דיסקרטוזיס מולד: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

התיאור הראשון של דיסקרטוזיס מולד (Dyskeratosis congenita) נעשה על ידי רופא העור זינסר בשנת 1906, ובשנות ה-30 של המאה ה-20 השלים אותו רופאי העור קוהל ואנגמן, ולכן שם נוסף לצורה נדירה זו של פתולוגיה תורשתית הוא "תסמונת זינסר-קוהל-אנגמן".

דיסקרטוזיס קונגניטה (synonym: תסמונת זינסר-אנגמן-קול) היא מחלה נדירה שעוברת בתורשה ברוב המקרים בצורה רצסיבית של זן X, כאשר הגן הפתולוגי ממוקם בגן Xq28.

תסמינים של דיסקרטוזיס מולד (קונגניטלי)

התסמינים הקליניים העיקריים הם פויקילודרמה, שינויים דיסטרופיים בציפורניים, לויקופלקיה בריריות חלל הפה ואיברי המין. לעיתים קרובות נצפים קרטוזיס של כפות הידיים והסוליות, פגמים בשיער, בשיניים, בעצם וברקמת שריר, בעיניים ובאיברים אחרים. ישנם שינויים בדם הדומים לאנמיה של פנקוני וקשורים להיפופלזיה של מח העצם. יש נטייה מוגברת לפתח גידולים ממאירים, כולל באזור הלויקופלקיה. גברים מושפעים לעתים קרובות יותר. הגורם למחלה אינו ידוע. ישנן עדויות לשיבוש תהליכי חלוקת תאים, חוסר יציבות כרומוזומלית עם חילוף מוגבר של כרומטידים אחיות, שברים בלוקוסים 2q33 ו-8q22, דבר המצביע על מיקום האונקוגן בנקודות אלה.

ישנן עדויות לפגמים בתאי גזע במח העצם ולתגובה חיסונית לא מספקת.

השלישייה האבחנתית הקלאסית של דיסקרטוזיס מולדת מורכבת מהתסמינים הבאים: היפרפיגמנטציה רשתית של עור הפנים, הצוואר והכתפיים, ניוון ציפורניים ולוקופלקיה של הריריות הריריות. בסך הכל תוארו כ-200 מקרים של דיסקרטוזיס מולדת. שלושה רבעים מהמקרים עוברים בתורשה באופן רצסיבי של כרומוזום X, השאר הם אוטוזומליים רצסיביים או אוטוזומליים דומיננטיים. בהתאם לסוגי התורשה, היחס בין זכרים לנקבות הוא 4.7:1. מעניין לציין, שמקרים של תורשה אוטוזומלית רצסיבית ואוטוזומלית דומיננטית עשויים לייצג למעשה מקרים של תורשה של כרומוזום X עם אי-אקטיבציה אסימטרית של כרומוזום X אצל נשאיות, כאשר רק כרומוזום ה-X הנושא את המוטציה של הגן לדיסקרטוזיס מולדת פעיל. אחד הגנים לדיסקרטוזיס מולדת ממופה לאזור Xq28 ונקרא דיסקרין. הוצע תפקידו של דיסקרין בעיכוב אפופטוזיס של תאים המבטאים אותו.

חשוב לציין את השונות הבולטת בגיל בעת האבחון. בסך הכל, נראה כי הווריאנט האוטוזומלי הדומיננטי של דיסקרטוזיס מולד הוא קל יותר מהוריאנטים הקשורים ל-X והאוטוזומליים הרצסיביים.

כ-85% מהחולים מפתחים אנמיה אפלסטית, מה שהופך דיסקרטוזיס מולדת לצורה השנייה בשכיחותה של אי ספיקת מח עצם לאחר אנמיה פנקוני. שינויים בעור ובתוספת העור מתגלים לרוב ב-10 השנים הראשונות לחיים, כאשר שינויים בציפורניים אופייניים במיוחד: בהתחלה הם הופכים שבירים, מקבלים פסים אורכיים ודומים לציפורניים שנפגעו מפטרייה. עם הגיל, שינויי הציפורניים מתקדמים ולעתים קרובות בעשור השני לחיים לוחיות ציפורניים בודדות נעלמות לחלוטין, זה אופייני במיוחד לאצבעות החמישיות. דה-פיגמנטציה רשתית משתנה - מדפוס רשת אפרפר חולף של העור ועד אזורים גדולים, בקוטר של כ-4-8 מ"מ, של דה-פיגמנטציה על רקע היפר-פיגמנטציה כהה. דה-פיגמנטציה רשתית בולטת במיוחד באזור הצוואר והחזה. לויקופלקיה של רירית הפה מופיעה לרוב בעשור השני לחיים. מאפיין אופייני לכל ביטויי העור של דיסקרטוזיס מולדת הוא החמרה שלהם עם הגיל. ככלל, סימנים של דיספלזיה אקטודרמלית מופיעים מספר שנים מוקדם יותר מהתפתחות ציטופניה, לעיתים האבחנה של דיסקרטוזיס מולד נקבעת לאחר הופעת שינויים המטולוגיים, אם כי ניתוח רטרוספקטיבי מאפשר לרוב לזהות ביטוי מוקדם יותר של סימנים אופייניים אחרים. יש לציין כי תוארו גם מקרים של הופעת שינויים אופייניים בעור לאחר התפתחות אנמיה אפלסטית. בנוסף לשלישיית האבחון הקלאסית, תוארו אנומליות רבות של נגזרות אקטודרמליות בחולים עם דיסקרטוזיס מולד, לעיתים נותנות שילובים קליניים מוזרים מאוד המובילים חולים לרופאים בעלי התמחויות שונות.

הגיל הממוצע לאבחון אפלזיה המטופויאטית בדיסקרטוזיס מולדת הוא כ-8 שנים, בקירוב במקביל לגיל ביטוי הפנציטופניה באנמיה פנקוני. התסמינים הקליניים הראשונים הנפוצים ביותר הם דימומים חוזרים מהאף עקב טרומבוציטופניה מתקדמת, שלעתים קרובות מקדימה את הופעת האנמיה והנויטרופניה במספר שנים. למאפיינים ההמטולוגיים של אנמיה אפלסטית בדיסקרטוזיס מולדת אין מאפיינים ספציפיים - יחד עם הפנציטופניה, מתגלים מאקרוציטוזיס ועלייה בריכוז Hb F. אם בדיקת מח העצם מבוצעת בשלב מוקדם של המחלה, תאיותה עשויה לעלות, אך מאוחר יותר, עם עלייה בציטופניה, תאיות מח העצם יורדת באופן בלתי נמנע.

בדיסקרטוזיס מולד, נגזרות של כל שלוש שכבות הנבט מושפעות - האנטו-, המזו- והאקטודרם. בין האנומליות המתוארות בדיסקרטוזיס מולד, מעניין לציין ליקוי חיסוני מתקדם חמור, לעיתים בשילוב עם היפופלזיה של הצרבלום ( תסמונת הויראל-היידרסון), נטייה לפתח שחמת ופיברוזיס של הכבד והריאות, כמו גם נטייה לגידולים ממאירים. גידולים ממאירים נרשמו ביותר מ-20 חולים עם דיסקרטוזיס מולד, לרוב נפגעו האורופרינגקס ומערכת העיכול, אדנוקרצינומות וקרצינומות של תאי קשקש דומיננטיות לפי הסוג ההיסטולוגי.

בניגוד לאנמיה של פאנקוני, מחקרים על רגישות לקלאסטוגנים דו-תפקודיים של תאים בחולים עם דיסקרטוזיס מולד מכל סוגי התורשה (דיפוקסיבוטן, מיטומיצין או חרדל חנקני) אינם מגלים מספר מוגבר של אנומליות כרומוזומליות, מה שמאפשר הבחנה ברורה בין שתי מחלות אלו, שלעיתים דומות מבחינה פנוטיפית. טיפול שמרני באי ספיקת מח עצם בדיסקרטוזיס מולד הוא קשה מאוד ולא היה מבטיח עד כה. אצל חלק מהחולים, ניתן להשיג שיפור חולף בהמטופויאזה באמצעות אנדרוגנים.

פתומורפולוגיה. הם מגלים דילול קל של האפידרמיס, היפרקרטוזיס קלה, פיגמנטציה לא אחידה של השכבה הבסיסית, בדרמיס - עלייה במספר המלנופגים, אשר לרוב ממוקמים סביב כלי הדם בחלק הפפילרי והעליון של השכבה הרשתית, לפעמים הם נמצאים גם ברקמה התת עורית.

בחלק העליון של הדרמיס נצפים חדירות דמויות פס או מוקד בעלות אופי לימפוהיסטיוציטי. VG Kolyadenko ואחרים (1979) ציינו שיבוש במבנה סיבי הקולגן בצורה של הומוגניזציה שלהם ופיצול של סיבים אלסטיים.

טיפול בדיסקרטוזיס מולד

הניסיון של השתלת מח עצם אלוגני בדיסקרטוזיס מולדת סותר: ניתן להשיג השתלת שתל ברוב המוחלט של החולים, אך התמותה הגבוהה באופן חריג מ-GVHD, מחלת ורידים חסימתית של הכבד, הכליות והריאות מגבילה את השימוש בשיטה זו. סביר להניח שכימותרפיה במינון גבוה ותגובת מחלת השתל נגד המארח מאיצה את האבולוציה הטבעית של הנגזרות הפגועות של המזו- והאנדודרם, שכן בחולים עם דיסקרטוזיס מולדת, מקרים של מחלת ורידים חסימתית ושחמת כבד אידיופטית, כמו גם דלקת ריאות אינטרסטיציאלית אידיופטית, תוארו כווריאציות של האבולוציה הטבעית של המחלה ומחוץ להקשר של BMT אלוגני. מכשול נוסף להשתלת מח עצם מוצלחת הוא השימוש האפשרי באח כתורם הסובל גם מדיסקרטוזיס קונגניטה אך טרם הראה תסמינים של המחלה.

[ 1 ], [ 2 ]