אבחון הפרעות מונוגניות

מומים מונוגניים (שנקבעו על ידי גן אחד) נצפים לעתים קרובות יותר מאשר פגמים כרומוזומליים. אבחון של מחלות בדרך כלל מתחיל עם ניתוח של נתונים קליניים וביוכימיים, אילן יוחסין של proband (מי גילה לראשונה את הפגם), סוג של ירושה. מחלות מונוגניות יכולות להיות אוטוסומליות דומיננטיות, אוטוזומליות רצסיביות וסוגי X של ירושה. יותר מ -4,000 הפרעות מונוגניות זוהו.

הפרעות אוטוזומליות דומיננטיות. מחלות דומיננטיות הן מחלות תורשתיות, המתבטאות במצב הטרוזיגי, כלומר בנוכחות רק גן אחד חריג (אלל מוטנטי). עבור מחלות עם סוג דומיננטי אוטוסומלי דומיננטי, התכונות הבאות אופייניות.

• כל אחד מהם השפיע על אחד ההורים (פרט למוטציות שהתעוררו דה נובו ).
• אצל אדם מושפע הנשוי לבן זוג בריא, מחצית מהילדים חולים, והחצי השני בריא.
• אצל ילדים בריאים, ילדים ונכדים הם בריאים.
• גברים ונשים מושפעים מאותה תדירות.
• המחלה מתבטאת בכל דור.

הפרעות אוטוזומליות רצסיביות מתבטאות קלינית רק במצב הומוזיגי, כלומר, אם יש מוטציה בשני האללים של לוקוס גנטי זה. למחלות בעלות סוג מורשת אוטוזומלית רצסיבית, המאפיינים הבאים אופייניים.

• לידתו של ילד חולה בבית ההורים הנורמלים phenotypically אומרת כי האבא ואמא הן הטרוזיגוטיים עבור גן נורמלי [רבע ילדיהם יופתע (הומוזיגוטיים הגן הנורמלי), שלושה רבעים - בריאות (שני רבעי heterozygotes, הומוזיגוטים עבור רבע הגן הנורמלי)].
• כאשר אדם נכנס לנישואין עם מחלה רצסיבית ואדם עם גנוטיפ נורמלי, כל הילדים שלהם יהיו בריאים מבחינה פנוטיפית, אך הם הטרוזיגיים עבור הגן הפתולוגי.
• כאשר החולה ומנשא הטרוזיגיים יתחתנו, מחצית מילדיהם יהיו חולים, בריאים למחצה, אך הטרוזיגיים עבור הגן הפתולוגי.
• כאשר שני חולים עם אותה מחלה רצסיבית להתחתן, כל הילדים שלהם יהיו חולים.
• גברים ונשים מושפעים מאותה תדירות.
• אנשים הטרוזיגיים הם נורמליים מבחינה פנוטיפית, אך הם נשאים של עותק אחד של הגן המוטנטי.

X- הפרעות מקושרות. מאחר שגנים פגומים ממוקמים בכרומוזום X, הביטויים הקליניים וחומרת המחלה שונים אצל גברים ונשים. אצל נשים, ישנם שני כרומוזומים X, כך שהם יכולים להיות הטרו או הומוזיגוטים עבור הגן המוטנטי, ומכאן ההסתברות לפתח מחלה בהם תלויה בהיסוס / דומיננטיות. אצל גברים, רק כרומוזום X אחד, כך שהם ירשו את מחלת הגן הפתולוגית בכל המקרים, ללא תלות בהיסוס או הדומיננטיות של הגן הפגום.

עבור מורשת X דומיננטי, התכונות הבאות אופייניות.

• גברים מושפעים מעבירים את המחלה לכל בנותיהם, אך לא לבניהם.
• נשים הטרוזיגיות משדרות את המחלה למחצית מילדיהן ללא קשר למין שלהן.
• נשים הומוזיגיות מעבירות את המחלה לכל ילדיהן.

עבור מורשת X רצסיבית, התכונות הבאות אופייניות.

• כמעט אך ורק גברים חולים.
• המוטציה מועברת תמיד דרך אם הטרוזיגית, שהיא בריאה מבחינה פנוטיפית.
• איש חולה לעולם אינו מעביר מחלה לבניו.
• כל בנותיו של חולה הן נושאות הטרוזיגיות.
• הנשיאה מעבירה את המחלה למחצית מבניה, אף אחת מבנותיה לא תהיה חולה, אבל מחציתן יהיו נשאות.

כדי לאבחן מחלות תורשתיות מונוגניות, נעשה שימוש בשיטות של אבחון DNA ישיר ועקיף. השימוש בשיטות אבחון ישירות אפשרי רק עבור גנים משובטים עם רצף נוקליאוטידים ידוע של DNA באורך מלא. כאשר משתמשים בשיטות ישירות (בדיקות DNA, PCR), מושא הניתוח המולקולרי הוא הגן עצמו, ליתר דיוק המוטציה של הגן הזה, שהזיהוי שלו מהווה את משימת המחקר העיקרית. השימוש בגישה זו יעיל במיוחד בנוכחות מידע מדויק על הטבע, התדירות והלוקליזציה של המוטציות הנפוצות ביותר (שכיחות-דומיננטית) של הגנים המתאימים. היתרון העיקרי של השיטה הישירה הוא גבוה, עד 100% דיוק של אבחון.

אף על פי כן, ישנם מספר עצום של מחלות תורשתיות מונוגניות, שעבורן לא נמצאות מוטציות או עיקריות (מוטציות מרכזיות, שכיחות ביותר) באוכלוסיות הנמצאות במחקר. בנוסף, כמעט בכל המחלות המונוגניות, בנוסף למוטציות הגדולות, קיימות מוטציות קלות (נדירות) רבות. לבסוף, קיימת תמיד האפשרות של נוכחות מוטציות לא ידועות בחולה, אשר אינו מאפשר שימוש בשיטות ישירות. במקרים כאלה נעשה שימוש בשיטות עקיפות (עקיפות) של אבחון מולקולרי. הגישה העקיפה מבוססת על זיהוי סמנים פולימורפיים הקשורים לגנום, שבאמצעותם מתבצע זיהוי של כרומוזומים הנושאים את הגן המוטנטי במשפחות בסיכון גבוה, כלומר, הוריו של המטופל ומשפחתו הקרובה.

רוב הפגמים המונוגנים הנפוצים ביותר מתבטאים בהפרעות מטבוליות. לכן, המיון הבא של מחלות מטבוליות מונוגניות תורשתיות פותחה ומומלצת לשימוש על ידי המדענים של ארגון הבריאות העולמי.

• הפרעות תורשתיות של מטבוליזם של חומצות אמינו.
• הפרעות תורשתיות של מטבוליזם של פחמימות.
• הפרעות תורשתיות של מטבוליזם שומנים.
• הפרעות תורשתיות של החלפת סטרואידים.
• הפרעות תורשתיות בחילופי פורינים ופירימידינים.
• הפרעות תורשתיות של החלפת רקמות חיבור.
• הפרעות תורשתיות של חילופי heme ו porphyrins.
• הפרעות מטבוליות תורשתיות באריתרוציטים.
• הפרעות מטבוליות תורשתיות.
• הפרעות תורשתיות של מטבוליזם בילירובין.
• הפרעות תורשתיות של קליטה בדרכי העיכול.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],