אנמיה של פנקוני: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

אנמיה פנקוני תוארה לראשונה בשנת 1927 על ידי רופא הילדים השוויצרי גואידו פנקוני, שדיווח על שלושה אחים עם פנציטופניה ופגמים פיזיים. המונח אנמיה פנקוני הוצע על ידי נגלי בשנת 1931 כדי לתאר את השילוב של אנמיה פנקוני משפחתית ופגמים פיזיים מולדים. כיום, אבחון אנמיה פנקוני אינו דורש נוכחות של מומים מולדים או אנמיה פנקוני כשלעצמה. אנמיה פנקוני היא הפרעה אוטוזומלית רצסיבית נדירה עם שכיחות של 1 ל-360,000 לידות, עם יחס של 1.1:1 לטובת בנים.

עד כה ידועים למעלה מ-1,200 מקרים של אנמיה פנקוני, ומספרם גדל במהירות כתוצאה מהכנסת שיטות אבחון מעבדתיות המאפשרות לקבוע אבחנה של המחלה אצל אחים ואחיות של חולה עם אנמיה פנקוני עוד לפני ביטוי האנמיה האפלסטית, כמו גם אצל חולים עם מומים אופייניים, אך ללא אנומליות המטולוגיות.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

גורמים לאנמיה של פנקוני

אנמיה פנקוני היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית בעלת חדירות משתנה והטרוגניות גנטית. נשאות הטרוזיגוטית מתרחשת בשכיחות של 1:300. קריוטיפיזציה של לימפוציטים ופיברובלסטים של חולים באנמיה פנקוני מגלה אנומליות כרומוזומליות באחוז גדול מהמקרים. ההערכה היא שהגנים הפגומים האחראים להפחתת תכונות התיקון של הגוף ממוקמים בכרומוזומים 22 ו-20.

[ 5 ], [ 6 ]

פתוגנזה של אנמיה של פנקוני

במח העצם מתגלה ירידה בתאיות, דיכוי של כל החיידקים ההמטופויאטיים (אריתרואידים, מיאלואידים, מגה-קריוציטיים) והתפשטות של רקמת שומן. פגם בהמטופויזה באנמיה פנקונית ממוקם ברמת תאי הגזע. לתאים המטופויאטיים יש זמן התבגרות מוגבר. תוחלת החיים של תאי דם אדומים אצל ילדים עם אנמיה פנקונית מצטמצמת משמעותית (פי 2.5-3).

תסמינים של אנמיה פנקוני

הגיל הממוצע באבחון אנמיה פנקוני הוא 7.9 שנים לבנים ו-9 שנים לבנות, כאשר 75% ממקרי אנמיה פנקוני מאובחנים בין הגילאים 3 ל-14. אין להגביל את הדאגה לאנמיה פנקוני לגיל: גיל האבחון משתנה באופן משמעותי, מלידה עד 48 שנים ומלידה עד 32 שנים עבור נשים וגברים, בהתאמה.

המראה הקלאסי של חולה עם אנמיה פנקוני הוא קומה נמוכה, מיקרוצפליה, מיקרופתלמיה, גוון עור כהה ("שיזוף קבוע"), אזורים של היפר- והיפופיגמנטציה של העור והריריות, ואצבעות אצבעות פגומות. באנמיה פנקוני, איברים ומערכות שונים מושפעים ממומים מולדים ואנומליות התפתחותיות במידה לא שוויונית. כ-6% מהחולים אינם סובלים כלל מאנמליות. מקרים כאלה תוארו בעבר בספרות תחת השם אנמיה אסטרן-דמשק - על שם המחברים שתיארו בשנת 1947 2 משפחות עם אנמיה היפופלסטית קונסטיטוציונית ללא מומים התפתחותיים. יש לאשר את האבחנה של אנמיה פנקוני על ידי בדיקות לרגישות יתר כרומוזומלית, במיוחד מכיוון שאנומליות התפתחותיות יכולות להיות נפוצות לאנמיה פנקוני ולאנמיות אפלסטיות תורשתיות אחרות, כגון דיסקרטוזיס מולדת. חומרת המומים יכולה להשתנות מאוד גם בתוך משפחה אחת: ישנם מקרים ידועים רבים של אנמיה פנקוני בקרב אחים, שאחד מהם לא סבל ממומים, בעוד שלשני כן.

סימני מעבדה של אנמיה של פנקוני

אפלזיה תלת-שורתית היא הביטוי האופייני ביותר לאנמיה פנקונית, אך תצפיות על הומוזיגוטים שלמים מבחינה המטולוגית בתחילה הראו כי טרומבוציטו- או לוקופניה לעיתים קרובות מקדימה את התפתחות הפנציטופניה. האנומליות ההמטולוגיות הראשונות באנמיה פנקונית מתגלות באופן קבוע לאחר זיהומים ויראליים בדרכי הנשימה, חיסונים ולעיתים דלקת כבד, כפי שמאפיין אנמיות אפלסטיות אידיופתיות. אפילו בשלב הטרום-אנמי, אנמיה פנקונית מאופיינת במקרוציטוזיס בולטת, המלווה בעלייה משמעותית ברמת ההמוגלובין העוברי. ניקור מח עצם בדרך כלל מדולדל מאלמנטים תאיים המטופויאטיים, לימפוציטים שולטים, נמצאים תאי פלזמה, תאי מאסט ואלמנטים סטרומליים - תמונה קלינית שאינה ניתנת להבחנה מאנמיה אפלסטית אידיופתית. שאיבת מח עצם לעיתים קרובות מגלה דיסמיאלופויאזיס ודיסריתרופויאזיס, במיוחד מגלובלסטואידיזם, מה שהוביל את פנקוני לכנות אנמיה זו "פרניקיוסיפורמית". ביופסיות של מח עצם בשלבים המוקדמים של המחלה חושפות אזורים היפר-תאיים של המטופויזה שיורית פעילה, אשר נעלמים עם התקדמות המחלה.

אחת התופעות הבסיסיות האופייניות לתאי דם של חולים באנמיה פנקוני היא נטייתם ליצור אנומליות כרומוזומליות ספציפיות - שברים, החלפת אחיות, כפילויות אנדורופליקציות במהלך גידול תאים במבחנה. דגירה של לימפוציטים מגורים על ידי PHA של חולים באנמיה פנקוני עם חומרים אלקילטיביים דו-פונקציונליים הגורמים לקישור צולב של DNA בין בסיסי גואנידין הממוקמים על שרשראות משלימות אחת ושתיים - חרדל חנקן, תכשירי פלטינה, מיטומיצין ובמיוחד דיפוקסיבוטאן - מגדילה בחדות את מספר הסטיות. תופעה זו, המכונה אפקט קלסטוגני, עומדת בבסיס האבחון המודרני והאבחון המבדיל של אנמיה פנקוני, מכיוון שסטיות ספונטניות עשויות להיעדר בחולים באנמיה פנקוני או להיות נוכחות בחולים עם תסמונות אחרות, בפרט עם תסמונת ניימכן. תחת השפעת חומרים אלקילטיביים דו-פונקציונליים, מחזור התא מאט: תאי החולים באנמיה פנקוני נעצרים בשלב G2 של המחזור המיטוטי, ששימש כבסיס לפיתוח מבחן אבחון נוסף לאנמיה פנקוני באמצעות שיטת פלואורימטריית הזרימה.

גיל ההופעה הראשונה של אנמיה פנקוני במשפחה אחת הוא לעיתים קרובות תואם, אך הוא יכול גם להשתנות באופן משמעותי, כולל אצל תאומים זהים. בעבר, בהיעדר טיפול ספציפי (אנדרוגנים או השתלת מח עצם) ורק עירויי דם, המחלה התקדמה בהתמדה: 80% מהחולים נפטרו מסיבוכים של פנציטופניה תוך שנתיים מאבחון האנמיה האפלסטית וכמעט כל החולים נפטרו לאחר 4 שנים. יש לציין כי תועדו מספר מקרים של שיפור ספונטני ואף התאוששות מלאה של פרמטרים המטולוגיים.

התסמונות ההמטולוגיות השנייה בשכיחותה של אנמיה פנקוני הן לוקמיה חריפה ותסמונות מיאלודיספלסטיות. כ-10% מהחולים עם אנמיה פנקוני, שמקרים קליניים שלה מתוארים בספרות, פיתחו לאחר מכן לוקמיה חריפה. בכל המקרים, למעט 2, הלוקמיה הייתה מיאלואידית. ישנם אף מקרים של אבחון אנמיה פנקוני בחולה עם ציטופניה שיורית שנים רבות לאחר כימותרפיה מוצלחת ל-AML. שכיחות התסמונות המיאלודיספלסטיות נמוכה במקצת - כ-5%, ורק ב-1/5 מהחולים הללו זוהתה התפתחות נוספת של MDS ל-AML, ומספר חולים עם MDS שרדו יותר מ-10 שנים. על פי מחקרים של הרישום הבינלאומי של אנמיה פנקוני, הסיכון לפתח AML או MDS בחולים עם אנמיה פנקוני הוא 52% עד גיל 40. לעיתים קרובות מתגלות אנומליות קריוטיפיות (מונוזומיה 7, טריזומיה 21, מחיקה 1), מה שמאפשר לסווג AML ו-MDS בחולים עם אנמיה פנקוני כמשניות. מעניין לציין, שלמרות שהסיכון לפתח MDS/AML בחולים עם אנומליות כרומוזומליות גבוה פי 10 בערך מאשר בלעדיהן, נוכחות של אנומליות כרומוזומליות אינה בהכרח מעידה על התפתחות MDS. שבטים הנושאים אנומליות עשויים להיעלם באופן ספונטני או להחליף זה את זה.

בנוסף לאנומליות המטולוגיות, חולים באנמיה פנקוני נוטים לפתח גידולים. הסיכון לפתח גידולים ממאירים בחולים באנמיה פנקוני הוא 10%, מתוכם 5% הם גידולים בכבד ו-5% הם גידולים אחרים. גידולים פחות שכיחים אצל ילדים - הגיל הממוצע בו מאובחנים גידולי כבד הוא 16 שנים, ובגידולים אחרים - 23 שנים. גידולי כבד (קרצינומה הפטוצלולרית, הפטומה, אדנומה וכו'), כמו גם פליוזיס ("אגמי דם") שכיחים יותר אצל גברים (יחס 1.6:1), והשימוש באנדרוגנים מגביר את הסיכון להופעתם. יחד עם זאת, גידולים חוץ-כבדיים שכיחים יותר אצל נשים (יחס 3:1), גם לאחר אי הכללת גידולים בתחום הגינקולוגי. צורות הסרטן הנפוצות ביותר באנמיה פנקוני הן קרצינומות של תאי קשקש של הלשון וסרטן הוושט, המהוות יותר מ-30% מכלל הגידולים החוץ-כבדיים באנמיה פנקוני; גידולים אחרים שכיחים פי 5-7 פחות.

טיפול באנמיה של פנקוני

כפי שכבר צוין, טיפול סימפטומטי באנמיה אפלסטית באנמיה פנקונית אינו מסוגל לשנות באופן קיצוני את הפרוגנוזה של המחלה. קבוצת התרופות הראשונה והיחידה עד כה שיכולה לשפר את הפרוגנוזה לטווח קצר ובינוני באנמיה פנקונית הן אנדרוגנים. הם שימשו לראשונה בהצלחה לטיפול באנמיה פנקונית על ידי שהידי ודיימונד בשנת 1959. במערב, האנדרוגן הפופולרי ביותר עם תופעות לוואי מקובלות יחסית הוא אוקסימתולון (מינון 2-5 מ"ג/ק"ג), באוקראינה עדיין משתמשים במתנדרוסטנולון (מינון 0.2-0.4 מ"ג/ק"ג). כאשר מטופלים באנדרוגנים, מושגת תגובה המטולוגית באיכות משתנה בכ-50% מהחולים. השפעת האנדרוגנים מתבטאת לאחר 1-2 חודשים, לאחר מכן יש עלייה ברמת הלויקוציטים, ולבסוף, מספר הטסיות עולה, ולעתים קרובות לוקח 6-12 חודשים להגיע לרמה של תגובת טסיות. כאשר מפסיקים את הטיפול באנדרוגנים, המחלה חוזרת כמעט בכל החולים; היעדר הישנות של פנציטופניה לאחר הפסקת טיפול באנדרוגנים תוארה רק במספר קטן של חולים, וככלל, הייתה קשורה לתחילת גיל ההתבגרות. לכן, לאחר השגת שיפור המטולוגי מקסימלי, יש להפחית בזהירות את מינון האנדרוגנים, מבלי לבטל אותו לחלוטין. השימוש באנדרוגנים מגדיל משמעותית את תוחלת החיים בחולים שהגיבו לטיפול: תוחלת החיים החציונית היא 9 שנים לאחר האבחון לעומת 2.5 שנים, בהתאמה, עבור אותם חולים שעבורם טיפול באנדרוגנים לא היה יעיל. בעבר, על מנת למנוע סגירה מוקדמת של אזורי גדילה, פרדניזולון ניתן במינון של 5-10 מ"ג כל יומיים יחד עם אנדרוגנים; עם זאת, לגלוקוקורטיקוסטרואידים אין ערך עצמאי בטיפול באנמיה פאנקוני.

נכון לעכשיו, השיטה היחידה לריפוי סופי של תסמונת המטולוגית באנמיה פנקוני היא השתלת תאי גזע המטופויאטיים אלוגניים (HSCT). בסך הכל, בוצעו ברחבי העולם יותר מ-250 השתלות תאים המטופויאטיים עבור אנמיה פנקוני.

בעיית הטיפול בלוקמיה ובתסמונות מיאלודיספלסטיות בחולים עם אנמיה פנקוני קשה במיוחד, מכיוון שהרגישות המוגברת של רקמותיהם של חולים אלה לחומרים כימותרפיים רבים ומאגר מח עצם מופחת גורמים להתפתחות רעילות ויסצרלית והמטולוגית חמורה. נכון להיום, הרוב המכריע של יותר מ-100 חולים עם אנמיה פנקוני עם לוקמיה ותסמונות מיאלודיספלסטיות נפטרו. ככלל, המוות מתרחש תוך חודשיים לאחר אבחון הלוקמיה, אם כי מקרים של אבחון אנמיה פנקוני שנים רבות לאחר טיפול מוצלח בלוקמיה חריפה מצביעים לפחות על האפשרות התיאורטית לכימותרפיה מוצלחת. פרוגנוזה אופטימית יותר היא בחולים עם AML ו-MDS שעברו HSCT אלוגני ללא כימותרפיה קודמת.

מהי הפרוגנוזה לאנמיה של פנקוני?

ללא השתלת מח עצם מוצלחת, לאנמיה פנקונית יש פרוגנוזה חמורה. חולים סובלים יותר ומתים לעתים קרובות יותר לא מאנמיה, אלא מזיהומים אופורטוניסטיים עקב נויטרופניה וחוסר חיסוני או דימום מוגבר עקב טרומבוציטופניה. ילדים עם אנמיה פנקונית נמצאים בסיכון מוגבר לפתח לוקמיה לא לימפואידית (5-10%).