אבחון הפרעות מונוגניות

פגמים מונוגניים (שנקבעים על ידי גן אחד) נצפים בתדירות גבוהה יותר מאשר פגמים כרומוזומליים. אבחון מחלות מתחיל בדרך כלל בניתוח נתונים קליניים וביוכימיים, אילן היוחסין של המטופל (האדם בו זוהה הפגם לראשונה) וסוג התורשה. מחלות מונוגניות יכולות להיות בעלות סוגי תורשה אוטוזומליים דומיננטיים, אוטוזומליים רצסיביים וקשור לגן X. נכון לעכשיו, זוהו יותר מ-4,000 הפרעות מונוגניות.

הפרעות אוטוזומליות דומיננטיות. הפרעות דומיננטיות הן מחלות תורשתיות המתבטאות במצב הטרוזיגוטי, כלומר בנוכחות גן אחד לא תקין בלבד (אלל מוטנטי). המאפיינים הבאים אופייניים למחלות עם סוג תורשה אוטוזומלי דומיננטי.

• לכל אדם חולה יש הורה אחד חולה (למעט מוטציות שנוצרו de newo ).
• אצל אדם חולה הנשוי לבן/בת זוג בריא, בממוצע מחצית מהילדים חולים והמחצית השנייה בריאה.
• לילדיו הבריאים של האדם הפגוע יש ילדים ונכדים בריאים.
• גברים ונשים מושפעים בתדירות שווה.
• המחלה מתבטאת בכל דור ודור.

הפרעות אוטוזומליות רצסיביות מתבטאות קלינית רק במצב הומוזיגוטי, כלומר, בנוכחות מוטציה בשני האללים של לוקוס גנטי נתון. המאפיינים הבאים אופייניים למחלות עם סוג תורשה אוטוזומלי רצסיבי.

• לידת ילד חולה להורים בריאים מבחינה פנוטיפית פירושה שהאב והאם הטרוזיגוטים לגן הפתולוגי [רבע מילדיהם יהיו מושפעים (הומוזיגוטים לגן הפתולוגי), שלושה רבעים יהיו בריאים (שני רבעים הטרוזיגוטים, רבע הומוזיגוטים לגן התקין)].
• אם אדם עם מחלה רצסיבית מתחתן עם אדם בעל גנוטיפ תקין, כל ילדיו יהיו בריאים מבחינה פנוטיפית, אך הטרוזיגוטיים עבור הגן הפתולוגי.
• אם אדם חולה ונשא הטרוזיגוטי נישאים, מחצית מילדיהם יהיו חולים ומחציתם יהיו בריאים, אך הטרוזיגוטיים עבור הגן הפתולוגי.
• אם שני אנשים עם אותה מחלה רצסיבית מתחתנים, כל ילדיהם יהיו חולים.
• גברים ונשים מושפעים בתדירות שווה.
• אנשים הטרוזיגוטים הם נורמליים מבחינה פנוטיפית אך נושאים עותק אחד של הגן המוטנטי.

הפרעות הקשורות לכרומוזום X. מכיוון שהגנים הפגומים ממוקמים על כרומוזום X, הביטויים הקליניים וחומרת המחלה שונים אצל גברים ונשים. לנשים יש שני כרומוזומי X, כך שהן יכולות להיות הטרוזיגוטיות או הומוזיגוטיות עבור הגן המוטנטי, לכן, ההסתברות לפתח את המחלה אצלן תלויה ברססיביות/דומיננטיות שלה. לגברים יש רק כרומוזום X אחד, כך שאם הם יורשים גן פתולוגי, הם מפתחים את המחלה בכל המקרים, ללא קשר לרצסיביות או לדומיננטיות של הגן הפגום.

המאפיינים הבאים אופייניים לתורשה דומיננטית הקשורה ל-X.

• גברים שנפגעו מעבירים את המחלה לכל בנותיהם, אך לא לבניהם.
• נשים הטרוזיגוטיות מעבירות את המחלה למחצית מילדיהן, ללא קשר למין.
• נשים הומוזיגוטיות מעבירות את המחלה לכל ילדיהן.

המאפיינים הבאים אופייניים לתורשה רצסיבית מקושרת ל-X.

• כמעט אך ורק גברים מושפעים.
• המוטציה תמיד מועברת דרך אם הטרוזיגוטית שהיא בריאה מבחינה פנוטיפית.
• אדם חולה לעולם אינו מעביר את המחלה לבניו.
• כל בנותיו של גבר חולה יהיו נשאיות הטרוזיגוטיות.
• נשאית מעבירה את המחלה למחצית מבניה, אף אחת מבנותיה לא תחלה, אך מחציתן יהיו נשאיות.

אבחון DNA ישיר ועקיף משמש לאבחון מחלות תורשתיות מונוגניות. שיטות אבחון ישירות אפשריות רק עבור גנים משובטים עם רצף נוקלאוטידים ידוע של DNA קוד באורך מלא. בעת שימוש בשיטות ישירות (גששי DNA, PCR), מושא הניתוח המולקולרי הוא הגן עצמו, או ליתר דיוק, המוטציה של גן זה, שזיהויה הוא המטרה העיקרית של המחקר. השימוש בגישה זו יעיל במיוחד בנוכחות מידע מדויק על אופי, תדירות ולוקליזציה של המוטציות הנפוצות ביותר (דומיננטיות בתדירות) של הגנים המתאימים. היתרון העיקרי של השיטה הישירה הוא דיוק האבחון הגבוה שלה, עד 100%.

עם זאת, יש מספר רב של מחלות תורשתיות מונוגניות שעבורן לא נמצאו מוטציות או שלא נמצאו מוטציות עיקריות (עיקריות, שכיחות ביותר) באוכלוסיות הנחקרות. בנוסף, כמעט בכל המחלות המונוגניות, בנוסף למוטציות עיקריות, ישנן מוטציות קלות (נדירות) רבות. לבסוף, תמיד קיימת אפשרות שלמטופל יש מוטציות לא ידועות, שאינן מאפשרות שימוש בשיטות ישירות. במקרים כאלה, נעשה שימוש בשיטות עקיפות (עקיפות) של אבחון מולקולרי. הגישה העקיפה מבוססת על גילוי של סמנים פולימורפיים הקשורים לגנים, המשמשים לזיהוי כרומוזומים הנושאים את הגן המוטנטי במשפחות בסיכון גבוה, כלומר, הורי המטופל וקרובי משפחה קרובים.

רוב הפגמים המונוגניים הנפוצים ביותר מתבטאים כהפרעות מטבוליות. לכן, הקבוצה המדעית של ארגון הבריאות העולמי פיתחה והמליצה לשימוש מעשי על הסיווג הבא של מחלות מטבוליות תורשתיות מונוגניות.

• הפרעות תורשתיות של חילוף חומרים של חומצות אמינו.
• הפרעות תורשתיות של מטבוליזם של פחמימות.
• הפרעות תורשתיות של מטבוליזם שומנים.
• הפרעות תורשתיות של מטבוליזם של סטרואידים.
• הפרעות תורשתיות של מטבוליזם של פורינים ופירימידינים.
• הפרעות תורשתיות של חילוף החומרים של רקמת החיבור.
• הפרעות תורשתיות של מטבוליזם של הם ופורפירינים.
• הפרעות תורשתיות של חילוף החומרים של תאי דם אדומים.
• הפרעות תורשתיות של חילוף חומרים של מתכות.
• הפרעות תורשתיות של חילוף החומרים של בילירובין.
• הפרעות תורשתיות של ספיגה במערכת העיכול.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]