אבחון של סיסטיק פיברוזיס

נכון לעכשיו, אבחון סיסטיק פיברוזיס מבוסס על הקריטריונים הבאים שהוצעו על ידי די סנל'אגנזה.

• תהליך ברונכופולמונרי כרוני;
• תסמונת מעיים אופיינית;
• תכולת אלקטרוליטים מוגברת בזיעה;
• היסטוריה משפחתית (אחים ואחיות עם סיסטיק פיברוזיס).

שילוב של כל שני סימנים מספיק. פותחו והוצעו קריטריונים חדשים לאבחון סיסטיק פיברוזיס, הכוללים שני בלוקים:

• אחד התסמינים הקליניים האופייניים, או מקרה של סיסטיק פיברוזיס במשפחה, או תוצאה חיובית של בדיקת סקר יילודים לטריפסין אימונו-ריאקטיבי;
• ריכוז כלוריד מוגבר בזיעה (>60 mmol/L), או 2 מוטציות מזוהות, או ערך הפרש פוטנציאלי באף בטווח של -40 עד -90 mV.

האבחנה נחשבת מאושרת אם מתקיים לפחות קריטריון אחד מכל בלוק.

מספר שיטות משמשות לאבחון סיסטיק פיברוזיס, הנבדלות בתכולת המידע שלהן ובעוצמת העבודה שלהן. אלה כוללות קביעת ריכוז נתרן וכלור בזיעה, בדיקה קופרולוגית, אבחון DNA, מדידת הפרש פוטנציאלים באף וקביעת פעילות אלסטאז-1 בצואה.

הבסיס לאבחון סיסטיק פיברוזיס, ככלל, הוא הביטויים הקליניים האופייניים של המחלה בשילוב עם תכולה גבוהה של נתרן כלורי בהפרשת בלוטות הזיעה.

אנמנזה

חשיבות רבה מיוחסת להיסטוריה המשפחתית לאבחון סיסטיק פיברוזיס, שבמהלכה יש צורך לברר את נוכחותם של:

• אבחנה או תסמינים מבוססים של סיסטיק פיברוזיס אצל אחים;
• ביטויים קליניים דומים אצל קרובי משפחה;
• מקרי מוות של ילדים בשנה הראשונה לחייהם.

בְּדִיקָה גוּפָנִית

בדיקה יסודית של חולים עשויה לחשוף נשימה מהירה, עלייה בגודל החזה הקדמי-אחורי, ונסיגה קלה אך מתמשכת של השרירים הבין-צלעיים התחתונים. האזנה עשויה לחשוף קולות בועות עדינים וגדולים יבשים ולחים. לעתים קרובות, לא ניתן לזהות שינויים פתולוגיים במהלך האזנה של הריאות.

מחקר מעבדתי

בדיקת זיעה

בדיקת הזיעה היא הבדיקה האבחנתית הספציפית ביותר לסיסטיק פיברוזיס. על פי השיטה הסטנדרטית, דגימת זיעה נלקחת לאחר יונטופורזה ראשונית עם פילוקרפין על אזור העור המיועד לבדיקה. ריכוז הנתרן כלורי בהפרשת בלוטת הזיעה בדרך כלל אינו עולה על 40 מילימול/ליטר. תוצאת בדיקת הזיעה נחשבת חיובית אם ריכוז הנתרן כלורי בדגימה עולה על 60 מילימול/ליטר. יש לחזור על בדיקת הזיעה אם בדיקת הזיעה הראשונה:

• חִיוּבִי;
• מְפוּקפָּק;
• שלילי, אך הביטויים הקליניים מאפשרים לנו להניח במידה גבוהה של סבירות לנוכחות של סיסטיק פיברוזיס.

כדי לבצע אבחנה סופית, יש צורך לקבל תוצאות חיוביות מ-2-3 בדיקות זיעה. תוצאות שליליות שגויות של בדיקת זיעה קשורות לרוב ל:

• ביצוע בדיקת זיעה על יילודים;
• טעויות טכניות שבוצעו על ידי אנשי רפואה במהלך הבדיקה - חוסר זהירות באיסוף והובלת זיעה, ניקוי העור, שקילה וקביעת ריכוז האלקטרוליטים (לרוב, טעויות כאלה מתרחשות במעבדות שכמעט ולא עורכות ניתוח בדיקת זיעה);
• לקיחת דגימות זיעה מחולים עם בצקת היפופרוטאינמית או היפופרוטאינמיה (אצל חולים עם סיסטיק פיברוזיס, בדיקת הזיעה הופכת חיובית לאחר שהבצקת חלפה);
• ביצוע בדיקה בזמן שהמטופל טופל בקלוקסצילין.

בדיקה קופרולוגית

אי ספיקה של התפקוד האקסוקריני של הלבלב, המתבטאת בפעילות נמוכה ביותר או בהיעדר מוחלט של אנזימי לבלב (ליפאז, עמילאז וטריפסין) בתריסריון, אופיינית לרוב המוחלט של חולי סיסטיק פיברוזיס. במקרה זה, במהלך בדיקה קופרולוגית פשוטה, ניתן לזהות סטיאטוריאה בולטת (עד לגילוי טיפות של שומן ניטרלי בצואה).

"סטנדרט הזהב" לקביעת מידת אי ספיקה אקסוקרינית של הלבלב בסיסטיק פיברוזיס, ללא תלות בטיפול חלופי באנזימי לבלב, נחשב לקביעת ריכוז האלסטאז-1 בצואה. בדרך כלל, תכולת האנזים עולה על 500 מיקרוגרם/גרם דגימה. הספציפיות של שיטה זו היא 100%, הרגישות לקביעת מידת אי ספיקה אקסוקרינית של הלבלב בחולים עם סיסטיק פיברוזיס היא 93%, ולאבחון סיסטיק פיברוזיס - 87%. ירידה בריכוז האלסטאז-1 משמשת כאינדיקציה למינוי טיפול אנזים חלופי בחולים עם סיסטיק פיברוזיס ויכולה לסייע בבחירת מינון האנזימים.

מחקר אינסטרומנטלי

צילום רנטגן של חזה

בניתוח צילומי רנטגן של בית החזה, ניתן לזהות דחיסה של דפנות הסימפונות, כמו גם דרגות שונות של דחיסה או אווריריות מוגברת של רקמת הריאה. בנוסף, ניתן לזהות סימנים של אטלקטזיס של מקטעים ואונות הריאה, ונזק לאונה העליונה הימנית הוא אחד הקריטריונים החשובים לאבחון סיסטיק פיברוזיס.

חקר תפקוד הנשימה החיצונית

FVD הוא אחד הקריטריונים העיקריים לחומרת הנזק למערכת הנשימה. בחולים עם סיסטיק פיברוזיס, הוא משמש גם כקריטריון אובייקטיבי מוקדם להערכת יעילות הטיפול. בילדים מעל גיל 5-8, לבדיקת FVD ערך אבחוני גדול משמעותית. בדיקת FVD מאפשרת לנו לקבוע את תגובת הסמפונות למרחיבי סימפונות ולזהות חולים עבורם מתן תרופות אלו יהיה מתאים.

ילדים עם סיסטיק פיברוזיס מפתחים לעיתים תגובתיות יתר של הסימפונות. ככל שהתהליך הזיהומי והדלקתי הכרוני במערכת הסימפונות-ריאתית מתקדם, נפח הנשיפה הכפוי בשנייה אחת, הקיבולת החיונית של הריאות והקיבולת החיונית הכפויה של הריאות פוחתים. הרס פרנכימת הריאות ועלייה בהפרעות רסטריקטיביות מובילים לירידה חדה באינדיקטורים אלה בשלבים המאוחרים של המחלה.

מדידת הפרש הפוטנציאלים באף

זוהי שיטה אינפורמטיבית לאבחון נוסף של סיסטיק פיברוזיס בילדים מעל גיל 6-7 ובמבוגרים. היא נועדה לזהות את הפגם העיקרי הגורם להתפתחות סיסטיק פיברוזיס. מהות השיטה היא מדידת ההבדל בפוטנציאל הביואלקטרי של רירית האף ועור האמה. מדדי הפרש הפוטנציאלים אצל אנשים בריאים נעים בין -5 ל- -40 mV, אצל חולים עם סיסטיק פיברוזיס - בין -40 ל- -90 mV.

ניתוח גנטי

ביצוע בדיקות גנטיות לכל המוטציות הידועות (יותר מ-1,000 מוטציות הגורמות לסיסטיק פיברוזיס כבר התגלו) אינו מעשי משום שכל בדיקה יקרה מדי. בנוסף, על ידי אי הכללת 10 המוטציות הנפוצות ביותר באזור נתון, ההסתברות לסיסטיק פיברוזיס בחולה נתון מופחתת משמעותית.

אבחון טרום לידתי

ההסתברות להביא שוב ילד עם סיסטיק פיברוזיס לעולם היא גבוהה למדי - 25%. אבחון DNA מאפשר לזהות מחלה זו כבר בשלב התוך-רחמי. ההחלטה להמשיך או להפסיק את ההריון מתקבלת על ידי המשפחה, אולם לפני ההריון יש לבצע אבחון DNA לכל חבריה (הילד עם סיסטיק פיברוזיס, כמו גם שני ההורים) ויש להתייעץ עם גנטיקאי. עם כל הריון חדש, על המשפחה לפנות למרכז האבחון הטרום-לידתי לא יאוחר מהשבוע השמיני להריון. כדי לאבחן סיסטיק פיברוזיס בעובר, ניתן לבצע מחקר גנטי (בשבועות 8-12 להריון) או ביוכימי (בשבועות 18-20 להריון). תוצאות שליליות של הבדיקה מאפשרות ב-96-100% מהמקרים להבטיח לידת ילד בריא.

אבחון יילודים

תקופת הילוד בחולים עם סיסטיק פיברוזיס מתרחשת לעיתים קרובות ללא תסמינים (גם אם היא מתפתחת לאחר מכן בצורה חמורה) או שהתמונה הקלינית מטושטשת עד כדי כך שאינה מאפשרת לרופא לחשוד במחלה זו.

בשנות ה-70, מדענים גילו כי ריכוז הטריפסין האימונו-ריאקטיבי בפלזמת הדם של חולים עם סיסטיק פיברוזיס היה גבוה. תגלית זו אפשרה לפתח וליישם תוכנית לבדיקות סקר המוני של יילודים לאיתור סיסטיק פיברוזיס.

בשלב הראשון של הסינון, נקבע ריכוז הטריפסין האימונו-ריאקטיבי בטיפת דם יבשה של היילוד. הבדיקה, המבוצעת במהלך השבוע הראשון לחייו של הנבדק, רגישה מאוד (85-90%), אך אינה ספציפית. לכן, בדיקה חוזרת, המאפשרת לשלול תוצאה חיובית כוזבת של התוצאה הראשונה, מתבצעת בשבוע ה-3-4 לחייו של הנבדק. "סטנדרט הזהב" לאבחון סיסטיק פיברוזיס לכל החיים - בדיקת זיעה - משמשת כשלב העיקרי של סקר יילודים ברוב המכריע של הפרוטוקולים.

למרבה הצער, למרות ההתקדמות המשמעותית בטיפול ובאבחון של סיסטיק פיברוזיס, כאשר התמונה הקלינית של המחלה מתפתחת בשנה הראשונה לחיים, רק שליש מכלל החולים מקבלים אבחון בזמן.

פרוטוקול סקר לסיסטיק פיברוזיס כולל ארבעה שלבים, כאשר רק שלושת הראשונים הם חובה:

• קביעה ראשונה של ריכוז הטריפסין האימונו-ריאקטיבי;
• קביעה חוזרת של ריכוז הטריפסין האימונו-ריאקטיבי;
• ביצוע בדיקת זיעה;
• אבחון DNA.

שתי מערכות המודדות את המוליכות החשמלית של זיעה משמשות בהצלחה לביצוע בדיקת זיעה. מערכת איסוף וניתוח הזיעה Macrodact בשילוב עם מנתח הזיעה Sweat-Chek של Vescor (ארה"ב) מאפשרת ביצוע בדיקת זיעה מחוץ למעבדה; זמן איסוף הזיעה הוא 30 דקות; הוא משמש בהצלחה בילדים מחודשי החיים הראשונים. מכשיר ה-Nanodact פותח על ידי Vescor במיוחד לבדיקת יילודים. בשל כמות נוזל הזיעה המינימלית הנדרשת לבדיקה, רק 3-6 מיקרוליטר, מכשיר זה הכרחי בעת בדיקת יילודים כחלק מבדיקות סקר המוני.

אם תוצאת בדיקת הזיעה חיובית (פחות מ-40 מילימול/ליטר בשיטת גיבסון-קוק הקלאסית ו/או 60 מילימול/ליטר בעת שימוש במכשירי אנליזת זיעה), הילד נמצא במעקב במקום מגוריו במהלך שנת החיים הראשונה עם אבחנה של היפרטריפסינוגנמיה בילודים כדי לשלול מקרים של תת-אבחון. אם תוצאות בדיקת הזיעה גבוליות (40-60 מילימול/ליטר בשיטת גיבסון-קוק ו-60-80 מילימול/ליטר בעת שימוש במכשירי אנליזת זיעה), יש לחזור על בדיקת הזיעה 2-3 פעמים. בנוסף, כדי לאשר את האבחנה במקרים כאלה, מומלץ לבצע אבחון DNA. אם תוצאת בדיקת הזיעה חיובית, וכן אם מתגלות מוטציות בגן מווסת המוליכות הטרנסממברנלית של סיסטיק פיברוזיס (עם תוצאת בדיקת זיעה גבולית), הילד מאובחן עם סיסטיק פיברוזיס. במקרים מפוקפקים, יש להשתמש בשיטות בדיקה נוספות (בדיקת צואה לאלסטאז-1 בלבלב, בדיקה קופרולוגית מיקרוסקופית, CT או צילום חזה, תרבית משטח גרון).

לצורך ניטור נכון של מצבם של חולים בסיסטיק פיברוזיס, כולל אלו ללא תסמיני המחלה, יש צורך במעקב קבוע של מומחים במרכז לסיסטיק פיברוזיס. יש לבדוק יילודים מתחת לגיל 3 חודשים כל שבועיים, עד גיל 6 חודשים - פעם בחודש, עד סוף גיל הינקות - פעם בחודשיים, ובגיל מבוגר יותר - אחת לרבעון. בדיקות סדירות מאפשרות הערכה דינמית של עלייה במשקל ומעקב אחר קצב ההתפתחות הפיזית, עם תדירות בדיקות המעבדה הנדרשת:

• קופרולוגי - לפחות פעם בחודש במהלך השנה הראשונה לחייו של הילד;
• קביעת ריכוז אלסטאז-1 בלבלב בצואה - פעם ב-6 חודשים עם תוצאות תקינות בתחילה;
• בדיקה מיקרוסקופית של מריחות מהלוע התחתון - פעם ב-3 חודשים;
• בדיקת דם קלינית - אחת ל-3 חודשים.

אם מתפתח תהליך זיהומי ודלקתי כרוני בריאות, יש צורך בבדיקה מעמיקה יותר (צילום רנטגן של בית החזה או סריקת CT, ליפידוגרמה של הצואה, בדיקת דם ביוכימית, פרוטינוגרמה וכו').

אבחנה מבדלת של סיסטיק פיברוזיס

יש להבדיל בין סיסטיק פיברוזיס לבין מחלות אחרות בהן בדיקת הזיעה עשויה להיות חיובית:

• פסאודו-היפואלדוסטרוניזם;
• תפקוד לקוי מולד של קליפת האדרנל;
• אי ספיקה של בלוטת יותרת הכליה;
• תת פעילות של בלוטת התריס;
• היפופאראתירואידיזם;
• סוכרת נפרוגנית אינסיפידוס;
• תסמונת מאוריאק;
• cachexia;
• אנורקסיה עצבנית;
• גליקוגנוזיס מסוג II;
• חוסר בגלוקוז-6-פוספטאז;
• דלקת עור אטופית;
• דיספלזיה אקטודרמלית;
• איידס;
• תסמונת דאון;
• תסמונת קליינפלטר;
• תסמונת כולסטטית משפחתית;
• פוקוזידוזיס;
• מוקופוליסכרידוזיס;
• דלקת לבלב כרונית;
• היפוגמאגלובולינמיה;
• מחלת צליאק.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]