בחירת תרופה לטיפול באוסטאוארתריטיס

פארמקו-אקונומיקה היא מדע שמטרתו הערכה כלכלית של יעילות העלויות והתוצאות הקשורות לשימוש בתרופות. במדינות מערב אירופה היא מתפתחת מאז שנות ה-60-70 של המאה ה-20.

נושא המחקר בפארמקו-כלכלה הוא:

1. תוצאות של טיפול תרופתי, אם אפשר, ביצוע ניתוח השוואתי של לפחות שני משטרי טיפול שונים (טכנולוגיות),
2. בטיחות ויעילות של תרופות חדשות,
3. עלויות כלכליות של ביצוע טיפול תרופתי ואבחון,
4. סטטיסטיקות פרמקו-אפידמיולוגיות המשקפות את הקשר בין החשיפה לתרופה לבין פרופיל התועלת/סיכון שלה במהלך הטיפול במחלה מסוימת באוכלוסייה ספציפית לאחר שהתרופה הוכנסה לשוק,
5. נתונים מניסויים קליניים אקראיים של תרופה בקבוצת חולים (אוכלוסייה),
6. נתונים על אספקת תרופות לחולים, ניתוח צריכה וחיזוי הצורך במוצר רפואי,
7. הצורך בתרופות (מחושב במונחים מוחלטים ויחסיים, כמו גם באינדיקטורים כלכליים).

מטרות המחקר של פרמקו-אקונומיקה הן:

1. עלויות (במונחי ערך) עבור טיפול תרופתי יעיל באמצעות טכנולוגיות שונות, כאשר אחת הטכנולוגיות קשורה לטיפול תרופתי, בעוד שהשנייה עשויה לכלול אמצעים טיפוליים נוספים,
2. יעילות הטיפול התרופתי המתבטאת בפרמטרים בריאותיים ביולוגיים (לדוגמה, שינויים ברמות הגליקמיה בחולי סוכרת, רמות שומנים בדם, הארכת חיים),
3. יעילות משטרי הטיפול (נקבעה באמצעות מחקרים פרמקו-אפידמיולוגיים; במהלך התצפית נרשמים הן מדדי היעילות של התרופה והן כל תופעות הלוואי שנצפו באוכלוסייה).

המבנה הכללי של העלויות הכלכליות של מחלות מחולק לעלויות ישירות, עקיפות ונוספות.

1. עלויות ישירות כוללות:
   • עלויות אבחון המחלה.
   • עלות התרופה הנדרשת במהלך הטיפול.
   • עלות בדיקות המעבדה.
   • עלויות של ביטול תופעות לוואי של תרופה.
   • עלות ליום מיטה.
   • משכורות של עובדי רפואה.
   • עלויות עבור אספקת תרופות, תזונת מטופלים.
   • הוצאות לתשלום קצבאות נכות (מקרנות הביטוח הלאומי).
2. עלויות רפואיות עקיפות או עקיפות - הקשורות לנזק כלכלי כתוצאה מקיצור זמן העסקתו של המטופל, מותו בטרם עת. אלו הן עלויות הקשורות לחוסר יכולתו של אזרח במהלך מחלה להיות מועיל לחברה, להשתתף בתהליך הייצור.
3. עלויות לא חומריות נוספות הקשורות למחלה נגרמות עקב חוויותיו הפסיכו-רגשיות של המטופל וההידרדרות באיכות חייו (מסיבות אלה, קשה לכמת אותן).

העלויות הכלכליות של דלקת מפרקים ניוונית מעניינות במיוחד בשל הנטל הרפואי, החברתי והכלכלי הגבוה על החברה הנגרם על ידי מחלה זו (יחד עם דלקת מפרקים שגרונית).

מחקר על עלויות מחלות שלד-שרירים (דלקת פרקים) בארצות הברית

שָׁנָה	עלויות עבור חולי דלקת פרקים
	סך הכל, מיליארד דולר	ישיר, אחוז מסך העלויות
1992	64.8	23
1995	82.4	23.6

הערה: *59% מהעלויות הישירות היו עבור טיפול סוציאלי בחולים וביקורי צוות סיעודי; 15.5% מהעלויות הישירות היו עבור טיפול תרופתי, ורובן נבעו משימוש בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs).

בשנים האחרונות חלה צמיחה אינטנסיבית במחקר פרמקולוגי, הקשורה למספר סיבות, ביניהן: עלייה בעלויות שירותי הבריאות, הצורך לפתור את בעיית הטיפול במספר מחלות (HIV, סרטן), הופעתן של טכנולוגיות חדשות, שיפור איכות החיים, הגדלת תוחלת החיים, וכן הצורך הדחוף בניתוח יחס עלות/יעילות.

השיטות הבאות של ניתוח פרמקו-כלכלי הן בסיסיות לפרמקו-כלכליה:

1. "ניתוח עלות-תועלת" (CEA) - מעריך שינויים בכל פרמטר שמשתנה במצב פתופיזיולוגי, לדוגמה: מדדי לחץ דם, וכן הפחתה בעלויות הכספיות.
2. "ניתוח עלות-תועלת" (CBA) הוא ניתוח כלכלי של יחס עלות-תועלת, שבו התועלת המתקבלת משימוש בתרופה ספציפית מתבטאת במונחים כספיים באמצעות עלויות אם החיסכון הישיר בעלויות אינו ברור באופן מיידי.
3. ניתוח עלות-תועלת (CUA) הוא ניתוח שבו ההשפעות מבוטאות במונחים של התועלת שלהן לצרכן, ומעריכות את העלויות של עלייה נוספת בתוחלת החיים (לדוגמה, עלות של שנה נוספת של חיים מלאים) או אינדיקטור אחר של ערך למטופל.
4. "מזעור עלויות" הוא הערכה של הפחתת העלויות הכספיות של טיפול.
5. ניתוח הקשר בין העלויות הכלכליות של הטיפול לבין איכות חייו של המטופל, המוערכת על ידי המדד של מספר שנות איכות חיים סטנדרטיות נוספות (מדד QALY - שנות חיים מתואמות לאיכות חיים).

הערכות פרמקואקונומיות יכולות לשמש, בפרט, לקבלת החלטות לגבי טכנולוגיות (סטנדרטים) ספציפיות של טיפול, רישום ורכישה של תרופה, תמחור, הערכת תוצאות ניסויים קליניים וכו'. לפיכך, לעתים קרובות מהלך טיפול מלא בתרופה יקרה יותר עולה למטופל פחות משמעותית מאשר בעת שימוש בתרופה זולה, בשל הביטוי המהיר והמתמשך של האפקט הטיפולי וצמצום משך האשפוז, שכן עלות התרופות היא רק 10-20% מסך עלויות בית החולים.

ביצוע הערכות מומחים של תרופות כולל הערכה של הפרמטרים הבאים:

• השפעות קליניות מיידיות.
• תדירות הסיבוכים.
• שנים של חיים ניצלו.
• תדירות נכות לפי דוחות VTEK על אי כושר עבודה.
• שינוי באיכות החיים.
• חסך שנים של חיים "איכותיים".
• סיפוק ציפיות או העדפות המטופל (40% נחשבים נורמליים).
• אינדיקטורים סוציו-דמוגרפיים.
• עלויות תקציביות.

התוצאות המתקבלות מתפרשות לחישובים המשמשים בסיס לפיתוח רשימת תרופות חיוניות והנחיות לאומיות לרופאים בנוגע לשימוש בתרופות, ניסוח פרוטוקולים לניהול חולים, פיתוח פורמולות תרופות ועריכת רשימות פורמולות.

דוגמה למחקר פרמקולוגי הוא ההערכה הכלכלית של מלוקסיקם לעומת דיקלופנק, פירוקסיקם ורופקוקסיב שבוצעה בבריטניה, ועל בסיסה עוצבו אסטרטגיות טיפוליות לטיפול באוסטאוארתריטיס. ניתוח עלות/יעילות של שני NSAIDs מסורתיים והנפוצים ביותר (דיקלופנק בשחרור מושהה ופירוקסייקם) ושני מעכבי COX-2 חדשים (מלוקסיקם ורופקוקסיב), כמו גם הערכת השפעתן של תרופות אלו על תקציב מערכת הבריאות הלאומית בבריטניה, מראים את הדברים הבאים.

ההנחות הבאות שימשו כבסיס לביצוע המחקר:

• השוק העולמי של NSAIDs לטיפול באוסטאוארתריטיס ובדלקת מפרקים שגרונית הוא 12.1 מיליארד דולר;
• מחלות ראומטיות הן אחת הסיבות הנפוצות ביותר לפנייה לרופאי משפחה ומשפיעות על אחד מכל עשרה אנשים ברחבי העולם;
• בשנת 1998 נרשמו 33 מיליון מרשמים לבעיות של מערכת השלד והשרירים בשווי 254 מיליון ליש"ט;
• בשנת 1997, העלות הכוללת של דלקת פרקים (סכום העלויות הישירות והעקיפות) הייתה 733 מיליון ליש"ט;
• דלקת מפרקים ניוונית היא הגורם החשוב ביותר לנכות, ומדורגת במקום השני לאחר מחלות לב וכלי דם כגורם לנכות חמורה;
• ישנם 500-600 מקרים חדשים של דלקת מפרקים ניוונית המאובחנים לכל 250,000 איש בבריטניה מדי שנה;
• שכיחות דלקת מפרקים ניוונית עולה מ-2% בקרב נשים מתחת לגיל 45 ל-30% בגילאי 45-64 ועד 68% מעל גיל 65;
• עבור גברים נתונים אלה הם 3.25% ו-58% בהתאמה;
• נקבע כי כ-50% מכלל תרופות ה-NSAID שנקבעו נועדו לטפל בכאב עקב דלקת מפרקים ניוונית, 15% - עבור דלקת מפרקים שגרונית;
• מלוקסיקם הושק בשוק הבריטי בשנת 1996;
• מחקרים פרמקולוגיים ניסויים ומחקרים פרמקולוגיים הראו כי מלוקסיקאם הוא מעכב COX-2 סלקטיבי;
• מלוקסיקם גורם לפחות תופעות לוואי במערכת העיכול בהשוואה לתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות מסורתיות כמו דיקלופנק;
• יעילותם של מלוקסיקם ורופקוקסיב שקולה לזו של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות מסורתיות;
• השימוש ב-NSAIDs קשור לתופעות לוואי הנעות בין הפרעות בעיכול קלות ועד לתופעות כיבו וסיבוכיהן בצורת ניקוב ודימום, כמו גם סיבוכים מהכליות, הכבד ומערכת הלב וכלי הדם בחולים בסיכון.

מכיוון שלא ניתן היה לאסוף נתונים על ארבעת תרופות ה-NSAIDs באותה תקופת זמן, נבחנו שתי תקופות ניסוי: 4 שבועות ו-6 חודשים.

תקופת מחקר בת 4 שבועות. הנתונים אודות מלוקסיקם, דיקלופנק ופירוקסיקם (שכיחות תופעות לוואי ומשך אשפוז על פני תקופה של 4 שבועות) התבססו על תוצאותיהם של שני ניסויים קליניים גדולים, כפולי סמיות, אקראיים, בקבוצות מקבילות - MELISSA ו-SELECT (מלוקסיקם 7.5 מ"ג הושווה לתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) לא סלקטיביות - דיקלופנק MR - 100 מ"ג ופירוקסיקם - 20 מ"ג). שני הניסויים שיקפו את הניתוח של מרשם NSAID. במחקר MELISSA, 4635 חולים קיבלו מלוקסיקם ו-4688 חולים קיבלו דיקלופנק, במחקר SELECT, 4320 חולים קיבלו מלוקסיקם ו-4336 חולים קיבלו פירוקסיקם. החולים שנכללו בניסויים היו מעל גיל 18 ואובחנו עם דלקת מפרקים ניוונית, המשפיעה בעיקר על מפרקי הירך, הברך, הגפה העליונה ועמוד השדרה בשלב האקוטי.

תקופת מחקר של 6 חודשים. נתונים השוואתיים עבור רופקוקסיב נאספו על פני תקופה של 6 חודשים. הנתונים עבור רופקוקסיב ודיקלופנק התקבלו מדוח הייעוץ הרפואי של ה-FDA (ניסוי 069, n=2812). הנתונים עבור מלוקסיקאם לאחר 6 חודשים התבססו על תוצאות שני מחקרים כפולי סמיות שהשתמשו בתרופה במינון של 7.5 מ"ג (n=169) ובמינון של 15 מ"ג (n=306). יש לציין כי דוח ה-FDA כלל נתונים על תופעות לוואי במערכת העיכול בלבד, בעוד ששני הניסויים הקליניים עבור מלוקסיקאם כללו נתונים על כל תופעות הלוואי.

נתונים השוואתיים על שכיחות התפתחות תופעות לוואי (AE) ממערכת העיכול בעת נטילת תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) חזקות יותר מלוקסיקאם ודיקלופנק - (על פי ניסוי MELISSA)

מַד	מלוקסיקם 7.5 מ"ג	דיקלופנק 100 מ"ג
מספר חולים הנוטלים NSAIDs	35	4688
מספר אשפוזים עקב אירועים שליליים	3 (0.06%)	11 (0.23%)
זמן אשפוז ממוצע עקב אירועים שליליים	1.7 ימים	11.3 ימים
מספר ימי אשפוז כולל עקב אירועים שליליים	5	121
מספר הימים הכולל שהוחזק ביחידה לטיפול נמרץ עקב הפרעת ריאות	0	31

מודל, המכונה גם "עץ החלטות", שימש למידול עלות הטיפול בכל NSAID, תוך התחשבות בגורמים הבאים:

1. גורמי סיכון להתפתחות תופעות לוואי במערכת העיכול כוללים גיל, היסטוריה של כיב פפטי, שימוש בו-זמני בקורטיקוסטרואידים ובתרופות נוגדות קרישה.
2. כ-25% מהאנשים הנוטלים NSAIDs סובלים מכיבים שאובחנו אנדוסקופית.
3. למרות שתופעות לוואי חמורות (כיב, דימום, ניקוב) הן נדירות יחסית, הן עלולות לגרום למוות.
4. בכל שנה בארצות הברית, גסטרופתיה הנגרמת על ידי NSAID היא הגורם ליותר מ-70,000 אשפוזים ולמעלה מ-7,000 מקרי מוות.

למרות ששכיחות הדימום, הכיב והניקוב נמוכה, העלויות הנלוות יכולות להיות משמעותיות (לפרוסקופיה 848-1200 ליש"ט, אנדוסקופיה 139-200 ליש"ט, אשפוז ביחידה לטיפול נמרץ 910-2500 ליש"ט).

עלות תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות שונות עבור טיפול של 28 יום

הֲכָנָה	עלות תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) לכל טיפול (ליש"ט)
דיקלופנק MR 100 מ"ג	9.36
פירוקסיקם 20 מ"ג	3.95
מלוקסיקם 7.5 מ"ג	9.33
רופקוקסיב	21.58

עלות טיפול בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות שונות לכל מטופל

הֲכָנָה	עלות לחולה (ליש"ט)
דיקלופנק MR 100 מ"ג	51
פירוקסיקם 20 מ"ג	35
מלוקסיקם 7.5 מ"ג	30

הערה: העלות חושבה במחירי 1998.

תוצאות מחקר שנמשך 6 חודשים הראו כי מלוקסיקאם היה זול יותר לטיפול (146 ליש"ט) מאשר רופקוקסיב (166 ליש"ט), מה שהביא לחיסכון של 3.33 ליש"ט לחולה לחודש. בהתחשב בצריכה השנתית (מספר המרשמים שנכתבו) של מלוקסיקאם, דיקלופנק ופירוקסיקאם, החיסכון הכולל בעלויות עם מלוקסיקאם הוא יותר מ-25 מיליון ליש"ט בשנה.

צריכה שנתית של תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות (NSAIDs) שונות (מחושבת על סמך מספר המרשמים שאושרו)

הֲכָנָה	מספר מרשמים לתרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות (NSAID) שנרשמו לטיפול באוסטאוארתריטיס (OA)	נתח שוק של NSAID לפי נפח מרשמים, %
מלוקסיקם	303 900	7.46
פירוקסיקאם	109 800	2.70
דיקלופנק	1 184 900	29.09

מעניינים מאוד הנתונים המסוכמים מניתוח פרמקולוגי השוואתי של עלויות הטיפול ב-NSAIDs גנריות וממותגות שנערך בשוויץ.

מחקר נוסף ניתח את האינדיקטורים הפרמקו-אקונומיים של טיפול בן 6 חודשים בצלקוקסיב בחולים עם דלקת מפרקים ניוונית ודלקת מפרקים שגרונית בהשוואה למשטרי טיפול אחרים: NSAID נקודת ייחוס, NSAID + חוסם משאבות פרוטונים, NSAID + אנטגוניסט לקולטן H2 _, NSAID + מיסופרוסטול, דיקלופנק / מיסופרוסטול. למטרה זו פותח מודל אנליטי - כלי מדידת התוצאה של צלקוקסיב (COMET), שאפשר להעריך את ההשפעה היחסית של מספר אינדיקטורים (סיכון לסיבוכים ממערכת העיכול, השפעת המינון על עלות הטיפול בצלקוקסיב ליום, עלות הטיפול בסיבוכים, הסיכון היחסי לתופעות לוואי של טיפול בצלקוקסיב בהשוואה ל-NSAIDs אחרים) על העלויות הצפויות של טיפול בצלקוקסיב.

מינונים ממוצעים של NSAIDs בודדים ועלויות יומיות כוללות של טיפול NSAID

הֲכָנָה	מינון ממוצע (מ"ג/יום)	עלות ממוצעת (פרנק שוויצרי) ליום
תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) גנריות
דיקלופנק	116	1.53
איבופרופן	1206	1.34
פלורביפרופן	193	1.60
כל התרופות הגנריות של NSAIDs		1.49
NSAIDs ממותגים
וולטארן (דיקלופנק)	111	2.12
ברופן (איבופרופן)	1124	1.55
טילור (אצמטצין)	143	2.03
אולין (נימסוליד)	198	1.24
פלדן (פירוקסיקאם)	24.2	1.65
ניסוליד (נימסוליד)	222	1.3
מוביקוקס (מלוקסיקאם)	9.71	2.04
לודין (אטודולאק)	636	2.81
אפרנקס (נפרוקסן)	996	2.85
אינדוסיד (אינדומאצין)	116	0.93
טילקוטיל (טנוקסיקאם)	13.3	1.68
פרוקסן (נפרוקסן)	760	2.53
כל התרופות ה-NSAID הממותגות		1.87

עלויות צפויות עבור 6 חודשי טיפול עם צלקוקסיב ומשטרי טיפול אחרים

תבנית אפייה	עלויות צפויות (פרנק שוויצרי)
	מוּחלָט	ההבדל עם צלקוקסיב
צלקוקסיב	435.06
תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs)	509.94	74.88
דיקלופנק/מיסופרוסטול	521.95	86,89
NSAIDs + מיסופרוסטול	1033.63	598.57
NSAIDs+H2 דלקת מפרקים שגרונית	1201.09	766.03
NSAIDs+BPN	1414.72	979.66

הערה: H2 RA- אנטגוניסטים לקולטן H2, חוסמי משאבת פרוטונים BPN.

ניתוח העלויות הצפויות בהתאם לסיכון לפתח תופעות לוואי ממערכת העיכול הראה כי הטיפול בצלקוקסיב התאפיין בעלויות הנמוכות ביותר; העלויות הצפויות המקסימליות נמצאו בעת שימוש בשילובים של NSAIDs + מיסופרוסטול, NSAIDs + H2 R ו- NSAIDs + BPN.

לפיכך, בהשוואה למשטרי טיפול אחרים ששימשו במחקר זה, טיפול בצלקוקסיב הדגים יחס עלות/יעילות אופטימלי.

בין השנים 1992 ל-1995, סך העלויות (ישירות ונוספות) גדל ב-27.1%. בין השנים 1988 ל-1995, סך העלויות גדל ב-70.6%.

לפיכך, הנתונים המוצגים על פרמקואקונומיקה תוך שימוש באוסטאוארתריטיס כדוגמה מצביעים על הצורך ליישם פרקטיקה זו באוקראינה. ניתוח ראשוני של גישתם של ראומטולוגים לבעיה זו מצביע על הערכה לא מספקת של חשיבות הפרמקואקונומיקה בפעילותם המעשית. על פי תוצאות סקר שנערך במהלך שיעורים בבית הספר לראומטולוגים, 34% מהרופאים שומעים דוח על פרמקואקונומיקה בפעם הראשונה, 97% מהנשאלים משתמשים בגישה הפרמקואקונומית בעת בחירת תרופה ביחס ליכולותיו הפיננסיות של המטופל ורואים צורך ליישם את הניסיון הידוע בפרקטיקה העולמית באוקראינה. עם זאת, 53% סבורים כי אין לקחת בחשבון פרמקואקונומיקה בפעילותו המעשית של ראומטולוג. גיבוש נוסף של השקפת עולמו של רופא בנושאי שימוש רציונלי בתרופה צריך להיות בעל גישה מערכתית, הכוללת פעילויות אדמיניסטרטיביות וחינוכיות כאחד, החל ממוסדות משרד הבריאות והאקדמיה למדעי הרפואה של אוקראינה וכלה ברופאים פעילים. כמובן, עבודה כזו צריכה להתבצע תוך התחשבות באינטרסים של המטופלים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]