אי ספיקת כליות כרונית - גורמים ופתוגנזה

הגורמים העיקריים לאי ספיקת כליות כרונית הם מחלות אנדוקריניות וכלי דם. אחוז החולים עם נפרופתיה סוכרתית, טרשת עורקים ונפרואנגיוסקלרוזיס יתר לחץ דם בקרב כלל החולים בדיאליזה כרונית גדל בהתמדה.

גורמים לאי ספיקת כליות כרונית:

• דלקתי: גלומרולונפריטיס כרונית, פיאלונפריטיס כרונית, נזק לכליות במחלות רקמת חיבור מערכתיות (זאבת אדמנתית מערכתית, דלקת מפרקים שגרונית, סקלרודרמה, דלקת כלי דם נמקית, דלקת כלי דם דימומית), שחפת, נפרופתיה של HIV, דלקת כליות של HCV, דלקת כליות של HBV, נפרופתיה מלרית, נפרופתיה סכיסטוזומלית.
• מטבולית ואנדוקרינית: סוכרת מסוג 1 ו-2, גאוט, עמילואידוזיס (AA, AL), היפרקלציאוריה אידיופטית, אוקסלוזיס, ציסטינוזיס.
• מחלות כלי דם: יתר לחץ דם ממאיר, מחלת כליות איסכמית, יתר לחץ דם.
• מחלות תורשתיות ומולדות: מחלת פוליציסטות, היפופלזיה סגמנטלית, תסמונת אלפורט, נפרופתיה של ריפלוקס, נפרונופתיזיס של פאנקוני, אוניקוארתרוזיס תורשתית, מחלת פברי.
• נפרופתיה חסימתית: נפרוליתיאזיס, גידולים במערכת השתן, הידרונפרוזיס, סכיסטוזומיאזיס אורוגניטלית.
• נפרופתיה רעילה ונגרמת על ידי תרופות: משכך כאבים, ציקלוספורין, קוקאין, הרואין, אלכוהול, עופרת, קדמיום, קרינה, הנגרמת על ידי גרמניום דיאוקסיד.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

פתוגנזה של אי ספיקת כליות כרונית

אי ספיקת כליות כרונית נגרמת בעיקר עקב אגירת מים וחומרים בעלי מולקולות נמוכות בכליות, דבר המשבש את ההומאוסטזיס. הפרעות ההומאוסטזיס החשובות ביותר כוללות:

• היפרהידרציה;
• אצירת נתרן;
• יתר לחץ דם עורקי תלוי סידן בנפח ^;
• היפרקלמיה;
• היפרפוספטמיה;
• היפרמגנזמיה;
• חמצת מטבולית;
• אזוטמיה עם היפרוריקמיה.

במקביל, אי ספיקת כליות כרונית גורמת להצטברות של רעלים אורמיים משברים של "מולקולות בינוניות" הגורמים לאנצפלופתיה אורמית ופולינוירופתיה, כמו גם בטא _2- מיקרוגלובולין, חלבונים גליקוזילטים וציטוקינים רבים. בתגובה לירידה בתפקוד הסינון עם שמירה על יוני נתרן, אשלגן, זרחן ו-H ⁺ בגוף, ייצור האלדוסטרון, הורמוני אנטי-משתן (ADH), הורמוני נאטריוריטיים והורמוני פרתירואיד (PTH) עולה, ורוכש את התכונות של רעלים אורמיים.

הצטמקות של פרנכימה כלייתית מובילה למחסור באריתרופויאטין (אפואטין), מטבוליטים של ויטמין D3 _, פרוסטגלנדינים ווזודופרסוריים ולהפעלת מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אנגיוטנסין הכלייתית, וכתוצאה מכך התפתחות אנמיה, יתר לחץ דם תלוי רנין והיפר-פאראתירואידיזם אורמי. הפתוגנזה של יתר לחץ דם באי ספיקת כליות כרונית נובעת גם מהפעלת מערכת העצבים הסימפתטית של הכליות, הצטברות של מעכבי NO-סינתטאז אורמיים (דימתילארגינין אסימטרי) ומטבוליטים דמויי דיגוקסין, כמו גם עמידות לאינסולין ולפטין. היעדר ירידה לילית בלחץ הדם ביתר לחץ דם כלייתי קשורה לפולינוירופתיה אורמית.

תסמינים של אי ספיקת כליות כרונית הנגרמת על ידי חוסר איזון בין מים לאלקטרוליטים וחוסר איזון הורמונלי

מערכות	סימנים קליניים
לב וכלי דם	יתר לחץ דם, היפרטרופיה של חדר שמאל, קרדיומיופתיה, אי ספיקת לב כרונית, תסמונת כלילית חריפה
אנדותל	טרשת עורקים מערכתית מתקדמת
המטופואזיס	אנמיה, תסמונת דימומית
עֶצֶם	Osteitis fibrosa, אוסטאומלציה
מערכת העיכול	כיבים פפטיים, אנגיודיספלזיה של רירית מערכת העיכול, תסמונת ספיגה לא נכונה
חֲסִין	נשיאת וירוסים וחיידקים, מחלות זיהומיות ואונקולוגיות, דיסבקטריוזיס
מִינִי	היפוגונדיזם, גינקומסטיה
מטבוליזם של חלבונים	היפרקטבוליזם, תסמונת תת תזונה*
מטבוליזם של שומנים	היפרליפידמיה, עקה חמצונית
מטבוליזם של פחמימות	עמידות לאינסולין. סוכרת דה נובו

* תת תזונה - תסמונת חוסר בחלבון-אנרגיה.

פתולוגיה קרדיווסקולרית מדורגת במקום הראשון מבין גורמי המוות באי ספיקת כליות כרונית.

• קרדיומיופתיה אורמית הנגרמת על ידי יתר לחץ דם מיוצגת על ידי היפרטרופיה קונצנטרית של חדר שמאל (LVH). בקרדיומיופתיה אורמית הנגרמת מעומס יתר של נפח (היפרוולמיה, אנמיה), מתפתחת היפרטרופיה אקסצנטרית של חדר שמאל עם התרחבות הדרגתית מתמדת. קרדיומיופתיה אורמית חמורה מאופיינת בתפקוד סיסטולי או דיאסטולי לקוי עם אי ספיקת לב כרונית (CHF).
• התקדמות טרשת עורקים באי ספיקת כליות כרונית נגרמת על ידי תפקוד לקוי כללי של האנדותל, יתר לחץ דם, היפרפוספטמיה, היפרליפידמיה טרשתית, היפר-אינסולינמיה, חוסר איזון בחומצות אמינו (מחסור בארגינין, עודף הומוציסטאין). היפרפוספטמיה לא רק מאיצה את התקדמות אי ספיקת כליות כרונית וגורמת להיפרפלזיה של בלוטות יותרת התריס, אלא גם משמשת כגורם סיכון לתמותה מסיבוכים קרדיווסקולריים של אי ספיקת כליות כרונית, ללא קשר להיפר-פאראתירואידיזם אורמי.

התקדמות: התפקיד המוביל של מנגנונים לא ספציפיים

קצב התקדמות אי ספיקת כליות כרונית הוא פרופורציונלי לקצב הטרשת של פרנכימה הכלייתית ונקבע מראש במידה רבה על ידי האטיולוגיה של נפרופתיה.

• התקדמות אי ספיקת כליות כרונית בדלקת כליות כרונית תלויה בגרסה הקלינית ובסוג המורפולוגי שלה (ראה "גלומרולונפריטיס"). אי ספיקת כליות כרונית בדלקת כליות נפרוטית או מעורבת (FSGS או מזנגיו-קפילרית), ככלל, מתפתחת בשנה ה-3-5 למחלה.
• אי ספיקת כליות כרונית בעמילואידוזיס של AA דומה בקצב התקדמותה לדלקת כליות מפושטת. היא מתפתחת על רקע תסמונת נפרוטית מתמשכת במסגרת תסמונת הפטוספלנית, תסמונת ספיגה לא נכונה, ואי ספיקת יותרת הכליה. לעיתים מתרחשת טרומבוז חריף בווריד הכליה.
• אי ספיקת כליות כרונית בנפרופתיה סוכרתית מתקדמת מהר יותר מאשר בנפרופתיה סמויה ופיאלונפריטיס כרונית. קצב הירידה החודשי בתפקוד הסינון בנפרופתיה סוכרתית הוא ביחס ישר למידת ההיפרגליקמיה, חומרת יתר לחץ הדם וכמות החלבון בשתן. ב-20% מהחולים עם סוכרת מסוג 2, נצפית התפתחות מהירה במיוחד של אי ספיקת כליות כרונית עקב התפתחות של אי ספיקת כליות חריפה בלתי הפיכה: פרה-רנאלית, כלייתית, פוסט-רנאלית (ראה "אי ספיקת כליות חריפה").
• אי ספיקת כליות כרונית בפיאלונפריטיס כרונית ובמחלה פוליציסטית מתקדמת באיטיות, כך שאוסטאודיסטרופיה ופולינוירופתיה אורמית מתרחשות לעיתים גם בשלב השמרני של אי ספיקת כליות כרונית, והתסמינים הקליניים הראשונים של אי ספיקת כליות כרונית הם פוליאוריה ותסמונת הכליות המבזבזת מלחים.

מנגנונים לא ספציפיים ולא דלקתיים המעורבים בהתקדמות אי ספיקת כליות כרונית:

• לַחַץ יֶתֶר;
• פרוטאינוריה (יותר מ-1 גרם/ליטר);
• טרשת עורקים סטנוטית דו-צדדית של עורקי הכליה;
• עומס יתר של חלבון, זרחן, נתרן במזון;

גורמים התורמים להאצת התקדמות אי ספיקת כליות כרונית

פגיעה באוטורגולציה של זרימת הדם הגלומרולרית	גרימת נזק לגלומרולי עם התפתחות גלומרולוסקלרוזיס
ירידה בתפקוד הפרנכימה הכלייתית טעינת נתרן כלורי הפעלת מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS) בכליות היפרגליקמיה, קטומיה ייצור יתר של NO, פרוסטגלנדינים, הורמון גדילה עִשׁוּן שימוש באלכוהול, קוקאין עקה חמצונית	יתר לחץ דם עם הפרעת קצב צירקדי טעינה בחלבון, פוספטים ייצור יתר של אנגיוטנסין II, אלדוסטרון גליקוזילציה של אלבומין, חלבונים של קרום הבסיס הגלומרולרי היפרפאראתירואידיזם (CachP >60) טרשת עורקים של עורקי הכליה פרוטאינוריה > 1 גרם/ליטר היפרליפידמיה

• עִשׁוּן;
• הִתמַכְּרוּת;
• היפרפאראתירואידיזם;
• הפעלת RAAS;
• היפראלדוסטרוניזם;
• גליקוזילציה של חלבוני רקמה (בנפרופתיה סוכרתית).

גורמים המחמירים את מהלך אי ספיקת כליות כרונית כוללים גם זיהומים חריפים בין-זמניים (כולל זיהום בדרכי השתן), חסימה חריפה של השופכן, הריון. בנוסף, בתנאים של פגם אורמי באוטורגולציה של זרימת הדם הגלומרולרית, הפרעות מים-אלקטרוליטים גורמות בקלות לעווית של העורקיק המביא. לכן, אי ספיקת כליות חריפה טרום-כלייתית מתפתחת לעיתים קרובות במיוחד באי ספיקת כליות כרונית. באי ספיקת כליות כרונית, הסיכון לנזק כלייתי הנגרם על ידי תרופות עם התפתחות אי ספיקת כליות חריפה עולה משמעותית.

בתגובה לירידה הדרגתית בתפקוד הפרנכימה הכלייתית, מתרחשת עווית תלוית-אנגיוטנסין II של העורקיק הגלומרולרי המוציא יחד עם הרחבת כלי דם תלוית-פרוסטגלנדינים של העורקיק המוציא, מה שמקדם היפר-פילטרציה. היפר-פילטרציה מתמשכת ויתר לחץ דם תוך-גלומרולרי מובילים להיפרטרופיה גלומרולרית עם נזק גלומרולרי, גלומרולוסקלרוזיס והתקדמות של אי ספיקת כליות כרונית.