אינטרפרונים וטרשת נפוצה

בדיקות מוקדמות של אינטרפרונים בטיפול בטרשת נפוצה החלו בתחילת שנות השמונים. אינטרפרונים תוארו לראשונה על ידי אייזקס לינדמן ב 1957 בתור חומר מסיס שמגן על התאים מפני זיהום ויראלי. מאוחר יותר, נמצא כי אינטרפרונים להפעיל השפעה נוגדת שגשוג ואת המערכת החיסונית יכולים להיות סוכן antitumor יעיל. להפריש סוג I אינטרפרונים, הכוללים INFa (15 תתי סוגים) iINFb * (תת 1) וסוג II אינטרפרונים, הכוללים העתיקה. בנוסף, ישנם שני סוגים נוספים של אינטרפרונים - INF-titta ו- INF-Omega. סוג אני אינטרפרונים יש מאפיינים מבניים ותפקודיים דומים קולטן משותף. סוג II אינטרפרונים שונים במבנה אינטראקציה עם קולטן אחר. עם זאת, המנגנונים הביולוגיים של פעולתם דומים. אינטרפרונים לאגד הקולטנים בתא השטח ולהפעיל משפחה של סוכנים תעתיק שנקרא STAT-חלבונים (Signa1 מתמרים ו מטהרי תמלול - אות משדרי ממריצי עשיית שעתוק) המהווים קומפלקס עם חלבון מאוגד-DNA שבה translocate לגרעין לווסת תעתיק של גנים מעוררי אינטרפרון - ISG. יש I ו- II אינטרפרונים סוגים שונים של חלבונים מופעלים מעורבים זירחון טירוזין של חלבון STAT התלוי שיכול לחרוץ מראש את הספציפיות של הפעולה שלהם.

סוג אני אינטרפרונים. INF ו- INFB * הם גליקופרוטאינים, המהווים 166 חומצות אמינו, 34% מרצף חומצות האמינו זהה. הגנים שלהם מתמקדים בכרומוזום ה -9. ה- INF מופק בעיקר על ידי leukocytes, ו- INFB * הוא fibroblasts. עם זאת, תאים מסוימים מייצרים שני סוגים של אינטרפרון. ייצור אינטרפרון הוא המושרה על ידי דנ"א ויראלי כפול crimped, INF ו INF. האפקט האנטי-ויראלי מסופק על ידי אינדוקציה סלקטיבית של אנזימים מסוימים, המתבצעים דרך האוליגואדנילטים של 2'5 ', שהוא סמן לפעילות אינטרפרון. סוג אני אינטרפרונים יש גם אפקט antiproliferative ולקדם התמיינות תאים.

הצעד החשוב הראשון בטיפול לטווח הארוך של טרשת נפוצה נעשה בשנת 1993 כאשר התרופה הראשונה INFbeta1b noncytotoxic כי הייתה מסוגל להפעיל השפעה משמעותית על מהלך המחלה ועל אושרה לשימוש טרשת הנפוצה. יעילות הוכח במחקר רב-מרכזי שלב III הראו כי טיפול עם תדירות החמרה מצטמצם משמעותית, להקטין את משך תקופת החמרה הראשון וחומרת החמרה וההיקף של נזק מוחי על ידי נתונים MPT. בנוסף, חלה מגמת ירידה מידת פגם תפקודי בחולים שטופלו ב- interferon, לעומת קבוצת הביקורת. MRI שמש כסמן חשוב של האפקטיביות של תמיכה והוכיח כי טיפול עם INFb ציין התייצבות הנפח הכולל של נגעים מזוהים על התמונות משוקללות T2, ואילו בקבוצת הביקורת - במספר ובהיקף של מוקדים מוגברים.

התרופה השנייה INFB (INFB 1a) אושרה לשימוש בחולים עם טרשת נפוצה ב -1996 על בסיס תוצאות מחקר Phase III, שהראה כי התרופה גורמת לירידה מתונה בפגם התפקודי בתוך שנתיים. כמו כן חלה ירידה בפעילות המחלה, הנאמדת במספר הפוקדים המנוגדים של גדוליניום ב- MRI.

אינטרפרון ביתא 1b. INFBeta1b הוא חלבון שאינו glycosylated המיוצר על ידי Escherichia co1i המכיל גן INFBb רקומביננטי. במולקולה INFFet1i על המיקום ה -17 של הסדרה מוחלף על ידי ציסטאין, אשר מבטיח את יציבותה. בחולים עם טרשת נפוצה, התרופה ניתנת תת עורית במינון של 8 מיליון יחידות בינלאומיות (MME), או 0.25 מ"ג, כל יום. הריכוז של התרופה בסרום לאחר כניסתה של 0.25 מ"ג מגיע לשיא לאחר 8-24 שעות, ולאחר מכן יורדת לקו הבסיס על ידי 48 שעות. פעילות ביולוגית נבחנת על ידי מדידת-microglobulin beta2 בסרום INFbeta1b, neopterin, ופעילות תאי דם היקפיים mononuclear 2", synthetase 5'-oligoadenylate. אצל אנשים בריאים, זריקה אחת של תרופה 8MME גורמת לעלייה ברמת הסמנים הביולוגיים, כשהיא מגיעה לשיא ב-48-72 שעות, והרמה נשארת מוגברת ביציבות לאחר טיפול של שבוע אחד עם הנהלת התרופה מדי יום. לאחר זריקה אחת, רמת beta2-microglobulin מגיע ריכוז שיא של 2 מ"ג / מ"ל, ואחרי שבוע של טיפול זה נשאר יציב ביציבות.

היעילות הקלינית של INF-Beta 1b בטיפול בטרשת נפוצה הודגמה בניסוי קליני כפול סמיות, מבוקר פלצבו, שכלל 372 מטופלים עם קורס טרשת נפוצה. הגיל הממוצע של החולים בקבוצה היה 36 שנים, ומשך המחלה הממוצע היה 4 שנים. בממוצע, לחולים היו 3.5 החמרות בשנתיים שקדמו להכללה במחקר. שלוש קבוצות נוצרו: בחולה אחד, התרופה ניתנה במינון של 8 MME, אחרת - ב 1.6 MMU, ב הפלצבו השלישי היה בשימוש. לאחר שנתיים של טיפול, המספר הממוצע של החמרות בשנה היה גבוה משמעותית בקבוצה שבה הוזרקו חולים עם מינון גבוה יותר של אינטרפרון - בהשוואה לקבוצת הביקורת. בחולים שטופלו במינון הנמוך של התרופה, מסומן תוצאות ביניים (המספר הממוצע של התלקחויות בשנה היו 1.27 בקבוצת הביקורת, על הרקע של 1.6 MME- 1.17, על הרקע של MME 8 - .84). בחולים שהזריקו 8 MME, חלה ירידה כפולה במספר התסיפות המתונות והחמורות. חלק גדול יותר של חולים שהוזרקו במינון גבוה יותר לא החריפו במשך שנתיים, 36 (8 MME) ו- 18 (פלצבו, בהתאמה). נתוני MRI גם אישרו את יעילות התרופה. בדיקת MRI בוצעה מדי שנה עבור כל החולים, ובתת קבוצה של 52 חולים - כל 6 שבועות במשך שנה אחת. בשני המקרים, קבוצה שהזרימה מינון גבוה יותר של אינטרפרון הראתה ירידה מובהקת סטטיסטית בפעילות המחלה, שהתבטאה בירידה במספר המוקדים החדשים ובנפח הכולל של המוקדים. למרות נתונים אלה, חומרת הפגם הפונקציונלי, הנמדדת ב- EDSS, לא השתנתה משמעותית במהלך 3 השנים, או בקבוצות שהזריקו אינטרפרון או בקבוצת הביקורת. עם זאת, הייתה נטייה לירידה בפגם הפונקציונלי בקבוצה שבה נעשה שימוש באינטרפרון במינון גבוה. לפיכך, המחקר לא היה מספיק כדי לגלות השפעה מתונה על מצבו של הפגם הפונקציונלי.

בגלל תופעות הלוואי, 16 אנשים יצאו מהמחקר, 10 מהם מהקבוצה בה נעשה שימוש באינטרפרון במינון גבוה ו- 5 מהקבוצה, שם נעשה שימוש באינטרפרון במינון נמוך. הסיבה ליציאה מהמחקר הייתה שינויים בפרמטרים תפקודיים בכבד, כאב באתר ההזרקה, עייפות, הפרעות בקצב הלב, תגובות אלרגיות, בחילות, כאבי ראש, תסמונת דמוית שפעת, חולשה, בלבול. בין החולים שטופלו ב- INFBeta1b, נצפו גם התאבדות אחת וארבעה ניסיונות אובדניים. באופן כללי, תופעות הלוואי היו שכיחות יותר בקבוצה שבה נעשה שימוש בתרופה במינון גבוה: תגובות באתר ההזרקה נרשמו ב -69% מהמקרים, חום ב -58% מהמקרים, מיאלגיה ב -41% מהמקרים. תופעות הלוואי הללו נטו להחליש לאחר 3 חודשי טיפול והגיעו לתדירות שנצפתה בקבוצת הביקורת לאחר שנה.

בהתבסס על תוצאות מחקר זה, INFBeta1b אושרה לשימוש בחולים עם צורה חוזרת של טרשת נפוצה, אשר שמרה על היכולת לנוע באופן עצמאי. מעקב במשך חמש שנים של קבוצת המחקר הראשונית הראה כי למרות הירידה בתדירות ההחמרות נמשכת, היא מאבדת משמעות סטטיסטית בשנה השלישית. צוין כי חולים אשר נסוגו מן המחקר של כל הקבוצות היו תדירות גבוהה יותר של החמרות ואת התקדמות בולטת יותר של המחלה על פי נתוני ה- MRI מאשר אלה שסיימו את המחקר. במספר מחקרים, יעילותה של התרופה הוערכה גם בטרשת נפוצה פרוגרסיבית. באחד מהם היה שיעור ירידה של התקדמות, הוא נתונים הקליניים ונתוני MRI, ב אחר - INFbeta1b הפחית את תדירות התלקחויות ולשפר פרמטרי MRI) אבל לא הייתה השפעה משמעותית מבחינה סטטיסטית על השיעור של הצטברות של הפגם התפקודי.

תופעות לוואי של INFBET1b

• נויטרופניה 18%
• הפרעות במחזור הווסת 17%
• Leucopenia 16%
• חולשה של 15%
• דפיקות 8%
• קוצר נשימה 8%
• נקרוס במקום ההזרקה 2%
• תגובות באתר ההזרקה 85%
• תסמינים דמויי שפעת של 76%
• קדחת 59%
• אסטוניה 49%
• צינה 46%
• מיאלגיה 44%
• הזעה 23%

מספר מחקרים ניסו להבהיר את מנגנון הפעולה של INFBb בטרשת נפוצה. הוא ציין כי זה מעכב את הפרשת gelatinase על ידי לימפוציטים T מופעל במבחנה, מעכב הגירה דרך קרום בסיס מלאכותי. במחקרים אחרים, נמצא כי תחת השפעת INFP, ירידה בריכוז של מולקולות דבק, הפרשת מוגברת של IL-10, עיכוב של הפעלת תא T, ירידה ברמת TNF, וכן גירוי של IL-6 הייצור.

Interferoe-beta1a. INFB 1a הוא אינטרפרון רקומביננטי glycosylated עם רצף חומצות אמינו מלא המיוצר על ידי תאי השחלה הסינית אוגר. התרופה ניתנת באופן שרירני במינון של 6 MMU1 פעם בשבוע. זריקה אחת של מינון זה לאנשים בריאים מעלה את רמת beta2-microglobulin בסרום, אשר פסגות ב 48 שעות ונשאר גבוה, אם כי ברמה נמוכה יותר, במשך 4 ימים. מינון זה נבחר עבור המחקר, כפי שהוא גרם סמנים ביולוגיים. תופעות לוואי ניתן לתקן עם acetaminophen (paracetamol), אשר אפשרה לשמר את עיוור הטבע של הניסוי.

בניסוי קליני, בדק את יעילות INFb1a יכולתה להאט את ההתקדמות של פגם הנוירולוגים, כמו מדדי התוצאה העיקריים בשימוש זמן, שבמהלכו יש ירידה בהערכת EDSS של 1 נקודה, ואת תדירות התלקחויות. המחקר הראה כי עד סוף השנה השנייה של הטיפול, 34.9% מהחולים בקבוצת הפלסבו ו -21.4% מהחולים בקבוצה שטופלו בתרופות שנבדקו הגיעו לנקודת הסיום שנקבעה (p = 0.02). תדירות ההחמרות צומצמה משמעותית ב -30% בחולים שסיימו את המחקר במשך שנתיים, ורק 18% בקרב כל החולים. מדידה של מספר ונפח של foci בניגוד gadolinium, אך לא את נפח הנגע הכולל על תמונות משוקלל T2, גילה ירידה משמעותית בפרמטרים אלה בחולים שטופלו INF1b. תופעות הלוואי היו דומות לאלו שנצפו ב- INFBet1b, וכללו כאבי ראש, תסמינים דמויי שפעת, כאבי שרירים, חום, אסטניה וצמרמורות.

בהתבסס על תוצאות אלה, INF 1b אושרה לשימוש בחולים עם צורה של טרשת נפוצה. במחקרים שנעשו לאחר מכן, הייתה השפעה חיובית מסוימת של התרופה ועם הצורה המתקדמת של טרשת נפוצה, אולם היא היתה פחות ספציפית מאשר בטופס ההעברה. לאחרונה הודגם כי INFb1a מאט את התפתחות הטרשת נפוצה מובהקת קליני בחולים עם מחל demieliniziruyushego הפרק יחידה התאפיינה בעצב ראייה, בעמוד שדרה, או גזע-מוח קטן סימפטומים.

אינטרפרונים אחרים. למרות שה- INF נבדק בחולים עם מחלה, כמו גם בחולים עם צורה פרוגרסיבית של טרשת נפוצה, הוא אינו מותר לשימוש ב- MS בארצות הברית. תוצאות מחקר קטן מצביעות על ירידה משמעותית בתדירות ההחמרות ועל ירידה בהתקדמות המחלה, הנאמדת מנתוני ה- MRI.

INFT שונה מסוג I אינטרפרונים בכך שהפרשתו איננה נמרצת כל כך על ידי וירוסים או דנ"א כפול. זה פחות רעיל, ואת הסינתזה שלה הוא ממושך יותר. הוא זוהה לראשונה כסמן הורמונלי של הריון בבעלי חיים, כגון כבשה או פרה. INFT יש פעילות immunomodulating, כמו סוג I interferons, וחוסם את הפיתוח של EAE המושרה על ידי הפעלה סופרנטיגנית.

הטיפול בחולים עם אינטרפרונים. אינדיקציות לשימוש ב- INFBb עם טרשת נפוצה מנוסחות על בסיס תכנון ניסויים קליניים. לפיכך, מומלץ להשתמש ב- INFBb 1b בחולים עם טרשת נפוצה חוזרת, אשר שמרה על היכולת לנוע באופן עצמאי, כדי להפחית את התדירות של החמרות קליניות. INFB 1a מומלצת לטיפול בחולים עם טרשת נפוצה, כדי להאט את התפתחות המום הפונקציונלי ולהפחית את התדירות של החמרות קליניות. אף אחת מהתרופות מאושרת באופן רשמי לשימוש בטרשת נפוצה מתקדמת או מתקדמת. יתר על כן, למרות שתרופות אלה נבדלות בתדירות ובחומרת תופעות הלוואי, המינון ושיטת הניהול, אין הסכמה לגבי מקרים בהם יש להעדיף תרופה זו או אחרת.

בשנת 1994, צוות מומחים היה מאורגן במיוחד כדי להחליט אם רצוי לנהל את IFNbb 1b בחולים עם מחלה חמורה יותר או עם צורות אחרות של המחלה מאשר אלה הכלולים במחקר. הקבוצה הסיקה כי INFBb 1b עשוי להיות שימושי בהעברת טרשת נפוצה, כאשר גיל החולה עולה על 50 שנים או איבד את היכולת לנוע באופן עצמאי אם הם חווים התסכולים תכופים. בנוסף, החוקרים הסיקו כי בחולים עם התקדמות חוזרת ונשנית, הטיפול באינטרפרון יכול גם להיות יעיל. יצוין כי אותם קריטריונים כמו במחקר יכולים לשמש כקריטריונים להפסקת הטיפול ב- INFBb 1b.

השפעות שליליות. תופעות הלוואי של אינטרפרונים הן תלויות במינון ונוטות להחליש עם המשך הטיפול. אלה כוללים תגובות באתר ההזרקה, תסמינים דמויי שפעת, הפרעות רגשיות, ירידה במספר תאי הדם, עלייה ברמת האנזימים בכבד. עלייה הדרגתית במינון, הכשרה של מטופלים או מטפלים, טכניקות הזרקה נאותות, ניטור תכופים יותר של חולים בתחילת הטיפול, תורמים לטיפול מוצלח עם אינטרפרונים. תגובות באתר ההזרקה גורמות לעיתים קרובות לדאגה מיוחדת לחולים. הם נעים בין אריתמה קלה כדי נמק העור. ביופסיה במקום של מבוא חדירות leucoclastic ו פקקות של כלי נחשפים. החימום של הפתרון ואת קצב ההזרקה איטי להפחית את אי הנוחות הקשורים. תסמינים דמויי שפעת יכול להיות מופחת על ידי פרצטמול (אקמול), תרופות או pentoxifylline והמינהל נוגדי דלקת שאינם סטרואידים בתקופה כאשר החולה הוא פחות פעיל (למשל, לפני השינה). דיכאון קל ניתן לתקן בעזרת סוכני תרופתי. עם זאת, הרופא צריך להיות על המשמר שלו נגד מתמשך או צורה חמורה של דיכאון או רגשית lability. חופשות מרפא לטווח קצר יסייע לקבוע את התרומה של אינטרפרון להתפתחות של הפרעות רגשיות. אם סובלנות לאחד התרופות, INFF של החולה ניתן להעביר לתרופה אחרת.

קבוצת המומחים הציעה כי אינטרפרון 1b עשוי להיות שימושי בחולים שעברו עם או איבדו את יכולתם לנוע, וגם בחולים עם קורס מתקדם-מתקדם ומעל גיל 50.

כדי להפחית את הסיכוי של תופעות לוואי מומלצות בטיפול 2-4 השבועות הראשונים מנוהל בחץ המנה של תרופה לייעד ומוריד חום / משכך כאבים (אקמול, אספירין או לא סטרואידיות אחר סוכן אנטי דלקתי) עבור 4 שעות לפני ההזרקה, ברגע של הזרקה-פוסט הזרקה ו 4H, להזריק את התרופה בערב. חולים צריכים ללמד את הטכניקה הנכונה של הזרקת.

ניתן לבטל את התרופה באופן זמני עם עלייה קלה בפעילות הטרנסמינאזות לפני שהיא חוזרת לקו הבסיס, ולאחר מכן הטיפול מתחדד מרבע מהמינון המלא, מה שמעלה את המינון בהתאם לסבילות. עם עלייה מתמשכת וגבוהה ברמה של transaminases (10 פעמים יותר גבוה מהרגיל), יש צורך לבטל את התרופה.

חולים שנמצאים לצמיתות על טיפול במשך שנה אחת עם הגברת החמרות או הרעה אחרת של המצב הוכחו במחקר לנטרל נוגדנים (ערכת הבדיקה זמינה ממעבדת ולקה). שתי תוצאות חיוביות עם מרווח של 3 חודשים מצביעים על ייצור של נוגדנים מנטרלים.

קל יותר של דיכאון ניתן לתקן עם תרופות נוגדות דיכאון פסיכותרפיה. מעכבי ספיגה מחדש של סרוטונין סלקטיביים עשויים להיות בעלי יתרון, שכן הם נוטים פחות לגרום לעייפות.

עם תגובה קלה באתר ההזרקה, ניתן להמשיך בטיפול. מעת לעת, מומחה בריאות מוסמך צריך לבדוק את נכונות הזריקות. נמק של העור באתר ההזרקה או תגובות אחרות לידי ביטוי באתר ההזרקה (למשל, fasciitis) דורשים הפסקה זמנית או מלאה של התרופה.

ניטרול נוגדנים של CINF / f. ניטרול נוגדנים להתרחש על ניהול הן INFBeta1b ו INFP1a. בניסויים קליניים התגלו נוגדנים מנטרלים ב -38% מהחולים שטופלו ב- INFBeta1b. תדירות ההחמרות בחולים עם נוגדנים שווה או גדולה מתדירות ההחמרות בקבוצה שטופלה בפלסבו. אחוז החולים עם נוגדנים מנטרלים הוא זהה בחולים שטופלו ב- INFBb 1b במינונים של 1.6 MIU ו- 8 MME. תופעות לוואי בחולים עם נוגדנים התרחשו עם התדירות שחולים עם נוגדנים לא זוהו. בחולים עם טיפול ב- INFB מומלץ לבצע מחקר לנטרול נוגדנים במקרים בהם המחלה נמשכת שנה אחת, עם החמרה או התקדמות מתמשכת של המחלה. אם תוצאות המחקר הראשוני היו חיוביות או מוטלות בספק, מומלץ לבצע מעקב מעקב לאחר שלושה חודשים.

בטיפול ב- INFB1a, נמצאו נוגדנים מנטרלים ב -14% מהחולים עד סוף השנה וב -22% מהחולים עד סוף השנה השנייה של המחקר - ורק 4% מהחולים בקבוצת הפלסבו. על פי נתונים ראשוניים, כאשר ניטרול נוגדנים מזוהים, גם היעילות של INFB1a הן בנתונים קליניים והן ב- MRI מצטמצמת.

צוין כי הסיכון של החמרות עולה בתחילת הטיפול של INFBb, אולי בגלל גיוס של הפרשת INF. הנחה זו מבוססת על נתונים המצביעים על עלייה במספר תאי ה- mononuclear המפרקים INF בדם ההיקפי, המתגלה במהלך 2 החודשים הראשונים לאחר תחילת הטיפול ב- INFBb 1b. בשלושת החודשים הראשונים, הטיפול ב- INF 1a מראה גם עלייה בתדירות ההחמרות וההופעה של מוקדים חדשים ב- MRI. בניסוי הקליני של INFIb, ירידה בתדירות ההחמרות נצפתה רק חודשיים לאחר תחילת הטיפול.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]