אינטרפרונים וטרשת נפוצה

ניסויים ראשוניים של אינטרפרונים בטיפול בטרשת נפוצה החלו בתחילת שנות ה-80. אינטרפרונים תוארו לראשונה על ידי אייזקס ולינדמן בשנת 1957 כחומר מסיס המגן על תאים מפני זיהום ויראלי. מאוחר יותר נמצא כי לאינטרפרונים השפעות נוגדות התרבות ואימונומודולטורציה ויכולים לשמש כחומר יעיל נגד גידולים. ישנם אינטרפרונים מסוג I, הכוללים את INFa (15 תת-סוגים) ו-INFb* (תת-סוג אחד), ואינטרפרונים מסוג II, הכוללים את INFu. בנוסף, ישנם שני סוגים נוספים של אינטרפרונים - INF-theta ו-INF-omega. לאינטרפרונים מסוג I מאפיינים מבניים ותפקודיים דומים וקולטן משותף. אינטרפרונים מסוג II נבדלים במבנה שלהם ויוצרים אינטראקציה עם קולטן שונה. עם זאת, מנגנוני הפעולה הביולוגיים שלהם דומים. אינטרפרונים נקשרים לקולטנים על פני התא ומפעילים משפחה של חומרי שעתוק הנקראים חלבוני STAT (Signa1 Transducers and Activators of Transcription), אשר יוצרים קומפלקס עם חלבון הקשור ל-DNA, דרכו הם מועברים לגרעין התא ומווסתים את שעתוק הגנים המגורים על ידי אינטרפרון (ISG). אינטרפרונים מסוגים I ו-II מפעילים חלבונים המעורבים בזרחון תלוי טירוזין של חלבוני STAT באופן שונה, דבר שעשוי לקבוע את הספציפיות של פעולתם.

אינטרפרונים מסוג I. INFa ו-INFb* הם גליקופרוטאינים המורכבים מ-166 חומצות אמינו, כאשר 34% מרצף חומצות האמינו חופף. הגנים שלהם ממוקמים בכרומוזום 9. INFa מיוצר בעיקר על ידי לויקוציטים, ו-INFb* על ידי פיברובלסטים. עם זאת, חלק מהתאים מייצרים את שני סוגי האינטרפרון. ייצור אינטרפרון מושרה על ידי DNA ויראלי דו-גדילי, INFa ו-INFu. ההשפעה האנטי-ויראלית ניתנת על ידי אינדוקציה סלקטיבית של אנזימים מסוימים, המתבצעת באמצעות 2'5'-אוליגואדנילט, שהוא סמן לפעילות אינטרפרון. לאינטרפרונים מסוג I יש גם השפעה נוגדת התרבות והם מקדמים התמיינות תאים.

הצעד המשמעותי הראשון בטיפול ארוך טווח בטרשת נפוצה נעשה בשנת 1993, כאשר INFbeta1b הפכה לתרופה הראשונה שאינה ציטוטוקסית שהייתה מסוגלת להשפיע באופן משמעותי על מהלך המחלה ואושרה לשימוש בטרשת נפוצה. יעילות התרופה הוכחה במחקר פאזה III רב-מרכזי, שהראה כי הטיפול הפחית משמעותית את תדירות ההחמרות, את משך התקופה שלפני ההחמרה הראשונה, כמו גם את חומרת ההחמרות ואת היקף הנזק המוחי על פי MRI. בנוסף, נצפתה נטייה לירידה במידת הפגיעה התפקודית בחולים שטופלו באינטרפרון בהשוואה לקבוצת הביקורת. MRI שימש כסמן עזר חשוב ליעילות והדגים כי טיפול INFbeta לווה בייצוב הנפח הכולל של הנגעים שזוהו בתמונות משוקללות T2, בעוד שבקבוצת הביקורת מספר ונפח הנגעים גדלו.

תרופה שנייה מסוג INF-β (INF-β 1a) אושרה לשימוש בחולי טרשת נפוצה בשנת 1996, בהתבסס על תוצאות מחקר שלב III שהראה כי התרופה הביאה להפחתה צנועה בפגיעה התפקודית במשך שנתיים. כמו כן, נצפתה הפחתה בפעילות המחלה, כפי שנמדדה על ידי מספר הנגעים המגבירים את הגדוליניום ב-MRI.

אינטרפרון בטא-1b. INFbeta1b הוא חלבון לא גליקוזילי המיוצר על ידי אשריכיה קולי המכיל את הגן הרקומביננטי INFb. במולקולת INFbeta1i, עמדה 17 בסדרה מוחלף בציסטאין, מה שמבטיח את יציבותו. בחולים עם טרשת נפוצה, התרופה ניתנת תת עורית במינון של 8 מיליון יחידות בינלאומיות (IB), או 0.25 מ"ג, כל יומיים. ריכוז התרופה בסרום לאחר מתן 0.25 מ"ג מגיע לשיא תוך 8-24 שעות, ולאחר מכן יורד לרמה ההתחלתית לאחר 48 שעות. הפעילות הביולוגית של INFbeta1b מוערכת על ידי מדידת רמת הסרום של בטא-2-מיקרוגלובולין, נאופרין, כמו גם פעילות של סינתטאז 2', 5'-אוליגואדנילט בתאי דם חד-גרעיניים היקפיים. באנשים בריאים, זריקה אחת של 8MME של התרופה גורמת לעלייה ברמת הסמנים הביולוגיים הללו, ומגיעה לשיא לאחר 48-72 שעות. הרמה נשארת יציבה גבוהה לאחר שבוע של טיפול, כאשר התרופה ניתנת כל יומיים. לאחר זריקה אחת, רמת בטא-2-מיקרוגלובולין מגיעה לריכוז שיא של 2 מ"ג/מ"ל, ולאחר שבוע של טיפול היא נשארת יציבה גבוהה.

היעילות הקלינית של IFN-beta 1b בטיפול בטרשת נפוצה הודגמה בניסוי קליני כפול סמיות, מבוקר פלצבו, שכלל 372 חולים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית. הגיל הממוצע של החולים בקבוצה היה 36 שנים, ומשך המחלה הממוצע היה 4 שנים. בממוצע, לחולים היו 3.5 החמרות במהלך השנתיים שקדמו להכללה במחקר. נוצרו שלוש קבוצות - באחת, החולים קיבלו את התרופה במינון של 8 MME, באחרת - 1.6 MME, ובשלישית, נעשה שימוש בפלצבו. לאחר שנתיים של טיפול, מספר ההחמרות הממוצע לשנה היה גבוה משמעותית בקבוצה שבה החולים קיבלו מינון גבוה יותר של אינטרפרון - בהשוואה לקבוצת הביקורת. בחולים שקיבלו מינון נמוך יותר של התרופה, נצפו תוצאות ביניים (מספר ההחמרות הממוצע לשנה היה 1.27 בקבוצת הביקורת, 1.17 עם 1.6 MME, ו-0.84 עם 8 MME). בחולים שקיבלו 8 MME, נצפתה ירידה כפולה בתדירות ההחמרות הבינוניות והחמורות. שיעור גדול יותר של חולים שקיבלו מינון גבוה יותר לא חוו החמרות במשך שנתיים - 36 (8 MME) ו-18 (פלצבו), בהתאמה. נתוני MRI אישרו גם הם את יעילות התרופה. MRI בוצע מדי שנה עבור כל החולים, וכל 6 שבועות במשך שנה בתת-קבוצה של 52 חולים. בשני המקרים, נצפתה ירידה מובהקת סטטיסטית בפעילות המחלה בקבוצה שקיבלה מינון גבוה יותר של אינטרפרון, שהתבטאה בירידה במספר המוקדים החדשים ובנפח המוקדים הכולל. למרות ממצאים אלה, חומרת הפגיעה התפקודית, כפי שנמדדה על ידי מדד EDSS, לא השתנתה באופן משמעותי בקבוצת האינטרפרון או בקבוצת הביקורת במשך 3 שנים. עם זאת, נצפתה מגמה של ירידה בפגיעה התפקודית בקבוצת האינטרפרון במינון גבוה. לפיכך, המחקר היה בעל עוצמה נמוכה כדי לזהות השפעה צנועה על הפגיעה התפקודית.

בסך הכל 16 נבדקים פרשו מהמחקר עקב תופעות לוואי, כולל 10 נבדקים בקבוצת האינטרפרון במינון גבוה ו-5 בקבוצת האינטרפרון במינון נמוך. הסיבות לפרישה מהמחקר היו שינויים בבדיקות תפקודי כבד, כאבים באתר ההזרקה, עייפות, קצב לב לא תקין, תגובות אלרגיות, בחילות, כאב ראש, תסמונת דמוית שפעת, חולשה ובלבול. בקרב החולים שטופלו ב-INFbeta1b, הייתה גם התאבדות אחת וארבעה ניסיונות התאבדות. בסך הכל, תופעות לוואי היו שכיחות יותר בקבוצת המינון הגבוה: תגובות באתר ההזרקה נצפו ב-69% מהמקרים, חום ב-58% מהמקרים וכאבי שרירים ב-41%. תופעות לוואי אלו נטו לדעוך לאחר 3 חודשי טיפול והגיעו לתדירות שנצפתה בקבוצת הביקורת לאחר שנה.

בהתבסס על תוצאות מחקר זה, INFbeta1b אושר לשימוש בחולים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית ששמרו על היכולת לנוע באופן עצמאי. מעקב של חמש שנים אחר קבוצת החולים הראשונית הראה כי למרות שהירידה בתדירות ההחמרות נשמרה, היא איבדה מובהקות סטטיסטית בשנה השלישית. צוין כי חולים בכל הקבוצות שפרשו מהמחקר סבלו משכיחות גבוהה יותר של החמרות והתקדמות מחלה בולטת יותר על פי נתוני MRI בהשוואה לחולים שהשלימו את המחקר. מספר מחקרים העריכו את יעילות התרופה בטרשת נפוצה מתקדמת משנית. אחד מהם ציין ירידה בקצב ההתקדמות, הן על פי נתונים קליניים והן על פי נתוני MRI, בעוד שבאחר, INFbeta1b הפחית את תדירות ההחמרות ושיפר את פרמטרי ה-MRI אך לא השפיע באופן מובהק סטטיסטית על קצב הצטברות הפגיעה התפקודית.

תופעות לוואי של INFbeta1b

• נויטרופניה 18%
• הפרעות במחזור החודשי 17%
• לויקופניה 16%
• חולשה 15%
• דפיקות לב 8%
• קוצר נשימה 8%
• נמק באתר ההזרקה 2%
• תגובות באתר ההזרקה 85%
• קומפלקס של תסמינים דמויי שפעת 76%
• חום 59%
• אסתניה 49%
• צמרמורות 46%
• כאבי שרירים 44%
• הזעה 23%

מספר מחקרים ניסו להבהיר את מנגנון הפעולה של INFb בטרשת נפוצה. צוין כי הוא מעכב את הפרשת הג'לטינאז על ידי לימפוציטים מסוג T מופעלים במבחנה, ובכך מעכב את הנדידה דרך קרום בסיס מלאכותי. מחקרים אחרים מצאו כי תחת השפעת INFb יש ירידה בריכוז מולקולות ההידבקות, עלייה בהפרשת IL-10, עיכוב הפעלת תאי T, ירידה ברמת TNF וגירוי ייצור IL-6.

אינטרפרון-בטא1a. INFb 1a הוא אינטרפרון רקומביננטי גליקוזילי עם רצף חומצות אמינו מלא המיוצר על ידי תאי שחלה של אוגר סיני. התרופה ניתנת תוך שרירית במינון של 6 MME1 פעם בשבוע. זריקה אחת של מינון זה לאנשים בריאים מעלה את רמת בטא2-מיקרוגלובולין בסרום, אשר מגיעה לשיאה לאחר 48 שעות ונשארת גבוהה, אם כי ברמה נמוכה יותר, למשך 4 ימים. מינון זה נבחר למחקר מכיוון שהוא גרם לסמנים ביולוגיים. ניתן היה לתקן תופעות לוואי באמצעות אצטמינופן (פרצטמול), מה שאפשר לשמור על אופיו העיוור של הניסוי.

ניסוי קליני שהעריך את יעילותו של INFb1a ואת יכולתו להאט את התקדמות הגירעונות הנוירולוגיים השתמש בזמן עד לירידה של נקודה אחת ב-EDSS ובשיעור ההישנות כמדדי תוצאה עיקריים. המחקר מצא כי עד סוף השנה השנייה לטיפול, 34.9% מהחולים בקבוצת הפלצבו ו-21.4% מהחולים בקבוצת המחקר הגיעו לנקודת הסיום שנקבעה (p = 0.02). שיעור ההישנות ירד משמעותית ב-30% בחולים שהשלימו את המחקר בן השנתיים, אך רק ב-18% בכל החולים. מדידת מספר ונפח הנגעים המגבירים גדוליניום, אך לא נפח הנגע הכולל בתמונות משוקללות T2, גילתה ירידה משמעותית בפרמטרים אלה בחולים שטופלו ב-INFb1a. תופעות הלוואי היו דומות לאלו שנצפו עם INFbeta1b וכללו כאב ראש, תסמינים דמויי שפעת, כאבי שרירים, חום, אסתניה וצמרמורות.

בהתבסס על תוצאות אלו, אושר INFb 1a לשימוש בחולים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית. מחקרים מאוחרים יותר ציינו גם השפעה מיטיבה מסוימת של התרופה בטרשת נפוצה מתקדמת משנית, אך היא הייתה פחות חד משמעית מאשר בטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית. לאחרונה, הוכח כי INFb1a מאט את התקדמות הטרשת הנפוצה בעלת משמעות קלינית בחולים שסבלו מאפיזודה בודדת של מחלת דה-מיאלינטציה, שהתבטאה בדלקת עצב הראייה, דלקת מח השדרה או תסמינים של גזע המוח-צרבלום.

אינטרפרונים אחרים. למרות ש-INFa נבדק הן בטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית והן בטרשת נפוצה מתקדמת משנית, הוא אינו מאושר לשימוש בטרשת נפוצה בארצות הברית. מחקר קטן הראה ירידה משמעותית בשיעורי ההישנות ובהתקדמות המחלה כפי שנמדד על ידי MRI.

INFt שונה מאינטרפרונים מסוג I בכך שהפרשתו אינה נגרמת בעוצמה כה רבה על ידי וירוסים או DNA דו-גדילי. הוא פחות רעיל והסינתזה שלו ממושכת יותר. הוא זוהה לראשונה כסמן הורמונלי של הריון אצל מעלי גירה כמו כבשים ופרות. ל-INFt פעילות אימונומודולטורית, כמו אינטרפרונים מסוג I, והוא חוסם את התפתחות ה-EAE הנגרמת על ידי הפעלת סופר-אנטיגן.

טיפול בחולים עם אינטרפרונים. האינדיקציות לשימוש ב-INFb בטרשת נפוצה מנוסחות על סמך תכנון של ניסויים קליניים. לפיכך, INFb 1b מומלץ לשימוש בחולים עם טרשת נפוצה התקפית ששמרו על היכולת לנוע באופן עצמאי, כדי להפחית את תדירות ההחמרות הקליניות. INFb 1a מומלץ לטיפול בחולים עם צורה התקפית של טרשת נפוצה כדי להאט את התפתחות הפגם התפקודי ולהפחית את תדירות ההחמרות הקליניות. אף אחת מהתרופות אינה מאושרת רשמית לשימוש בטרשת נפוצה מתקדמת משנית או מתקדמת ראשונית. יתר על כן, למרות שתרופות אלו נבדלות בתדירות ובחומרת תופעות הלוואי, במינון ובדרך מתן, אין הסכמה מתי יש להעדיף תרופה זו או אחרת.

בשנת 1994 כונסה קבוצת מומחים מיוחדת כדי להחליט האם ראוי לרשום INFb 1b לחולים עם מחלה קשה יותר או עם צורות מחלה שונות מאלה שנכללו במחקר. הקבוצה הגיעה למסקנה כי INFb 1b עשוי להיות שימושי בטרשת נפוצה התקפית-הפוגתית, כאשר החולה מעל גיל 50 או איבד את היכולת לנוע באופן עצמאי, אם הוא חווה החמרות תכופות. הקבוצה גם הגיעה למסקנה כי טיפול באינטרפרון עשוי להיות יעיל גם בחולים עם מהלך התקפי-פרוגרסיבי. יצוין כי אותם קריטריונים כמו במחקר יכולים לשמש כקריטריונים להפסקת טיפול ב- INFb 1b.

תופעות לוואי. תופעות הלוואי של אינטרפרונים תלויות במינון ונוטות לרדת עם המשך הטיפול. הן כוללות תגובות באתר ההזרקה, תסמינים דמויי שפעת, הפרעות רגשיות, ירידה בספירת תאי דם ועלייה באנזימי כבד. עלייה הדרגתית במינון, הכשרת המטופל או המטפל בטכניקת הזרקה נכונה, ומעקב תכוף יותר אחר המטופלים בתחילת הטיפול תורמים להצלחת הטיפול באינטרפרון. תגובות באתר ההזרקה לרוב מטרידות במיוחד את המטופלים. הן נעות בין אדמומיות קלה לנמק עורי. ביופסיה באתר ההזרקה חשפה חדירת לויקוציטים ותרומבוזיס בכלי דם. חימום התמיסה וקצב הזרקה איטי יותר מפחיתים את אי הנוחות הקשורה אליה. ניתן להפחית תסמינים דמויי שפעת באמצעות אצטמינופן (פרצטמול), תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות או פנטוקסיפלין, ועל ידי מתן התרופה בזמן שהמטופל פחות פעיל (למשל, לפני השינה). ניתן לתקן דיכאון קל באמצעות חומרים תרופתיים. עם זאת, על הרופא להיות ערני לדיכאון מתמשך או חמור או לחוסר יציבות רגשית. הפסקות תרופות לטווח קצר יסייעו בקביעת תרומת האינטרפרון להתפתחות הפרעות רגשיות. אם אחת מתרופות ה-INFb אינה נסבלת, ניתן להעביר את המטופל לתרופה אחרת.

קבוצת המומחים הציעה כי אינטרפרון 1b עשוי להיות שימושי בחולים המקבלים סיוע או שאיבדו את היכולת לנוע, כמו גם בחולים עם מהלך התקפי-פרוגרסיבי ובגיל 50 מעל גיל 50.

כדי להפחית את הסבירות לתופעות לוואי, מומלץ לתת את התרופה בחצי מהמינון במהלך 2-4 השבועות הראשונים של הטיפול, לרשום תרופה מורידה חום/משככת כאבים (אצטמינופן, אספירין או תרופה נוגדת דלקת שאינה סטרואידית אחרת) 4 שעות לפני ההזרקה, בזמן ההזרקה ו-4 שעות לאחר ההזרקה, ולנתח את התרופה בערב. יש ללמד את המטופלים את טכניקת ההזרקה הנכונה.

הפסקה זמנית של התרופה אפשרית במקרה של עלייה קלה בפעילות הטרנסאמינאז עד לחזרתה לרמה ההתחלתית, ולאחר מכן הטיפול חוזר ברבע מהמינון המלא, ולאחר מכן המינון מוגדל בהתאם לסבילות. במקרה של עלייה מתמשכת וחזקה ברמות הטרנסאמינאז (פי 10 או יותר מעל הנורמה), יש צורך בהפסקת התרופה.

בחולים שטופלו ברציפות במשך שנה אחת, אם החמרות הופכות תכופות יותר או שמצבם מתדרדר בדרך אחרת, יש צורך בבדיקת נוגדנים מנטרלים (ערכת הבדיקה מיוצרת על ידי מעבדת Veleh). שתי תוצאות חיוביות במרווח של 3 חודשים מצביעות על ייצור נוגדנים מנטרלים.

ניתן לטפל בדיכאון קל יותר באמצעות תרופות נוגדות דיכאון ופסיכותרפיה. מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים עשויים להיות מועילים משום שהם גורמים לפחות עייפות.

אם מתרחשת תגובה קלה באתר ההזרקה, ניתן להמשיך בטיפול. מעת לעת, על איש מקצוע בתחום הבריאות לבדוק שהזריקות ניתנות כראוי. נמק עור באתרי ההזרקה או תגובות חמורות אחרות באתרי ההזרקה (למשל, דלקת פאשיה) מחייבות הפסקה זמנית או מלאה של התרופה.

נוגדנים מנטרלים ל-cIFN/f. נוגדנים מנטרלים מופיעים גם עם cIFNbeta1b וגם עם cIFNb1a. בניסויים קליניים, נוגדנים מנטרלים זוהו ב-38% מהחולים שטופלו ב-cIFNbeta1b. תדירות ההחמרות בחולים עם נוגדנים שווה או גבוהה מתדירות ההחמרות בקבוצת הפלצבו. אחוז החולים עם נוגדנים מנטרלים זהה בקירוב בחולים שטופלו ב-cIFNb-1b במינונים של 1.6 MME ו-8 MME. תופעות לוואי בחולים עם נוגדנים התרחשו באותה תדירות כמו בחולים שבהם לא זוהו נוגדנים. בחולים שעוברים טיפול ב-cIFNb, מומלץ לערוך מחקר לנוגדנים מנטרלים במקרים בהם הטיפול נמשך שנה ומתרחשות החמרות תכופות או שנצפית התקדמות המחלה. אם תוצאת המחקר הראשוני חיובית או מוטלת בספק, מומלץ לבצע מחקר חוזר לאחר 3 חודשים.

בטיפול ב-INFb1a, נוגדנים מנטרלים זוהו ב-14% מהחולים עד סוף שנה 1 וב-22% מהחולים עד סוף שנה 2 של המחקר - ורק ב-4% מהחולים בקבוצת הפלצבו. על פי נתונים ראשוניים, במקרים בהם מתגלים נוגדנים מנטרלים, גם יעילות ה-INFb1a, הן מבחינה קלינית והן על פי נתוני MRI, פוחתת.

צוין כי הסיכון להחמרות עולה בתחילת הטיפול ב-INFb, ככל הנראה עקב אינדוקציה של הפרשת INFy. הנחה זו מבוססת על נתונים המראים עלייה במספר התאים המונונוקלאריים המפרישים INFy בדם ההיקפי, אשר מזוהה בחודשיים הראשונים לאחר תחילת הטיפול ב-INFb 1b. בשלושת החודשים הראשונים של טיפול ב-INFb 1a, נצפית גם עלייה בתדירות ההחמרות והופעת מוקדים חדשים ב-MRI. בניסוי קליני של INFbSh, נצפתה ירידה בתדירות ההחמרות רק חודשיים לאחר תחילת הטיפול.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]