כליה: ויסות נפח הנוזלים ומאזן נתרן-אשלגן

הכליות מווסתות שתי פונקציות שונות שלעתים קרובות מבולבלות ביניהם. הראשונה היא אוסמולריות הפלזמה ו"מים חופשיים", כלומר, כמה מים מופרשים ללא קשר לחומרים מומסים. השנייה היא נפח הדם האפקטיבי, שהגוף תופס דרך קולטנים כבדיים וחיישני פרפוזיה כלייתיים, וקובעת את אצירת הנתרן. [1]

הכלל הפיזיולוגי המרכזי הוא זה: נתרן קובע בעיקר את נפח הנוזל החוץ-תאי מכיוון שהוא הקטיון העיקרי בתא החוץ-תאי, בעוד שמים "מתאימים את עצמם" לאוסמולריות. לכן, כאשר הנפח חסר, הגוף יכול לשמור על נתרן ומים גם במחיר של ירידה בנתרן בדם, בעוד שכאשר הנפח מוגזם, מופעלים מנגנוני נטריורזיס. [2]

נפח הדם האפקטיבי אינו תמיד שווה לנפח נוזלי הגוף הכולל. לדוגמה, באי ספיקת לב או שחמת, נפח נוזלי הגוף הכולל עשוי להיות מוגבר, אך הכליות "תופסות" פרפוזיה יעילה נמוכה וממשיכות לשמור על נתרן. זה מסביר את הפרדוקס של בצקת ואת הנטייה בו זמנית להיפונתרמיה. [3]

מנגנון החישה הכלייתי כולל את המנגנון היוקסטגלומרולרי, את המקולה הדנסה, ואת מנגנוני כלי הדם התוך-כלייתיים. המקולה הדנסה מנתחת את אספקת הנתרן כלורי לאזורים הדיסטליים, ומקשרת בין "עומס המלח" הצינורי לבין טונוס העורקיק המביא ושחרור רנין. זה מקשר סינון, נתרן ותגובות הורמונליות ללולאה אחת. [4]

מעל הכליה פועל "מעגל מרוחק" של הורמונים ומערכת העצבים. מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון מגבירה את ספיגת הנתרן ומגנה על זרימת הדם של האיברים כאשר הלחץ נפגע. וזופרסין מגביר את חדירות המים של צינורות האיסוף, בעוד שפפטידים נטורליים עושים את ההפך, ומקלים על הפרשת הנתרן במהלך התנפחות פרוזדורים. [5]

טבלה 1. אוסמולריות לעומת נפח: מה מווסת ועל ידי אילו אותות

מה מוסדר?	"האובייקט" העיקרי של השליטה	חיישנים ראשיים	מנגנוני אפקטור עיקריים בכליה	תוצאה קלינית אופיינית
אוסמולריות פלזמה	מים חינם	אוסמורפטורים היפותלמיים	וזופרסין, אקוופורין 2 בצינורות איסוף	היפונתרמיה והיפרנתרמיה קשורות לרוב למים
נפח מחזורי אפקטיבי	נפח נתרן ונוזל חוץ-תאי	ברורצפטורים, פרפוזיה כלייתית, מקולה דנסה	רנין, אנגיוטנסין, מערכת אלדוסטרון, מערכת סימפתטית, נתריאורזה של לחץ, פפטידים נתריורטיים	בצקת והיפווולמיה קשורות לעתים קרובות יותר לנתרן

מקור. [6]

ויסות נתרן ונפח: היכן בנפרון "נחרץ גורל המלח"

סינון הנתרן בפקעית כמעט שלם, וההפרשה הסופית היא בדרך כלל שארית קטנה מהכמות העצומה המסוננת. לכן, הפיזיולוגיה של הנתרן היא בעיקר הפיזיולוגיה של ספיגה חוזרת על פני מקטעי נפרון וויסותה על ידי הורמונים, לחץ ואספקת מלחים לאזורים הדיסטליים. [7]

הצינורית הפרוקסימלית סופגת מחדש את רוב הנתרן והמים בצורה איזו-אוסמוטית בקירוב. זהו אזור ה"מסה", התלוי מאוד בהמודינמיקה ובכוחות פריטובולריים, כמו גם באותות הורמונליים תוך-כלייתיים. הרציונל הפיזיולוגי הוא להחזיר את רוב התסנין במהירות וביעילות, ולהשאיר את ה"כוונון העדין" לאזורים הדיסטליים. [8]

הגפה העבה העולה של לולאת הנלה סופגת מחדש חלק משמעותי של נתרן תוך שהיא נותרת כמעט בלתי חדירה למים. שילוב זה יוצר תנאים לדילול שתן וליצירת גרדיאנט אוסמוטי מדולרי, המשמש מאוחר יותר לריכוז שתן. מקטע זה ממלא גם תפקיד קריטי בעיבוד יונים, התומכים במערכות הובלה ובגרדיאנטים חשמליים. [9]

הצינורית המפותלת הדיסטלית והצינורית המחברת סופגות מחדש חלק קטן יותר של נתרן, אך כאן מתחיל המעבר בין נתרן לאשלגן. במקטעים אלה, היגיון הבקרה משתנה: במקום ספיגה חוזרת "בכמות גדולה", מופעל ויסות הורמונלי מדויק, והובלת נתרן משפיעה על הפוטנציאל החשמלי של החלל, ולכן על הפרשת האשלגן. [10]

צינור האיסוף הוא נקודת הקצה של ויסות נתרן, מים ואשלגן. כאן, תעלת הנתרן האפיתלית היא נקודת הכניסה העיקרית של נתרן לתא, ו-ATPase נתרן-אשלגן על הממברנה הבזולטרית משלימה את ההובלה, ויוצרת תנאים למטען לומן שלילי והפרשת אשלגן. אלדוסטרון ווזופרסין יכולים לשפר במקביל מנגנונים אלה. [11]

טבלה 2. מקטעי נפרון והמנגנונים העיקריים של הובלת נתרן

מִגזָר	שיעור משוער של ספיגה חוזרת של נתרן	מובילים ותעלות מרכזיות	מה הכי מווסת?
צינורית פרוקסימלית	כ-60%-65%	מחליף מימן נתרן, קוטרנספורטר גלוקוז נתרן ואחרים	פרפוזיה, אותות תוך-כלייתיים, נתריאורזה בלחץ
איבר עבה עולה של לולאת הנלה	כ-25%	נתרן אשלגן 2 כלוריד קוטרנספורטר, הובלה פארא-תאית	מקולה דנסה, המודינמיקה מדולרית
צינורית מפותלת דיסטלית	כ-5%-10%	קוטרנספורטר נתרן כלורי	אשלגן כ"אות" לפיזור מחדש של נתרן דיסטלי
צינורית חיבור וצינור איסוף	כ-3%-5%	תעלת נתרן אפיתלית, נתרן אשלגן ATPase	אלדוסטרון, וזופרסין, פפטידים נאטריורטיים, זרימת נוזלים

מקור. [12]

נתריאורזה תלוית נפח מתווכת לא רק על ידי הורמונים אלא גם על ידי נתריאורזה בלחץ. ככל שלחץ הפרפוזיה עולה, הכליה מפחיתה את ספיגת הנתרן הצינורית, מה שמוביל לעלייה בכמות הנתרן בשתן ולירידה הדרגתית בנפח החוץ-תאי. מנגנון זה נחשב מרכזי לשליטה ארוכת טווח בלחץ הדם. [13]

נטריורזיס בלחץ פועל באמצעות גורמים תוך-כלייתיים: שינויים בזרימת הדם המדולרית, לחץ אינטרסטיציאלי, תחמוצת החנקן, פרוסטגלנדינים ואוטקואידים אחרים, ודרך היחלשות ההשפעה המקומית של אנגיוטנסין 2. זה יוצר "הסטה" לכיוון ספיגה חוזרת של נתרן פחותה, במיוחד באזורים הפרוקסימליים. [14]

פפטידים נאטריורטיים הם תגובה פיזיולוגית למתיחה של הפרוזדורים ולטעינת נפח. בכליה, הם משפרים את הפרשת הנתרן, בין היתר באמצעות השפעתם על תעלת הנתרן האפיתלית בצינורות האיסוף ובאמצעות מערכות איתות תוך-כלייתיות הקשורות לגואנוזין מונופוספט מחזורי. ניתן לתפוס זאת כ"בלם" על מערכות אגירת נתרן. [15]

טבלה 3. הורמונים וגורמים מקומיים השולטים במאזן הנתרן

וַסָת	כאשר מופעל	השפעה עיקרית על הכליה	סך הכל עבור נתרן ונפח
מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון	ירידה בנפח האפקטיבי, ירידה בנתרן במקולה דנסה, הפעלה סימפתטית	הגברת ספיגת נתרן מחדש באזורים הדיסטליים, תוך שמירה על פרפוזיה	אצירת נתרן ומים, עלייה בנפח
פפטידים נאטריורטיים	עומס יתר בנפח, התנפחות פרוזדורים	נתרן מוגבר, עיכוב תעלת הנתרן האפיתליאלית	אובדן נתרן ומים, הפחתת נפח
מערכת העצבים הסימפתטית	לחץ, אובדן נפח, לחץ דם נמוך	ירידה בזרימת הדם הכלייתית, גירוי של רנין, ספיגה חוזרת מוגברת של נתרן	אצירת נתרן
נאטריאורזה של לחץ	לחץ פרפוזיה מוגבר	עיכוב ספיגה חוזרת של נתרן בצינוריות	הפרשת נתרן מוגברת
אוטקואידים תוך-כלייתיים	משתנה עם תנודות בפרפוזיה ובמלח	כוונון עדין של התחבורה באזורים הפרוקסימליים והמדולריים	שינוי של נטוריאליזיס בכיוון הרצוי

מקור. [16]

ויסות מים ואוסמולריות: וזופרסין, אקוופורין 2, וגרדיאנט מדולרי

אוסמולריות הפלזמה נשמרת בעיקר באמצעות בקרת מים, ולא נתרן. ההורמון העיקרי של מערכת זו הוא וזופרסין, אשר משתחרר בתגובה לעלייה באוסמולריות ויכול להיות מופעל גם על ידי ירידה משמעותית בנפח האפקטיבי. בכליה, וזופרסין מגביר את חדירות המים של צינורות האיסוף. [17]

האירוע המולקולרי המרכזי הוא קשירת וזופרסין לקולטן וזופרסין מסוג 2 על הממברנה הבזו-לטרלית של התאים העיקריים של צינור האיסוף. זה מפעיל אותות תוך-תאיים שמעבירים את אקוופורין 2 לממברנה האפיקלית, מה שהופך אותו לחדיר למים. טרנסלוקציה מהירה של התעלות מבטיחה בקרה מזערית, בעוד ששינויים בביטוי אקוופורין 2 מבטיחים הסתגלות לאורך שעות וימים. [18]

מים יכולים להיספג מחדש רק בנוכחות גרדיאנט אוסמוטי בין החלל הצינורי לבין האינטרסטיציום. גרדיאנט זה נוצר על ידי לולאת המכפיל הנגדית של הנלה ומתוחזק על ידי חילוף בכלי הדם של המדולה, כמו גם על ידי תרומת אוריאה. לכן, "ריכוז שתן" הוא פונקציה משולבת של הובלת נתרן בלולאת הנלה וחדירות המים המווסתת של צינורות האיסוף. [19]

חשוב לציין, שבפיזיולוגיה של המים, וזופרסין אינו ההשפעה היחידה על אקוופורין 2. ביטויו וטרנסלוקציה שלו יכולים להיות מושפעים על ידי פרוסטגלנדינים, ברדיקינין, דופמין, אנדותלין ואותות תוך-כלייתיים אחרים. זה עוזר להסביר מדוע אותו ריכוז וזופרסין יכול לייצר תגובות שונות אצל אנשים ובמצבים שונים. [20]

הקשר בין מים לנתרן מתבטא במצבי קונפליקט. בגירעונות נפחיים חמורים, הגוף יכול "לאפשר" אגירת מים באמצעות וזופרסין גם אם האוסמולריות נמוכה, מכיוון ששמירה על פרפוזיה הופכת לעדיפות. זהו אחד הגורמים הפיזיולוגיים להיפונתרמיה במצבים עם נפח אפקטיבי נמוך. [21]

טבלה 4. וזופרסין ואקוופורין 2: בקרת מים מהירה וארוכת טווח

רמת הרגולציה	מה קורה	זמן תגובה	משמעות אופיינית
מָהִיר	טרנסלוקציה של אקוופורין 2 לממברנה האפיקלית	פּרוֹטוֹקוֹל	להפחית במהירות את השתן ולשמור על מים
לטווח ארוך	שינוי בכמות האקוופורין 2 בתא	שעות וימים	הסתגלות להתייבשות כרונית או עומס יתר של מים
עצירת האות	חזרה פנימית של אקוופורין 2 לתא	פּרוֹטוֹקוֹל	לשקם את עמידות המים ולהסיר עודפי מים
אפנון על ידי גורמים אחרים	השפעת האוטאקואידים וההורמונים	מִשְׁתַנֶה	מסביר הבדלים אינדיבידואליים בתגובה

מקור. [22]

מאזן אשלגן: מדוע הנפרון הדיסטלי מחליט כמה אשלגן מופרש בשתן

אשלגן הוא הקטיון העיקרי בתוך התאים, וריכוזו בפלזמה חייב להישאר בטווח צר מכיוון שהוא משפיע על פוטנציאל הממברנה ועל תפקוד הלב ומערכת העצבים. מאזן האשלגן נשמר בשתי רמות: פיזור מחדש מהיר בין תאים לפלזמה ושינויים איטיים יותר בהפרשה הכלייתית. [23]

הכליות שומרות על איזון אשלגן לטווח ארוך בעיקר באמצעות הפרשת אשלגן בנפרון הדיסטלי, ולא באמצעות סינון. חשוב לזכור את העובדה הסותרת ההגיון שהנפרון הדיסטלי יכול להגביר או להקטין את הפרשת האשלגן, וזה תלוי באלדוסטרון, באספקת נתרן לנפרון הדיסטלי, בקצב זרימת הנוזלים ובאיזון חומצה-בסיס. [24]

אלדוסטרון מגביר את הפרשת האשלגן באמצעות מספר מנגנונים מתואמים: הוא מגביר את פעילות נתרן-אשלגן ATPase, מגביר את כניסת הנתרן דרך תעלת הנתרן האפיתלית, הופך את החלל השלילי יותר, ובכך מגביר את ה"דחיפה" החשמלית ליציאת אשלגן דרך תעלות אשלגן. זוהי דוגמה קלאסית לאופן שבו ספיגה חוזרת מוגברת של נתרן מגבירה אוטומטית את הפרשת האשלגן. [25]

תעלות הפרשת האשלגן העיקריות בנפרון הדיסטלי כוללות את תעלת האשלגן המדולרית החיצונית של הכליה ואת תעלות האשלגן הגדולות הרגישות לזרימה. תעלת האשלגן המדולרית החיצונית של הכליה מספקת הפרשה בסיסית ומכווננת את צריכת האשלגן, בעוד שתעלות האשלגן הגדולות הרגישות לזרימה חשובות במיוחד בקצבי זרימה גבוהים, כמו למשל עם תרופות משתנות מסוימות.[26]

ההבנה המודרנית של הקשר בין נתרן לאשלגן התחזקה בזכות הקונספט של "חיישן אשלגן" בצינורית המפותלת הדיסטלית. עם צריכת אשלגן נמוכה, פעילות נשא הנתרן כלורי עולה, פחות נתרן מגיע לצינור האיסוף, והפרשת האשלגן פוחתת. עם צריכת אשלגן גבוהה, קורה ההפך: נשא הנתרן כלורי מעוכב, יותר נתרן מסופק לדיסטלית, ואשלגן מופרש בקלות רבה יותר. [27]

ציר נפרד הוא מאזן חומצה-בסיס. חמצת מטבולית בדרך כלל מפחיתה את הפרשת האשלגן ומגבירה את הסיכון להיפרקלמיה, בעוד שאלקלוזה מטבולית עושה לעיתים קרובות את ההפך, ומגבירה את אובדן האשלגן, במיוחד אם אספקת הנתרן הדיסטלית מוגברת בו זמנית ואלדוסטרון פעיל. קשרים אלה חשובים במיוחד להבנת היפוקלמיה בטובולופתיות הנגרמות על ידי משתן ובטובולופתיות מסוימות. [28]

טבלה 5. מה מגביר את הפרשת האשלגן בנפרון הדיסטלי

גוֹרֵם	אילו שינויים בנפרון?	תוצאה של אשלגן בשתן
אלדוסטרון גבוה	יותר תעלת נתרן אפיתלית ו-ATPase של נתרן אשלגן, יותר לומן שלילי	הפרשת אשלגן מוגברת
אספקת נתרן דיסטלית גבוהה	יותר נתרן נכנס דרך תעלת הנתרן האפיתלית	הפרשת אשלגן מוגברת
זרימה גבוהה בנפרון הדיסטלי	הפעלת תעלות אשלגן גדולות, שמירה על גרדיאנטים	הפרשת אשלגן מוגברת
אלקלוזיס	התנאים נוחים יותר לאובדן אשלגן	הפרשת אשלגן מוגברת
צריכה גבוהה של אשלגן	עיכוב של קוטרנספורטר נתרן כלורי, מה שמגביר את אספקת הנתרן הדיסטלית	הפרשת אשלגן מוגברת

מקור. [29]

טבלה 6. כיצד משתנים משנים נתרן ואשלגן דרך הפיזיולוגיה של מקטע הנפרון

סוג של תרופות משתנות	קטע הפעולה העיקרי	מה קורה במתן נתרן דיסטלי?	השפעה אופיינית על אשלגן
משתני לולאה	הגפה העבה העולה של לולאת הנלה	אספקת נתרן דיסטלית מוגברת	סיכון להיפוקלמיה
משתנים תיאזידיים	צינורית מפותלת דיסטלית	אספקת נתרן דיסטלית מוגברת	סיכון להיפוקלמיה
חוסמי תעלות נתרן אפיתליאליות חוסכות אשלגן	צינור איסוף	אספקת הנתרן עשויה להיות גבוהה, אך כניסת הנתרן לתא חסומה	סיכון להיפרקלמיה
אנטגוניסטים של קולטני מינרלוקורטיקואידים	צינור איסוף	ההשפעה של אלדוסטרון פוחתת	סיכון להיפרקלמיה

מקור. [30]

טבלה 7. היגיון קליני מהיר: נתרן הוא מים או נפח, אשלגן הוא נתרן דיסטלי

מַצָב	מה שבדרך כלל מגיע קודם	מה עושה הכליה?	אילו בדיקות עוזרות להבין את המנגנון?
היפונתרמיה עם נפח אפקטיבי נמוך	חוסר פרפוזיה יעילה	אצירת נתרן והפעלת וזופרסין עם אצירת מים	אוסמולריות, נתרן בשתן, הערכת נפח קלינית
היפונתרמיה עקב עודף מים	עודפי מים חופשיים	דיכוי וזופרסין לא מספק או רגישות גבוהה	אוסמולריות, אוסמולריות שתן
היפוקלמיה על תרופות משתנות	אספקת נתרן דיסטלי גבוהה וזרימה	הפרשת אשלגן מוגברת	אשלגן בשתן, מאזן חומצה-בסיס
היפרקלמיה עם ירידה באלדוסטרון או השפעתה	הפרשת אשלגן חלשה	פעילות לא מספקת של מנגנונים דיסטליים	אשלגן, רנין ואלדוסטרון כפי שמצוין

מקור. [31]