בטא-תלסמיה

בטא-תלסמיה היא קבוצה הטרוגנית של מחלות המאופיינות בירידה או היעדר סינתזה של שרשראות בטא-גלובין. בהתאם לחומרת המצב, ישנן 3 צורות של בטא-תלסמיה: מג'ורית, בינונית ומינורית. חומרת הביטויים הקליניים היא ביחס ישר למידת חוסר האיזון של שרשראות הגלובין. בהתאם למידת הירידה בסינתזה של שרשראות בטא-גלובין, ישנם:

• בטא ^0- תלסמיה (בטא ^0- תל), שבה הסינתזה של שרשראות בטא-גלובין נעדרת לחלוטין;
• בטא ⁺ -תלסמיה (בטא ⁺ -תל), שבה הסינתזה של שרשראות בטא-גלובין נשמרת.

בטא תלסמיה היא הצורה הנפוצה ביותר של תלסמיה והיא נגרמת על ידי ירידה בייצור של שרשראות בטא.

הגן נפוץ בקרב קבוצות אתניות החיות באגן הים התיכון, ובמיוחד באיטליה, יוון ואיי הים התיכון, כמו גם בטורקיה, הודו ודרום מזרח אסיה. בין 3% ל-8% מהאמריקאים ממוצא איטלקי או יווני ו-0.5% מהאמריקאים ממוצא שחור נושאים את הגן בטא-תלסמיה. מקרים ספורדיים של המחלה מתרחשים בכל אזורי העולם; מדובר במוטציות ספונטניות או שהובאו מאזורים עם שכיחות גבוהה של הגן בטא-תלסמיה. תלסמיה היא אנדמית במספר אזורים באזרבייג'ן ובגאורגיה. כמו הגן של תאי חרמש, גן התלסמיה קשור לעמידות מוגברת למלריה, דבר שעשוי להסביר את התפוצה הגיאוגרפית של המחלה.

גורמים לבטא תלסמיה

בטא תלסמיה נגרמת על ידי מספר מוטציות בלוקוס בטא גלובין בכרומוזום 11 אשר משבשות את הסינתזה של שרשרת בטא גלובין. תוארו יותר מ-100 מוטציות, המובילות לחסימת שלבים שונים של ביטוי גנים, כולל שעתוק, עיבוד mRNA ותרגום. מוטציות מקדם המגבילות את שעתוק ה-mRNA ומוטציות המשבשות את שחבור ה-mRNA בדרך כלל מפחיתות את הסינתזה של שרשרת בטא (בטא ⁺ -תלסמיה), בעוד שמוטציות חסרות משמעות באזור הקידוד הגורמות לסיום מוקדם של סינתזת שרשרת בטא גלובין מובילות להיעדרן המוחלט (בטא ⁰ -תלסמיה).

פתוגנזה של בטא-תלסמיה

הפתוגנזה של בטא-תלסמיה קשורה הן לחוסר היכולת לסנתז כמויות מספקות של המוגלובין תקין והן לנוכחות של טטרמרים של שרשרת α שאינם מסיסים יחסית, הנוצרים עקב מספר לא מספיק של שרשראות בטא. אנמיה מיקרוציטית היפוכרומית מתרחשת כתוצאה מסינתזה לא מספקת של המוגלובין, והצטברות לא מאוזנת של שרשראות α-גלובין גורמת להיווצרות של טטרמרים α4, _אשר שוקעים באדוציטים אריתרוציטים מתפתחים ובוגרים. תאי המערכת הרטיקולואנדותלית מסירים משקעי המוגלובין תוך-תאיים מאדוציטים אריתרוציטים, מה שפוגע בהם, מקצר את תוחלת החיים שלהם והורס אריתרוציטים במח העצם, ואת הרטיקולוציטים והאדרוציטים של דם היקפי בטחול, מה שמפתח המוליזה. בבטא- 0 ^{-גלסמיה, יש הצטברות מוגזמת של המוגלובין עוברי (HbF, OC2Y2}₎ באדוציטים אריתרוציטים. בחלק מהחולים יש גם תכולה מוגברת של HbA2 _(a252 ) _. ל- HbF יש זיקה מוגברת לחמצן, מה שמביא להיפוקסיה מוגברת ברקמות, ולפגיעה בגדילה _{ובהתפתחות} של הילד. המוליזה מובילה להיפרפלזיה אריתרואידית בולטת ולהרחבה משמעותית של נפח אזורי ההמטופויזה, מה שבתורו גורם לחריגות שלדיות. אריתרופואזה לא יעילה (הרס של אריתרוציטים במח העצם) גורמת לספיגה מוגברת של ברזל, כך שגם חולים עם תלסמיה שלא קיבלו עירויי דם עלולים לפתח עומס יתר פתולוגי של ברזל.

בטא תלסמיה מינור

זה קורה כתוצאה ממוטציה בטא-תלסמית אחת של כרומוזום אחד בלבד מזוג 11. בחולים הטרוזיגוטיים, המחלה בדרך כלל אסימפטומטית, רמת ההמוגלובין תואמת את הגבול התחתון של הנורמה או מופחתת מעט. מדדי MCV ו-MCH מופחתים לרמה אופיינית של 60-70 fl (נורמלי - 85-92 fl) ו-20-25 pg (נורמלי - 27-32 pg), בהתאמה.

מאפיינים המטולוגיים כוללים גם:

• מיקרוציטוזיס;
• היפוכרומיה;
• אניסופויקילוציטוזיס עם צורת מטרה וניקוב בסופילי של אריתרוציטים בדם היקפי;
• התרחבות קלה של קו האריתרואיד במח העצם.

הגדלת הטחול מתפתחת לעיתים רחוקות ובדרך כלל קלה.

הדם מגלה אנמיה היפר-רגנרטיבית היפוכרומית בדרגות חומרה משתנות. במקרים אופייניים, רמת ההמוגלובין נמוכה מ-50 גרם/ליטר לפני תיקון האנמיה באמצעות עירויי דם. בחולים עם תלסמיה אינטרמדיה, רמת ההמוגלובין נשמרת על 60-80 גרם/ליטר ללא עירויי דם. משטח הדם מגלה פיפוכרומיה של כדוריות הדם האדומות, מיקרוציטוזיס, ותאי מטרה מקוטעים רבים ומעוצבים בצורה מוזרה. מספר רב של נורמוציטים (תאים בעלי גרעין) נמצא בדם ההיקפי, במיוחד לאחר כריתת טחול.

מבחינה ביוכימית, מתגלה היפרבילירובינמיה עקיפה; רמות ברזל גבוהות בסרום משולבות עם ירידה ביכולת קשירת הברזל של הסרום. רמות לקטט דהידרוגנאז גבוהות, דבר המשקף אריתרופויאזה לא יעילה.

מאפיין ביוכימי אופייני הוא עלייה ברמת ההמוגלובין העוברי בכדוריות הדם האדומות. רמתו עולה על 70% במהלך שנות החיים הראשונות, אך ככל שהילד גדל, היא מתחילה לרדת. רמת ההמוגלובין A2 _היא כ-3%, אך היחס בין HbA2 _ל- HbA2 עולה באופן משמעותי. בחולים עם תלסמיה מינורית, רמת ה-HbF עולה ל-2-6%, רמת ה-HbA2 _עולה ל-3.4-7%, דבר בעל ערך אבחוני; לחלק מהחולים יש רמה תקינה של HbA2 _ורמת HbF בטווח של 15-20% (מה שנקרא וריאנט של בטא-תלסמיה עם רמה גבוהה של המוגלובין עוברי).

תלסמיה מייג'ור (אנמיה של קולי) היא צורה הומוזיגוטית של אלל בטא (J-תלסמיה), המופיעה כאנמיה המוליטית מתקדמת חמורה. ביטויי התלסמיה מייג'ור מתחילים בדרך כלל במחצית השנייה של שנת החיים הראשונה. לחולה חיוורון בולט של העור, צהבת, אנמיה חמורה (המוגלובין - 60-20 גרם/ליטר, אריתרוציטים - עד 2 x 1012 ^/ ליטר). עיכוב בגדילה ושינויים במערכת השלד, במיוחד בעצמות הגולגולת, אופייניים. לחולים יש עיוות של הגולגולת, המוביל להיווצרות "פנים של חולה עם אנמיה של קולי" - גולגולת מגדל, עלייה בלסת העליונה, ריחוק של ארובות העיניים וחיתוך מונגולואידי של העיניים, בליטה של חותכות וניבים עם הפרעת נשיכה. מבחינה רדיוגרפית, לגולגולת באזור הסינוסים הגולגולתיים יש מראה אופייני של "שיער על הקצה" - תסמין "גולגולת שעירה" או "קיפוד", מה שנקרא מחט. פריאוסטוזיס. בעצמות צינוריות ארוכות, חללי מח העצם מורחבים, שכבת קליפת המוח דלילה, שברים פתולוגיים שכיחים.

סימנים מוקדמים של תלסמיה מייג'ור הם הגדלה משמעותית של הטחול והכבד, המתרחשת עקב המטופויאזה חוץ-מדולרית והמוזידרוזיס. עם התפתחות היפרספלניזם על רקע לוקופניה ותרומבוציטופניה, סיבוכים זיהומיים שכיחים, ומתפתחת תסמונת דימומית משנית.

ילדים גדולים יותר חווים עיכוב בגדילה ומגיעים לעיתים רחוקות לגיל ההתבגרות עקב הפרעות אנדוקריניות.

סיבוך חמור של המחלה הוא המוסידרוזיס. המוסידרוזיס וצהבת על רקע חיוורון גורמים לגוון ירקרק-חום של העור. המוסידרוזיס של הכבד מסתיים בפיברוזיס, אשר בשילוב עם זיהומים ביניים מוביל לשחמת הכבד. פיברוזיס של הלבלב מסתבך על ידי סוכרת. המוסידרוזיס של שריר הלב גורם להתפתחות אי ספיקת לב; מצבים כמו דלקת קרום הלב ואי ספיקת לב כרונית מובילים לעיתים קרובות למצב סופני.

בחולים שלא טופלו או בחולים שקיבלו עירוי דם רק בתקופות של החמרה של אנמיה והמוליזה ולא בתדירות מספקת, מתרחשת היפרטרופיה של הרקמה האריתרופויאטית, הממוקמת הן במח העצם והן מחוצה לו. עלייה במספר תאי הנבט האריתרואידים במח העצם אינה היפרפלזיה אמיתית של הנבט, אלא תוצאה של הצטברות של אלמנטים אריתרואידים פגומים. העלייה במספרם מתרחשת עקב דומיננטיות משמעותית של תאים גרעיניים של הנבט האדום, ולא עקב התבגרותם והתמיינותם. ישנה הצטברות של צורות שאינן מסוגלות להתמיין, שנהרסות במח העצם, כלומר, נצפית אריתרופויזה לא יעילה במידה משמעותית. באופן רחב יותר, אריתרופויזה לא יעילה מובנת לא רק כתהליך של ליזיס תוך-מוחי של תאי אריתרואידים גרעיניים, אלא גם שחרור של אריתרוציטים פגומים מבחינה תפקודית לדם ההיקפי, אנמיה והיעדר רטיקולוציטוזה.

מותו של מטופל התלוי בעירויי דם קבועים מתרחש בדרך כלל במהלך העשור השני לחייו; רק מעטים מהם שורדים עד העשור השלישי. לפי רמת ההישרדות, ישנן שלוש דרגות חומרה של בטא-תלסמיה הומוזיגוטית: חמורה, המתפתחת מהחודשים הראשונים לחייו של ילד ומסתיימת במהירות במותו; כרונית, הצורה הנפוצה ביותר של המחלה, שבה ילדים שורדים עד גיל 5-8 שנים; קלה, שבה חולים שורדים עד בגרות.

תלסמיה אינטרמדיה (שילוב של מוטציות בטא ⁰ ובטא ^{+ ).}

מונח זה מתייחס לחולים שהביטויים הקליניים שלהם של המחלה תופסים עמדה ביניים בין צורות עיקריות לקטנות מבחינת חומרה; חולים בדרך כלל יורשים שתי מוטציות בטא-תלסמיה: אחת חלשה ואחת חמורה. צהבת וספנומגליה בינונית נצפות קלינית; רמת ההמוגלובין היא 70-80 גרם/ליטר. היעדר אנמיה חמורה מאפשר להימנע מעירויי דם קבועים, אך טיפול בעירויי דם בהם יכול לסייע במניעת פגמים קוסמטיים בולטים ואנומליות עצם. גם ללא עירויי דם סדירים, כמויות גדולות של ברזל נשמרות בגופם של חולים אלה, מה שעלול להוביל להמוזידרוזיס. לעיתים קרובות מומלץ לבצע כריתת טחול.

חולים יוצרים קבוצה הטרוגנית: לחלקם יש צורות הומוזיגוטיות של המחלה, אחרים נשאים הטרוזיגוטים של גן התלסמיה בשילוב עם גנים לווריאנטים אחרים של תלסמיה (בטא, 5, המוגלובין לפור).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]