אבחון תסמונת ייצור ACTH אקטופית

נוכחות של תסמונת ייצור ACTH חוץ רחמי יכולה להיות חשודה על ידי עלייה מהירה בחולשת שרירים והיפרפיגמנטציה מוזרה אצל חולים. התסמונת מתפתחת לרוב בין גיל 50 ל-60, בשכיחות שווה אצל גברים ונשים, בעוד שמחלת איטסנקו-קושינג מתחילה בין גיל 20 ל-40, ובנשים פי 3 יותר מאשר אצל גברים. ברוב המקרים, נשים חולות לאחר לידה. לעומת זאת, תסמונת ייצור ACTH חוץ רחמי הנגרמת על ידי קרצינומה של תאי גרם שכיחה יותר אצל גברים צעירים מעשנים. תסמונת ACTH חוץ רחמית נצפית לעיתים רחוקות אצל ילדים וקשישים.

מקרה נדיר של תסמונת ייצור הורמון אדרנוקורטיקוטרופי חוץ רחמי הנגרמת על ידי נפרובלסטומה תואר בילדה יפנית בת 5. תוך חודשיים, הילדה פיתחה השמנת קושינגואידית, עגלגלות פנים, התכהות העור והתפתחות מינית תואמת גיל. לחץ הדם עלה ל-190/130 מ"מ כספית, תכולת האשלגן בפלזמה הייתה 3.9 מילימול/ליטר. עלייה משמעותית ב-17-OCS ו-17-CS זוהתה בשתן היומי. פיאלוגרפיה תוך ורידית הראתה תצורה חריגה של הכליה השמאלית, וארטיוגרפיה כלייתית סלקטיבית גילתה פגיעה במחזור הדם בחלקה התחתון. הגידול, נפרובלסטומה, הוסר במהלך הניתוח, ולא זוהו גרורות. הגידול סינתז ACTH "גדול", בטא-ליפוטרופין, בטא-אנדורפין ופעילות דמוית משחרר קורטיקוטרופין. לאחר הסרת הגידול בכליה, תסמיני ההיפרקורטיקוטרופיים נסוגו ותפקוד בלוטת יותרת הכליה חזר לקדמותו.

האבחון של תסמונת ייצור ACTH אקטופית מורכב מביטויים קליניים של המחלה, קביעת תפקוד מערכת ההיפותלמוס-אדרנל ואבחון מקומי של הגידול האקטופי.

המאפיינים הקליניים של היפרקורטיציזם, האופייניים לגידול אקטופי, הם היעדר השמנת יתר, חולשת שרירים בולטת, היפרפיגמנטציה של העור, נפיחות בפנים, בגפיים, תסמינים של הרעלת סרטן. במקרים של התפתחות תסמונת הפרשת ACTH אקטופית עם ביטויים אופייניים להיפרקורטיציזם, המחלה מתפתחת במשך מספר חודשים והיא חמורה. אצל חלק מהחולים, המחלה יכולה להתפתח באיטיות, כמו במקרה של מקור בבלוטת יותרת המוח. וריאנטים אלה של המהלך הקליני של תסמונת הפרשת ACTH אקטופית קשורים לסוג הפרשת הגידולים, מכיוון שגידולים אקטופיים יכולים להפריש צורות של ACTH עם פעילות גדולה וקטנה יותר מ-ACTH.

תפקוד האדרנל בתסמונת הפרשת הורמון אדרנוקורטיקוטרופי אקטופית מאופיין בעלייה משמעותית בתכולת 17-OCS ו-17-KS בשתן, רמות קורטיזול גבוהות מאוד בפלזמה, וקצב מוגבר של הפרשת קורטיזול וקורטיקוסטרון בהשוואה לצורות אחרות של היפרקורטיזיזם. אם במחלת איטסנקו-קושינג קצב הפרשת הקורטיזול נע סביב 100 מ"ג/יום, אז בגידולים אקטופיים הוא עומד על 200-300 מ"ג/יום.

תכולת ה-ACTH בפלזמה היא אינדיקטור חשוב לאבחון תסמונת אקטופית. רמתה עולה בדרך כלל מ-100 ל-1000 פיקוגרם/מ"ל ומעלה. כמעט שליש מהחולים עם תסמונת הפרשת ACTH אקטופית עשויים לחוות את אותה עלייה ברמת הורמון זה כמו במחלת איטסנקו-קושינג.

במונחים אבחנתיים, בתסמונת ייצור ACTH חוץ רחמי, יש חשיבות לעלייה בתכולת הקורטיקוטרופין מעל 200 פיקוגרם/מ"ל ולתוצאות הקביעה הסלקטיבית של תכולת ההורמון האדרנוקורטיקוטרופי בוורידים שונים. תפקיד חשוב באבחון תסמונת ייצור ACTH חוץ רחמי ממלא היחס בין ריכוז ה-ACTH המתקבל על ידי צנתור הסינוס הטמפורלי התחתון לבין הרמה שנקבעה בו זמנית של ההורמון בווריד ההיקפי. מדד זה בגידולים חוץ רחמיים הוא 1.5 ומטה, בעוד שבמחלת איטסנקו-קושינג הוא נע בין 2.2 ל-16.7. המחברים סבורים כי השימוש במדד ACTH המתקבל בסינוס הטמפורלי התחתון אמין יותר מאשר בווריד הצוואר.

לאבחון מקומי של גידולים חוץ רחמיים, נעשה שימוש בצנתור רטרוגרדי של הווריד הנבוב התחתון והעליון, ודם נלקח מבלוטת יותרת הכליה הימנית והשמאלית בנפרד. מחקרים של תכולת ACTH בדגימות אלו מאפשרים לזהות גידול חוץ רחמי.

תסמונת ACTH אקטופית הנגרמת על ידי גידול במוח האדרנל זוהתה על ידי קביעת תכולת ה-ACTH בדם ורידי שהתקבל באמצעות צנתור רטרוגרדי של הווריד הנבוב התחתון. הוכח כי הגידול מפריש ACTH ו-MSH. רמת ה-ACTH בווריד היוצא מבלוטת יותרת הכליה הימנית הייתה גבוהה יותר מאשר בווריד השמאלי. האבחנה נעשתה: גידול בבלוטת יותרת הכליה הימנית. בדיקה היסטולוגית גילתה פרגנגליומה שמקורה במוח האדרנל והיפרפלזיה של קליפת האדרנל. לוקליזציה של תסמונת הפרשת ACTH אקטופית במדיאסטינום, בלוטת התריס, הלבלב ואיברים אחרים אפשרית על ידי קביעת ACTH בדם המתקבל על ידי ניקוז מערכת הוורידים הריאתית והטחול. בגידולים אקטופיים המלווים בהיפרקורטיזם, בדרך כלל אין תגובה של מערכת יותרת המוח-אדרנל להכנסת דקסמתזון, מטופירון וליזין וזופרסין. זאת בשל העובדה שהגידול מפריש באופן אוטונומי ACTH, אשר בתורו מגרה את הפרשת ההורמונים על ידי קליפת האדרנל וגורם להיפרפלזיה שלו. היפרקורטיזולמיה מדכאת את הפרשת ACTH של בלוטת יותרת המוח. לכן, לאחר מתן קורטיקוסטרואידים אקסוגניים (דקסמתזון) וממריצים של ACTH (מטופירון וליזין וזופרסין), הפרשת ההורמון האדרנוקורטיקוטרופי ברוב החולים עם תסמונת ייצור ACTH אקטופית אינה מופעלת או מעוכבת. עם זאת, דווחו מספר מקרים בהם בחולים עם גידול אקטופי ניתן היה להפחית את רמת ה-ACTH בדם ו-17-OCS בשתן באמצעות מתן תוך ורידי ופומי של מינונים גדולים של דקסמתזון. חלק מהחולים מגיבים למתן מטופירון. תגובה חיובית לדקסמתזון ולמטופירון נצפית כאשר הגידול האקטופי מפריש קורטיקוליברין. זה מוסבר משתי סיבות: שימור הקשר בין ההיפותלמוס לבלוטת יותרת המוח ויכולתם של תאי הגידול הראשוניים להגיב למטופירון, כלומר, ירידה ברמת הקורטיזול בפלזמה.

בחולה עם סרטן המעי הגס, זוהה ייצור קורטיקוליברין, אשר בתורו גירוי קורטיקוטרופים של בלוטת יותרת המוח, וזה הוביל לשימור יכולתה של בלוטת יותרת המוח להגיב לירידה ברמת הקורטיזול הנגרמת על ידי מתן מטופירון. המחברים מציעים גם הסבר שני לתגובה החיובית של החולים לתרופה זו. גורם משחרר קורטיקוטרופין המיוצר על ידי גידול חוץ רחמי מגרה את הפרשת ACTH בו, מה שגורם להיפרפלזיה של בלוטת יותרת המוח. היפרקורטיזולמיה מדכאת לחלוטין את תפקוד ההיפותלמוס-יותרת המוח. לכן, עלייה ב-ACTH בתגובה למטופירון מתרחשת לא ברמת בלוטת יותרת המוח, אלא בגידול (במקרה זה, בסרטן המעי הגס). מוצגת סכמה היפותטית של קשרים פיזיולוגיים אפשריים בגידולים חוץ רחמיים בין מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת המוח לבין הגידול המייצר CRH-ACTH. בתנאים אלה, הורמוני הגידול מגרים בו זמנית את תפקוד בלוטת יותרת המוח ובלוטת יותרת המוח בגוף המטופל. לפיכך, תפקודם מושפע מגירוי כפול - ACTH של בלוטת יותרת המוח וגידול. עקרון ה"משוב" אינו נשלל בין הגידול לבלוטות יותרת הכליה. הקושי באבחון תסמונת ייצור ACTH חוץ רחמי נובע גם מהעובדה שחלק מהגידולים מאופיינים בהפרשה תקופתית של קורטיקוטרופין וקורטיקוסטרואידים. מנגנון תופעה זו טרם נחקר במלואו, אך הוא קשור להתפתחות גידול לא אחידה או לדימום המתרחש בגידולים חוץ רחמיים. היו מספר מקרים של הפרשה תקופתית של הורמונים על ידי תאים קרצינואידים של הריאות, התימוס והפאוכרומוציטומה.

ייתכן שמחזוריות ההפרשה שנצפתה בגידולים עם ייצור ACTH חוץ רחמי משפיעה על תוצאות הבדיקות עם דקסמתזון ומטופירון. לכן, פירוש הנתונים המתקבלים קשה לעיתים, למשל, במקרה של עלייה פרדוקסלית בקורטיקוסטרואידים כאשר ניתן דקסמתזון.

אבחון מקומי של גידולים חוץ רחמיים הוא מורכב. בנוסף לקביעה סלקטיבית של ACTH, נעשה שימוש בשיטות בדיקה שונות באמצעות רנטגן וטומוגרפיה ממוחשבת למטרה זו. החיפוש צריך להתחיל בבדיקת בית החזה כאזור המיקום השכיח ביותר של גידולים חוץ רחמיים. בדיקה טומוגרפית של הריאות משמשת לקביעת הקבוצה העיקרית של גידולי בית החזה (ריאות וסמפונות). לעתים קרובות, מוקדי קרצינומה של תאי שיבולת שועל באיבר זה הם קטנים מאוד, מאובחנים בצורה גרועה ומאוחרת, לעתים קרובות לאחר הסרת בלוטות יותרת הכליה, 3-4 שנים לאחר הופעת התסמונת. גידולים במדיאסטינום (תימומות, כימודקטומות) נראים בדרך כלל בצילומי רנטגן צידיים או מזוהים באמצעות טומוגרפיה ממוחשבת. גידולי בלוטת התריס מזוהים באמצעות סריקה עם ¹³¹¹ או טכנציום כאזורים "קרים". במחצית מהמקרים של גידולים הממוקמים בבית החזה, מתגלה סרטן ריאות של תאי שיבולת שועל, השני בשכיחותו הם גידולי התימוס, ואז קרצינואידים של הסימפונות.

אבחון וטיפול בחולים עם תסמונת ACTH חוץ רחמית הנגרמת על ידי גידול בלבלב הם קשים. הגידול הוא לעתים קרובות ממצא מקרי. לתסמיני המחלה מספר מאפיינים. לפיכך, חולה עם תסמונת איטסנקו-קושינג וקרצינואיד בלבלב עם גרורות מרובות פיתח תסמינים בולטים של היפרקורטיזם במשך מספר חודשים, שאחד הביטויים שלהם היה אלקלוזיס היפוקלמי, היפרפיגמנטציה של העור וחולשת שרירים מתקדמת. ירידה חדה בתכולת האשלגן בסרום הדם יכולה להיות מוסברת על ידי קצב הפרשת קורטיזול גבוה (פי 10 יותר מאשר אצל אנשים בריאים) וקורטיקוסטרון (פי 4 מהרגיל).

אבחון דיפרנציאלי של תסמונת ייצור ACTH אקטופית. ביטויים קליניים של היפרקורטיציזם דומים באטיולוגיות שונות של המחלה - מחלת איטסנקו-קושינג, גידול בקליפת האדרנל - גלוקוסטרומה ותסמונת ייצור ACTH אקטופית. לאחר 45 שנים, ניתן לחשוד במקור אחר להיפרקורטיציזם, ולא מחלת איטסנקו-קושינג. פיגמנטציה עזה והיפוקלמיה בולטת כמעט תמיד תואמות את תסמונת ייצור ACTH אקטופית, אם כי ב-10% מהחולים נמצאת גם היפרפיגמנטציה במחלת איטסנקו-קושינג. בחולים עם גידול בקליפת האדרנל, היא לעולם לא מתרחשת. היפוקלמיה חמורה יכולה להופיע הן במחלת איטסנקו-קושינג והן בגלוקוסטרומות בחולים קשים.

קריטריונים אבחנתיים דיפרנציאליים להיפרקורטיציזם

אינדיקטורים	מחלת איטסנקו-קושינג	קורטיקוסטומה	תסמונת ייצור ACTH חוץ רחמי
ביטויים קליניים של היפרקורטיציזם	מבוטא	מבוטא	ייתכן שלא יבוא לידי ביטוי במלואו
גיל החולים	20-40 שנים	20-50 שנים	40-70 שנים
מלזמה	ביטוי חלש, נדיר	נֶעדָר	אִינטֶנסִיבִי
אשלגן בפלזמה	רגיל או נמוך	רגיל או נמוך	מופחת באופן משמעותי
ACTH בפלזמה	עד 200 פיקוגרם/מ"ל	לא מוגדר	100-1000 פיקוגרם/מ"ל
קורטיזול בפלזמה	גדל פי 2-3	גדל פי 2-3	גדל פי 3-5
17-OCS בשתן	גדל פי 2-3	גדל פי 2-3	גדל פי 3-5
תגובה לדקסמתזון	חיובי או שלילי	שְׁלִילִי	חיובי או שלילי
תגובה למטופירון	חיובי או שלילי	שְׁלִילִי	חיובי או שלילי

קריטריון אבחוני מדויק יותר הוא קביעת ACTH בפלזמה. במחלת איטסנקו-קושינג, רמת ההורמון לרוב גבוהה אחר הצהריים ובלילה, וככלל, אינה עולה על 200 פיקוגרם/מ"ל. בחולים עם גידולים בקליפת האדרנל, ACTH אינו מזוהה או נשאר בטווח הנורמלי. בתסמונת ייצור ACTH אקטופית, רמות ההורמון האדרנוקורטיקוטרופי ברוב החולים הן מעל 200 פיקוגרם/מ"ל. במחלת איטסנקו-קושינג, מזוהה עלייה משמעותית ב-ACTH בווריד הצווארי ובסינוס הטמפורלי, בעוד שבגידולים אקטופיים, זיהוי ריכוז גבוה של ACTH בווריד תלוי במיקום הגידול.

תכולת הקורטיזול בפלזמה ובשתן ו-17-OCS בשתן גבוהה באותה מידה במחלת איטסנקו-קושינג ובגלוקוסטרומות ועולה משמעותית בחולים עם תסמונת ייצור ACTH אקטופית. בדיקות עם דקסמתזון ומטופירון הן בעלות חשיבות רבה לאבחנה מבדלת.

ברוב החולים במחלת איטסנקו-קושינג, כאשר נרשמים 2 מ"ג של דקסמתזון 4 פעמים ביום במשך יומיים, רמת ה-17-OCS בשתן היומי יורדת ביותר מ-50%, אך תגובה כזו אינה נצפית ב-10% מהחולים. בגלוקוסטרומות, אין ירידה בתכולת ה-17-OCS לאחר מתן דקסמתזון. בחולים עם תסמונת ייצור ACTH אקטופית, התגובה לדקסמתזון, כמו בגידולים של קליפת האדרנל, היא שלילית, אך אצל חלקם היא יכולה להיות חיובית. התגובה למטופירון אצל רוב החולים במחלת איטסנקו-קושינג היא חיובית, אך אצל 13% מהחולים היא יכולה להיות שלילית. בגלוקוסטרומות - תמיד שלילית, בגידולים אקטופיים, ככלל, שלילית, אך אצל חלק מהחולים היא יכולה להיות חיובית.

לא קל למצוא את הגורם להיפרקורטיציזם בכל המקרים. לדוגמה, קשה מאוד להבדיל בין קרצינומה של בלוטת יותרת המוח לבין תסמונת ACTH אקטופית. ג'יי.די. פאצ'יני ועמיתיו צפו בחולה עם גידול ממאיר בבלוטת יותרת המוח, אך עם נתונים קליניים ומעבדתיים כמו בתסמונת ACTH אקטופית. אצל גבר בגיל העמידה, על רקע ירידה במשקל, נמצאה עלייה בלחץ הדם, מלסמה כללית, אלקלוזיס היפוקלמי, היפרגליקמיה, עלייה משמעותית בקורטיזול חופשי בשתן וב-ACTH בפלזמה. רמת הקורטיזול בפלזמה ו-17-OCS בשתן עלתה באופן פרדוקסלי עם הכנסת דקסמתזון והשתנתה באופן תקין עם מתן מטופירון. תכולת ה-ACTH בווריד הצווארי והפריפריאלי הייתה זהה. פנאומואנצפלוגרפיה ואנגיוגרפיה קרוטידית גילו גידול של הסלה טורציקה עם צמיחה סופרסלרית. בדיקה היסטולוגית של הגידול שהוסר גילתה אדנומה בזופילית דגרנולציה של בלוטת יותרת המוח עם תמונה ציטולוגית של קרצינומה. לפיכך, במקרה זה, מחלת איטסנקו-קושינג נגרמה על ידי גידול ממאיר של בלוטת יותרת המוח.

התסמינים היו זהים לאלו בתסמונת ייצור ACTH אקטופית. נתוני הפנאומואנצפלוגרפיה אפשרו קביעת אבחנה נכונה.

לא פחות קשה להבדיל בין גלוקוסטרומה לתסמונת ייצור ACTH חוץ רחמי. ד.א. שטינגרט ועמיתיו תיארו חולה בן 41 עם מאפיינים קליניים של תסמונת איטסנקו-קושינג. הגורם להיפרקורטיזולמיה היה גידול של לשד האדרנל המפריש ACTH. זיהוי של בלוטות יותרת הכליה היפרפלסטיות וקביעת תכולת ACTH בוורידים הזורמים מבלוטת יותרת הכליה אפשרו לקבוע את הגידול של לשד האדרנל.

אבחנה מבדלת בין מחלת איטסנקו-קושינג, גלוקוסטרומה וגידול חוץ רחמי היא לעיתים קשה ביותר. אצל חלק מהחולים, ניתן לבצעה שנים לאחר כריתת אדרנלקטומיה. עבור כל צורות ההיפרקורטיזציה, האבחון המוקדם ביותר האפשרי הוא הכרחי, מכיוון שהיפרקורטיזולמיה מהווה איום גדול על הגוף. גידול חוץ רחמי מאופיין במהלך ממאיר וגרורות. אבחון מאוחר של תסמונת ACTH חוץ רחמית מגביל את הטיפול.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]