכזית.

גיל ההתבגרות העיכוב נצפה בחולים עם ציסטות וגידולים במערכת העצבים המרכזית (ציסטות של שקית רתקה, קרניופארינגיומות, גרמינומות, גליומות של עצב הראייה וההיפותלמוס, אסטרוציטומות, גידולי יותרת המוח, כולל פרולקטינומות, קורטיקוטרופינומות, סומטוטרופינומות, אדנומות של בלוטת יותרת המוח בחולים עם תסמונת ניאופלזיה אנדוקרינית מרובה מסוג I).

גיל ההתבגרות המאוחר מתרחש אצל חולים עם חריגות בהתפתחות כלי הדם במוח, היפופלזיה של האזור הספטו-אופטי ובלוטת יותרת המוח הקדמית, נגעים לאחר זיהום (שחפת, עגבת, סרקואידוזיס וכו') ואחרי קרינה (הקרנה של אזור גידול הגידול) של מערכת העצבים המרכזית, פגיעות ראש (במהלך לידה וניתוחים נוירוכירורגיים).

בין המחלות המולדות המשפחתיות והספורדיות המלוות בגיל ההתבגרות מאוחר, ידועות התסמונות הבאות: פראדר-וויילי, לורנס-מון-ברדה-בידל, ראסל-סילבר, הנד-שילר-כריסטיאן, או היסטיוציטוזיס X (היסטיוציטוזיס של בלוטת יותרת המוח וההיפותלמוס על ידי תאי לנגרהנס ותאי קדם שלהם), והיפופיזיטיס לימפוציטית. התפתחות היפוגונדיזם היפוגונדוטרופי נגרמת על ידי היעדר מולד או ירידה ביכולתו של ההיפותלמוס להפריש GnRH עקב מוטציות בגנים KALI (תסמונת קלמן), FGFR1, GPR54, גן הקולטן לשחרור גונדוטרופין (GnRH) וגן הלפטין, ובבלוטת יותרת המוח - גונדוטרופינים (מחסור בהורמונים טרופיים רבים עקב מוטציות בגנים PROP, HESX ו-RGH, מחסור מבודד ב-FSH עקב מוטציות בגן תת-היחידה b של FSH, פרוהורמון קונברטאז-1).

גיל ההתבגרות המאוחר עלול להתרחש גם כתוצאה ממחלות סיסטמיות כרוניות קשות. אלה כוללים מומי לב לא מפוצים, אי ספיקת סימפונות-ריאתית, כליות וכבד, המוזידרוזיס באנמיה חרמשית, תלסמיה ומחלת גושה, מחלות במערכת העיכול (מחלת צליאק, דלקת לבלב, קוליטיס עם סימני ספיגה לקויה, מחלת קרוהן, סיסטיק פיברוזיס), מחלות אנדוקריניות לא מפוצות (היפותירואידיזם, סוכרת, מחלת איטסנקו-קושינג ותסמונתו, חסר מולד בלפטין וסומטוטרופיה, היפרפרולקטינמיה), זיהומים כרוניים, כולל איידס.

גיל ההתבגרות העיכוב עלול להתרחש אצל בנות עם תזונה לקויה או הפרה של התזונה (רעב כפוי או מלאכותי, אנורקסיה או בולימיה עצבנית ופסיכוגנית, אכילת יתר), עם פעילות גופנית מוגברת שאינה תואמת את היכולות הפיזיולוגיות האישיות (בלט, התעמלות, אתלטיקה והרמת משקולות, החלקה אמנותית וכו'), עם שימוש ארוך טווח בגלוקוקורטיקואידים למטרות טיפוליות, שימוש לרעה בחומרים פסיכוטרופיים נרקוטיים ורעילים.

גיל ההתבגרות המאוחר עלול להתפתח תחת השפעת גורמים סביבתיים שליליים, לדוגמה, עלייה בתכולת העופרת בסרום הדם מעל 3 מיקרוגרם/דציליטר מובילה לעיכוב בהתפתחות המינית של 2-6 חודשים.

גיל ההתבגרות המאוחר בהיפוגונדיזם היפרגונדוטרופי (גנזיס גונדלית)

אי ספיקה של הגונדות מובילה להיחלשות ההשפעה החוסמת של סטרואידים בשחלות על אזור ההיפותלמוס-יותרת המוח של מערכת הרבייה ולעלייה בתגובה בהפרשת גונדוטרופינים.

הסיבה הנפוצה ביותר לעיכוב בגיל ההתבגרות בהיפוגונדיזם היפרגונדוטרופי היא אגנזיס או דיסגנזה של הגונדות או האשכים בתקופות קריטיות של אונטוגנזה אנושית (היפוגונדיזם היפרגונדוטרופי ראשוני). רוב הגורמים להיפוגונדיזם היפרגונדוטרופי הם אנומליות כרומוזומליות וגנטיות (תסמונת טרנר והווריאציות שלה), פגמים משפחתיים וספורדיים באמבריוגנזה של השחלות (צורה טהורה של דיסגנזה גונדלית עם קריוטיפ 46.XX ו-46.XY). התפתחות דיסגנזה גונדלית 46.XY נגרמת על ידי מוטציות בגנים המעורבים בהתמיינות האורגניזם לפי הסוג הגברי. כתוצאה מהפרעות גונדוגנזה בתקופה העוברית, הגונדות של נשים הן גדילי רקמת חיבור או גונדות לא ממוינות עם נוכחות של אלמנטים של הגונדות הגבריות (תאי סרטולי, תאי ליידיג, מבנים צינוריים). בהיעדר השפעת הורמון אנטי-מילר (MIS) ואנדרוגנים, מתרחשת התפתחות של איברי מין פנימיים וחיצוניים לפי הסוג הנשי.

גורמים המשבשים את תהליך העובר התקין עשויים לכלול מוטציות השבתה בגנים של תת-יחידות בטא של LH ו-FSH, כמו גם מוטציות בגנים של קולטנים של הורמונים אלה. אי ספיקת שחלתות ראשונית עשויה להתרחש כתוצאה מהפרעות אוטואימוניות. לפיכך, בסרום הדם של חלק מהמטופלות עם קריוטיפ 46.XX או 47.XXX עם דיסגנזה של הגונדות, בנוסף לתפקוד לקוי של בלוטות המין, זוהה טיטר גבוה של נוגדנים לרכיב הציטופלזמי של תאי השחלות, בלוטת התריס והלבלב. מטופלות כאלה מראות גם סימנים של תת פעילות של בלוטת התריס וסוכרת.

אי ספיקה של הגונדות עלולה להתרחש כאשר שחלות מפותחות באופן תקין מפתחות עמידות לגירויים גונדוטרופיים, וכן עקב תשישות מוקדמת של השחלות. מחלות אוטואימוניות נדירות המלוות בדיסגנזה שחלתית כוללות תסמונת אטקסיה-טלנגיאקטזיה.

הפרעות מטבוליות שיכולות לגרום לאי ספיקת שחלתית ראשונית כוללות מחסור באנזימים המעורבים בסינתזה של הורמונים בשחלות. לאנשים עם מוטציות פונקציונליות בגן האחראי על היווצרות 20,22-דסמולאז יש סט תקין של ביציות, אך עקב פגם בביוסינתזה של הורמוני סטרואידים, השחלות שלהם אינן מסוגלות להפריש אנדרוגנים ואסטרוגנים. חסימת סטרואידוגנזה בשלב הפעולה של 17a-הידרוקסילאז מובילה להצטברות של פרוגסטרון ודאוקסיקורטיקוסטרון. המוטציה מועברת אנכית במשפחה ויכולה להשפיע על בנות ובנים כאחד. לחלק מהאנשים, בהיותם הומוזיגוטים, יש דיסגנזה של הגונדות. לבנות ששורדות עד גיל ההתבגרות יש גיל ההתבגרות מאוחר, יתר לחץ דם מתמשך ורמות פרוגסטרון גבוהות.

פגמים אנזימטיים תורשתיים המלווים בעיכוב בהתפתחות מינית ופיזית כוללים גלקטוזמיה. מחלה אוטוזומלית רצסיבית זו מאופיינת בחסר בגלקטוז-1-פוספט אורידילטרנספראז, המעורב בהמרת גלקטוז לגלוקוז.

גיל ההתבגרות המאוחר אצל בנות עשוי לנבוע מאי ספיקת שחלתית נרכשת (כתוצאה מכריתת שחלות בילדות המוקדמת, נזק למנגנון הזקיקים במהלך הקרנות או כימותרפיה ציטוטוקסית). ישנם דיווחים על התפתחות היפוגונדיזם היפרגונדוטרופי לאחר פיתול שחלתי דו-צדדי, דלקת שחלות אוטואימונית, תהליכים דלקתיים זיהומיים ומוגלים.

תסמונת הפמיניזציה האשכית כסיבה לעיכוב בגיל ההתבגרות עם אמנוריאה ראשונית אינה צורה אמיתית של עיכוב בגיל ההתבגרות ולכן מתוארת בפרק נפרד.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]