סינון גנטי

ניתן להשתמש בבדיקות גנטיות כאשר קיים סיכון להופעת הפרעה גנטית מסוימת במשפחה. בדיקה כזו מקובלת רק כאשר דפוס התורשה הגנטי של ההפרעה מובן היטב, טיפול יעיל אפשרי, וכאשר נעשה שימוש בשיטות בדיקה אמינות, תקפות, רגישות ביותר, ספציפיות ולא מזיקות. השכיחות בדור נתון חייבת להיות גבוהה מספיק כדי להצדיק את המאמץ הכרוך בבדיקה.

בדיקות גנטיות עשויות לשאוף לזהות הטרוזיגוטים הנושאים גן להפרעה רצסיבית אך אינם מבטאים אותו (למשל, מחלת טיי-זקס אצל יהודים אשכנזים, אנמיה חרמשית אצל שחורים, תלסמיה במספר קבוצות אתניות). אם לזוג הטרוזיגוטי יש גם הטרוזיגוט, הזוג נמצא בסיכון ללדת ילד חולה.

ייתכן שיהיה צורך בבדיקות לפני הופעת התסמינים אם יש היסטוריה משפחתית של הפרעה תורשתית משמעותית המתבטאת מאוחר יותר בחיים (למשל, מחלת הנטינגטון, סרטן השד). הבדיקות קובעות את הסיכון לפתח את ההפרעה, כך שאדם יכול לנקוט באמצעי מניעה בהמשך. אם בדיקה מראה שאדם נשא של ההפרעה, הוא יכול גם לקבל החלטות לגבי הבאת צאצאים לעולם.

בדיקות טרום לידתיות עשויות לכלול גם בדיקת מי שפיר, דגימת סיסי שליה, בדיקת דם חבל הטבור, בדיקת דם של האם, בדיקת סרום של האם או כליאת עובר. סיבות נפוצות לבדיקות טרום לידתיות כוללות את גיל האם (מעל גיל 35); היסטוריה משפחתית של הפרעה שניתן לאבחן באמצעות בדיקות טרום לידתיות; בדיקות סרום של האם לא תקינות; ותסמינים מסוימים המופיעים במהלך ההריון.

בדיקות סקר של יילודים מאפשרות שימוש בפרופילקסיס (דיאטה מיוחדת או טיפול חלופי) לאוליגופרניה פנילפירובית, סוכרת גלקטוז והיפותירואידיזם.

יצירת אילן יוחסין משפחתי. ייעוץ גנטי משתמש באופן נרחב ביצירת אילן יוחסין משפחתי (עץ משפחה). במקרה זה, סמלים קונבנציונליים משמשים לייעוד בני משפחה ולספק את המידע הדרוש על בריאותם. לחלק מהפרעות משפחתיות בעלות פנוטיפים זהים יש מספר מודלים של תורשה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

חריגות ב-DNA המיטוכונדריאלי

המיטוכונדריה מכילה כרומוזום עגול ייחודי הנושא מידע על 13 חלבונים, RNA שונים ומספר אנזימים רגולטוריים. עם זאת, מידע על יותר מ-90% מחלבוני המיטוכונדריה נמצא בגנים גרעיניים. כל תא מכיל כמה מאות מיטוכונדריה בציטופלזמה שלו.

הפרעות מיטוכונדריאליות עלולות לנבוע מחריגות מיטוכונדריאליות או מחריגות ב-DNA הגרעיני (למשל, שיבושים, כפילויות, מוטציות). רקמות עתירות אנרגיה (למשל, שריר, לב, מוח) נמצאות בסיכון מיוחד לתפקוד לקוי עקב חריגות מיטוכונדריאליות. סוגים שונים של תפקוד לקוי של רקמות מתואמים עם חריגות ספציפיות ב-DNA המיטוכונדריאלי.

אנומליות מיטוכונדריאליות נראות בהפרעות נפוצות רבות, כגון צורות מסוימות של מחלת פרקינסון (אשר יכולה לגרום למוטציות מחיקה מיטוכונדריאליות נרחבות בתאי הגרעינים הבסיסיים) וסוגים רבים אחרים של הפרעות שרירים.

אנומליות ב-DNA המיטוכונדריאלי נקבעות על ידי תורשה אימהית. המיטוכונדריה כולה עוברת בתורשה מהציטופלזמה של הביצית, כך שכל צאצאי האם הפגועה נמצאים בסיכון לרשת את ההפרעה, אך אין סיכון לרשת את ההפרעה מאב הפגוע. מגוון הביטויים הקליניים הוא כלל, שניתן להסבירו בחלקו על ידי השונות של שילובים של מוטציות תורשתיות וגנום מיטוכונדריאלי תקין (הטרופלזמה) של תאים ורקמות.

הפרעות מיטוכונדריאליות

הֲפָרָה	תֵאוּר
אופתלמופלגיה חיצונית כרונית מתקדמת	שיתוק מתקדם של השרירים החוץ-עיניים, שבדרך כלל קודם לכן צניחה דו-צדדית, סימטרית ומתקדמת, המתחילה חודשים או שנים לפני השיתוק
תסמונת קירנס-סייר	גרסה רב-מערכתית של אופתלמופלגיה חיצונית כרונית מתקדמת הגורמת גם לחסימה לבבית, ניוון פיגמנט ברשתית וניוון מערכת העצבים המרכזית
נוירופתיה אופטית תורשתית של לבר	אובדן ראייה דו-צדדי לסירוגין אך לעיתים קרובות הרסני, המתרחש לרוב בגיל ההתבגרות עקב מוטציה נקודתית בודדת ב-DNA המיטוכונדריאלי.
תסמונת מרף	התקף מיוקלוני, סיבים אדומים גסים, דמנציה, אטקסיה ומיופתיה
תסמונת מולסה	אנצפלומיופתיה מיטוכונדריאלית, חמצת לקטית והתקפים דמויי שבץ
תסמונת פירסון	אנמיה סידרובלסטית, אי ספיקה של הלבלב ומחלת כבד מתקדמת שמתחילה בחודשים הראשונים לחיים ולעתים קרובות מסתיימת במותו של הילד.

פגמים בגן יחיד

הפרעות גנטיות הנגרמות מפגם בגן אחד בלבד ("הפרעות מנדל") הן הפשוטות ביותר לניתוח והנחקרו בצורה המעמיקה ביותר עד כה. המדע תיאר הפרעות ספציפיות רבות מסוג זה. פגמים בגן בודד יכולים להיות אוטוזומליים או מקושרים לגן X, דומיננטיים או רצסיביים.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

תכונה אוטוזומלית דומיננטית

רק אלל אוטוזומלי אחד של גן נדרש כדי לבטא תכונה אוטוזומלית דומיננטית; משמעות הדבר היא שגם ההטרוזיגוטה וגם ההומוזיגוטה של הגן החריג מושפעים.

באופן כללי, הכללים הבאים חלים כאן:

• לאדם חולה יש הורה חולה.
• להורה הטרוזיגוטי חולה ולהורה בריא יש, בממוצע, מספר זהה של ילדים חולים ובריאים, כלומר הסיכון לפתח את המחלה הוא 50% עבור כל ילד.
• ילדים בריאים להורה חולה אינם מעבירים את התכונה לצאצאיהם.
• גברים ונשים נמצאים בסיכון שווה לפתח את המחלה.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

תכונה אוטוזומלית רצסיבית

תכונה אוטוזומלית רצסיבית דורשת שני עותקים של האלל החריג כדי להתבטא. בדורות מסוימים, אחוז ההטרוזיגוטים (נשאים) גבוה בגלל אפקט יוזם (כלומר, הקבוצה נוצרה על ידי מספר אנשים, שאחד מהם היה נשא) או בגלל שלנשאים יש יתרון סלקטיבי (למשל, הטרוזיגוטיות למחלת חרמש מגנה מפני מלריה).

באופן כללי, חלים כללי הירושה הבאים:

• אם להורים בריאים ילד חולה, שני ההורים הטרוזיגוטיים, ובממוצע, אחד מכל ארבעה ילדיהם יהיה חולה, אחד מכל שניים יהיה הטרוזיגוטי, ואחד מכל ארבעה יהיה בריא.
• כל ילדי ההורה הפגוע והפרט הנורמלי מבחינה גנוטיפית הם הטרוזיגוטים נורמליים מבחינה פנוטיפית.
• בממוצע, מחצית מילדיו של אדם חולה ונשא הטרוזיגוטי אחד נדבקים, שליש הם הטרוזיגוטיים.
• כל הילדים של שני הורים חולים יחלו.
• גברים ונשים נמצאים בסיכון שווה להדבקה.
• נשאים הטרוזיגוטיים הם פנוטיפית נורמליים אך נשאים של התכונה. אם התכונה נגרמת מפגם בחלבון ספציפי (כגון אנזים), לאדם הטרוזיגוטי יש בדרך כלל כמות מוגבלת של חלבון זה. אם ההפרעה ידועה, טכניקות גנטיות מולקולריות יכולות לזהות אנשים הטרוזיגוטיים, פנוטיפית נורמליים.

קרובי משפחה נוטים יותר לרשת את אותו אלל מוטנטי, ולכן נישואים בין קרובי משפחה קרובים (נישואים קרבתיים) מגבירים את הסבירות ללידת ילדים חולים. בזוג הורה-ילד או אח-אחות, הסיכון ללידת ילד חולה עולה עקב נוכחות של 50% מאותם גנים.

[ 13 ], [ 14 ]

דומיננטי בעל קישור X

תכונות דומיננטיות הקשורות לכרומוזום X נישאות על כרומוזום X. רובן נדירות מאוד. גברים בדרך כלל מושפעים בצורה חמורה יותר, אך גם נשים הנושאות אלל אחד לא תקין מושפעות, אך בצורה פחות חמורה.

באופן כללי, חלים כללי הירושה הבאים:

• אדם חולה מעביר את התכונה לכל בנותיו, אך לא לבניו; עם זאת, אם אדם חולה מתחתן עם אישה חולה, ייתכן שיהיה להם בן חולה.
• נשים הטרוזיגוטיות מושפעות מעבירות את התכונה למחצית מילדיהן, ללא קשר למין.
• נשים הומוזיגוטיות שנפגעו מעבירות את התכונה לכל ילדיהן.
• פי שניים נשים חולות מאשר גברים נושאות את התכונה, אלא אם כן היא גרמה למוות אצל גברים.

קשה להבחין בין תורשה דומיננטית הקשורה ל-X לבין תורשה אוטוזומלית דומיננטית ללא שימוש בבדיקות מולקולריות. זה דורש אילנות יוחסין רחבה עם תשומת לב מיוחדת לילדים של הורים שנפגעו, מכיוון שהעברה של התכונה מזכר לזכר אינה כוללת קישור X (גברים מעבירים רק כרומוזומי Y לבניהם). חלק מההפרעות הדומיננטיות הקשורות ל-X גורמות לתמותה אצל גברים.

גן רצסיבי מקושר ל-X

תכונות רצסיביות הקשורות לכרומוזום X נישאות על כרומוזום X.

באופן כללי, חלים כללי הירושה הבאים:

• כמעט כל החולים הם גברים.
• נקבות הטרוזיגוטיות הן בדרך כלל נורמליות מבחינה פנוטיפית, אך כנשאיות הן יכולות להעביר את האנומליה לילדיהן (עם זאת, התכונה עשויה לייצג מוטציה חדשה בגופו של הזכר).
• אדם חולה לעולם לא מעביר תכונה זו לבניו.
• כל בנותיו של אדם חולה הן נשאיות של התכונה.
• נשאית מעבירה את השטן למחצית מבניה.
• התכונה אינה עוברת לבנות של אם נשאית (אלא אם כן הן ירשו את התכונה - כמו עיוורון צבעים - מאביהן), אך מחציתן נשאיות.

נקבה מושפעת חייבת בדרך כלל להיות בעלת הגן החריג בשני כרומוזומי ה-X (הומוזיגוטית) כדי שהתכונה תבוא לידי ביטוי, כלומר, עליה להיות בעלת אב מושפע ואם עם המוטציה באופן הטרוזיגוטי או הומוזיגוטי.

לעיתים, הגן מתבטא במידה מסוימת בנשים הטרוזיגוטיות למוטציות מקושרות לכרומוזום X, אך נשים כאלה לעיתים רחוקות מושפעות בצורה חמורה כמו גברים שיש להם רק זוג גנים אחד (המיזיגוטיות). נשים הטרוזיגוטיות יכולות להיפגע אם יש סידור מחדש מבני של כרומוזומים (למשל, טרנסלוקציה אוטוזומה X, כרומוזום X חסר או הרוס) או אי-אקטיבציה מוטה של כרומוזום X. האחרון מתרחש בשלב מוקדם של ההתפתחות וכרוך בדרך כלל באי-אקטיבציה אקראית אך מאוזנת של כרומוזום X שעובר בירושה מהאב או מהאם. לעיתים, עם זאת, רוב האי-אקטיבציה מתרחשת בכרומוזום X שעובר בירושה מאחד ההורים; תופעה זו נקראת אי-אקטיבציה מוטה של כרומוזום X.

קודומיננטיות

בתורשה קודומיננטית, הפנוטיפ של הטרוזיגוטים שונה מהפנוטיפ של שני ההומוזיגוטים. לכל אלל בלוקוס גנטי יש בדרך כלל השפעה ברורה. לדוגמה, קודומיננטיות מזוהה באנטיגנים של קבוצות דם (למשל, AB, MN), אנטיגנים של לויקוציטים (למשל, DR4, DR3), חלבוני סרום עם ניידות אלקטרופורטית שונה (למשל, אלבומין, גלובולין טקטילי) ותהליכים אנזימטיים (למשל, פאראוקסונאז).

[ 15 ], [ 16 ]

ירושה רב-גורמית

תכונות רבות (כגון גובה) מתפלגות לאורך עקומה פרבולית (התפלגות נורמלית); התפלגות זו עולה בקנה אחד עם ההגדרה הפוליגנית של תכונה. כל תכונה מוסיפה או גורעת ממנה, ללא תלות בגנים אחרים. בהתפלגות זו, מעט מאוד אנשים נמצאים בקצוות, ורובם נמצאים באמצע, מכיוון שאנשים אינם יורשים גורמים מרובים שכולם פועלים באותו כיוון. גורמים סביבתיים שונים המאיצים או מאטים את התוצאה הסופית תורמים להתפלגות הנורמלית.

הפרעות מולדות ומחלות משפחתיות רבות, הנפוצות יחסית, הן תוצאה של תורשה רב-גורמית. אצל אדם שנפגע, ההפרעה היא סך הגורמים הגנטיים והסביבתיים. הסיכון לפתח את התכונה גבוה משמעותית אצל קרובי משפחה מדרגה ראשונה (שחולקים 50% מהגנים של האדם שנפגע) מאשר אצל קרובי משפחה רחוקים יותר, שסביר להניח שיירשו רק מספר מצומצם של גנים חריגים.

הפרעות נפוצות הנגרמות מגורמים מרובים כוללות יתר לחץ דם, טרשת עורקים, סוכרת, סרטן, מחלות חוט שדרה ודלקת פרקים. ניתן לאבחן גנים ספציפיים רבים. גורמי נטייה גנטית, כולל היסטוריה משפחתית, פרמטרים ביוכימיים ומולקולריים, יכולים לסייע בזיהוי אנשים הנמצאים בסיכון לפתח מחלה, כך שניתן יהיה לנקוט באמצעי מניעה.

ירושה לא קונבנציונלית

מוזאיקיזם. מוזאיקיזם הוא נוכחות של שתי שורות תאים או יותר הנבדלות בגנוטיפ או בפנוטיפ אך מקורן באותה זיגוטה. הסבירות למוטציה גבוהה במהלך חלוקת התא בכל אורגניזם רב-תאי גדול. בכל פעם שתא מתחלק, מתרחשים כארבעה או חמישה שינויים בגנום. לכן, לכל אורגניזם רב-תאי גדול יש תת-שיבוטים של תאים בעלי מבנה גנטי שונה במקצת. מוטציות סומטיות אלו - מוטציות המתרחשות במהלך חלוקת תאים מיטוטית - עשויות שלא לגרום לתכונה או מחלה מוגדרות בבירור, אך ניתן לסווג אותן כהפרעות הגורמות לשינויים שטחיים. לדוגמה, תסמונת מק'קון-אולברייט גורמת לשינויים דיספלסטיים שטחיים בעצם, חריגות בבלוטות האנדוקריניות, שינויים פיגמנטריים שטחיים, ולעתים רחוקות מאוד, חריגות לבביות או כבדיות. אם מוטציה כזו הייתה מתרחשת בכל התאים, היא הייתה גורמת למוות מוקדם, אך פסיפסים (כימרות) שורדים מכיוון שרקמות תקינות תומכות ברקמות הלא תקינות. לפעמים הורה עם הפרעה בגן יחיד נראה כבעל צורה קלה של המחלה, אך למעשה הוא פסיפס. צאצאים עלולים להיפגע בצורה חמורה יותר אם הם יורשים תא עוברי עם מוטציה באלל ולכן ישנה אנומליה בכל תא. פסיפס כרומוזומלי מתרחש בחלק מהעוברים וניתן לאתר אותו בשליה על ידי דגימת סיסי כוריוני. רוב העוברים והעוברים עם אנומליות כרומוזומליות מפילים באופן ספונטני. עם זאת, נוכחות של תאים נורמליים בשלב מוקדם של ההתפתחות עשויה לתמוך בכמה אנומליות כרומוזומליות, מה שמאפשר לתינוק להיוולד חי.

הטבעה גנומית. הטבעה גנומית היא ביטוי דיפרנציאלי של חומר גנטי בהתאם לשאלה האם הוא עובר בתורשה מהאם או מהאב. ההבדל בביטוי נובע מהפעלה דיפרנציאלית של הגן. הטבעה גנומית תלויה ברקמה ובשלב ההתפתחותי. ביטוי ביאללי, או דו-הורי, של אלל עשוי להתרחש ברקמות מסוימות, כאשר ביטוי האלל שעבר בתורשה מהורה אחד מתרחש ברקמות אחרות. בהתאם לשאלה האם הביטוי הגנטי עובר בתורשה אימהית או אבהית, תסמונת חדשה עשויה להיווצר אם הגן הוטבע גנומית. יש להקדיש תשומת לב מיוחדת להטבעה גנומית אם הפרעות או מחלות הועברו בין דורות.

דיסומיה חד-הורתית. דיסומיה חד-הורתית מתרחשת כאשר שני כרומוזומים של זוג עוברים בתורשה מהורה אחד בלבד. זהו מצב נדיר ביותר ומאמינים כי הוא נובע מבריחה טריזומית. משמעות הדבר היא שלזיגוטה היו במקור שלושה כרומוזומים, אך אחד מהם אבד, מה שהוביל לדיסומיה המדוברת בשליש מהמקרים. תופעות הטבעה עשויות להתרחש מכיוון שאין מידע על ההורה השני. כמו כן, אם ישנם עותקים של אותו כרומוזום (איזודיזומיה) המכילים אלל חריג להפרעה אוטוזומלית רצסיבית, אנשים הסובלים מהמחלה נמצאים בסיכון לחלות בהפרעה למרות שרק הורה אחד נושא אותה.

הפרעות חזרה של שלישיות (טרינוקלאוטידים). שלישיית נוקלאוטידים מתרחשת לעתים קרובות ולפעמים יש לה חזרות רבות. קורה שמספר השלשות בגן עולה מדור לדור (לגן תקין יש יחסית מעט חזרות של שלישיות). כאשר גן עובר מדור לדור, או לפעמים כתוצאה מחלוקת תאים בגוף, החזרה של השלישייה יכולה לגדול ולהתרחב, ולמנוע מהגן לתפקד כרגיל. ניתן לזהות עלייה זו באמצעות בדיקות מולקולריות, סוג זה של שינוי גנטי אינו שכיח, אך מתרחש בהפרעות מסוימות (למשל, מיוטוניה דיסטרופית, פיגור שכלי X שביר), במיוחד אלו המערבות את מערכת העצבים המרכזית (למשל, מחלת הנטינגטון).

ציפייה. ציפייה מתרחשת כאשר המחלה מתחילה בשלב מוקדם והיא בולטת יותר בכל דור עוקב. ציפייה יכולה להתרחש כאשר ההורה הוא פסיפס (כימרה) ולילד יש מוטציה מלאה בכל התאים. היא יכולה להתבטא גם בהתפשטות חוזרת של שלישייה אם מספר החזרות, ולכן חומרת הנזק לפנוטיפ, עולה עם כל צאצא עוקב.