וירוסים אונקוגניים (אונקווירוסים)

כדי להסביר את טבעו של הסרטן, הוצעו שתי תיאוריות דומיננטיות - מוטציה וויראלית. לפי הראשונה, סרטן הוא תוצאה של מוטציות עוקבות של מספר גנים בתא אחד, כלומר הוא מבוסס על שינויים המתרחשים ברמת הגן. תיאוריה זו גובשה בצורתה הסופית בשנת 1974 על ידי פ. ברנט: גידול סרטני הוא חד שבטי - מקורו בתא סומטי ראשוני אחד, כאשר מוטציות בו נגרמות על ידי גורמים כימיים, פיזיקליים ווירוסים הפוגעים ב-DNA. באוכלוסיית תאים מוטנטיים כאלה, מצטברות מוטציות נוספות, מה שמגביר את יכולת התאים להתרבות ללא הגבלה. עם זאת, הצטברות המוטציות דורשת פרק זמן מסוים, ולכן הסרטן מתפתח בהדרגה, וההסתברות למחלה תלויה בגיל.

התיאוריה הגנטית-ויראלית של סרטן נוסחה בצורה הברורה ביותר על ידי המדען הרוסי ל.א. זילבר: סרטן נגרם על ידי נגיפים אונקוגניים, הם משתלבים בכרומוזום התא ויוצרים פנוטיפ סרטני. במשך זמן מה, ההכרה המלאה בתיאוריה הגנטית-ויראלית התעכבה בשל העובדה שלנגיפים אונקוגניים רבים יש גנום RNA, ולכן לא היה ברור כיצד הוא משתלב בכרומוזום התא. לאחר שהתגלה בנגיפים כאלה טרנסקריפטאז הפוך, המסוגל לשכפל DNA של פרו-וירוס מ-RNA של הוויריון, מכשול זה נעלם ותיאוריית הגנטית-ויראלית קיבלה הכרה יחד עם תיאוריית המוטציות.

תרומה מכרעת להבנת טבעו של הסרטן נעשתה על ידי גילוי גן ממאיר, האונקוגן, בוירוסים אונקוגניים, וגן קודמו, הנמצא בתאי בני אדם, יונקים וציפורים, הפרוטו-אונקוגן.

פרוטו-אונקוגנים הם משפחה של גנים המבצעים פונקציות חיוניות בתא רגיל. הם נחוצים לוויסות הגדילה והרבייה שלו. תוצרי הפרוטו-אונקוגנים הם קינאזות חלבון שונות אשר מזרחנות חלבוני אות תאיים, כמו גם גורמי שעתוק. האחרונים הם חלבונים - תוצרים של הפרוטו-אונקוגנים c-myc, c-fos, c-jun, c-myh וגנים מדכאי תאים.

ישנם שני סוגים של אונקובירוסים:

• וירוסים המכילים אונקוגן (וירוס אחד+).
• וירוסים שאינם מכילים אונקוגן (וירוס אחד).
• וירוסי One+ יכולים לאבד את האונקוגן, אך זה לא משבש את תפקודם הרגיל. במילים אחרות, הווירוס עצמו אינו זקוק לאונקוגן.

ההבדל העיקרי בין וירוסי one+ ל-one" הוא כדלקמן: וירוס ה-one+, לאחר שחדר לתא, אינו גורם להפיכתו לסרטן או גורם לו לעיתים רחוקות מאוד. וירוסי One", לאחר שחדרו לגרעין התא, הופכים אותו לסרטן.

לפיכך, הטרנספורמציה של תא נורמלי לתא גידול מתרחשת עקב העובדה שאונקוגן, המוחדר לכרומוזום התא, מעניק לו איכות חדשה המאפשרת לו להתרבות בגוף באופן בלתי נשלט, וליצור שיבוט של תאי סרטן. מנגנון זה של טרנספורמציה של תא נורמלי לתא סרטני דומה לטרנסדוקציה של חיידקים, שבה פאג' ממוזג, המשתלב בכרומוזום של חיידקים, מעניק להם תכונות חדשות. זה סביר עוד יותר מכיוון שוירוסים אונקוגניים מתנהגים כמו טרנספוזונים: הם יכולים להשתלב בכרומוזום, לנוע מאזור אחד למשנהו, או לנוע מכרומוזום אחד למשנהו. מהות השאלה היא כדלקמן: כיצד פרוטו-אונקוגן הופך לאונקוגן כאשר הוא מקיים אינטראקציה עם וירוס? ראשית, יש לציין את העובדה החשובה שבווירוסים, עקב קצב הרבייה הגבוה שלהם, מקדמים פועלים בפעילות גדולה בהרבה מאשר מקדמים בתאים אאוקריוטיים. לכן, כאשר נגיף מסוג "one" משתלב בכרומוזום של תא ליד אחד הפרוטו-אונקוגנים, הוא מכפיף את עבודת הגן הזה לפרומוטר שלו. כאשר הוא עוזב את הכרומוזום, הגנום הנגיפי חוטף ממנו את הפרוטו-אונקוגן, האחרון הופך למרכיב בגנום הנגיפי והופך לאונקוגן, ואת הנגיף מ-one - לנגיף מסוג "one+". כאשר הוא משתלב בכרומוזום של תא אחר, נגיף "one+" כזה מעביר בו זמנית את האונקוגן לתוכו, עם כל ההשלכות הנלוות לכך. זהו המנגנון הנפוץ ביותר להיווצרות נגיפים אונקוגניים (one+) ותחילת הטרנספורמציה של תא רגיל לתא גידול. מנגנונים נוספים להטרנספורמציה של פרוטו-אונקוגן לאונקוגן אפשריים גם כן:

• טרנסלוקציה של פרוטו-אונקוגן, וכתוצאה מכך הפרוטו-אונקוגן נמצא בצמוד לקדם ויראלי חזק, אשר משתלט עליו;
• הגברה של פרוטו-אונקוגן, כתוצאה מכך מספר העותקים שלו גדל, וכך גם כמות התוצר המסונתז;
• הטרנספורמציה של פרוטו-אונקוגן לאונקוגן מתרחשת כתוצאה ממוטציות הנגרמות על ידי מוטגנים פיזיקליים וכימיים.

לפיכך, הסיבות העיקריות להפיכת פרוטו-אונקוגן לאונקוגן הן הבאות:

• הכללת פרוטו-אונקוגן בגנום הוויראלי והפיכת האחרון לנגיף one+.
• כניסה של פרוטו-אונקוגן תחת שליטת פרומוטר חזק, כתוצאה מאינטגרציה ויראלית או כתוצאה מטרנסלוקציה של בלוק גנים בכרומוזום.
• מוטציות נקודתיות בפרוטו-אונקוגן.

הגברה של פרוטו-אונקוגנים. ההשלכות של כל האירועים הללו יכולות להיות:

• שינוי בספציפיות או בפעילות של תוצר החלבון של האונקוגן, במיוחד משום שלעתים קרובות הכללתו של פרוטו-אונקוגן בגנום הוויראלי מלווה במוטציות של הפרוטו-אונקוגן;
• אובדן ויסות ספציפי לתא וזמני של מוצר זה;
• עלייה בכמות תוצר החלבון המסונתז של האונקוגן.

תוצרי אונקוגן הם גם קינאזות חלבון וגורמי שעתוק, לכן, הפרעות בפעילות ובספציפיות של קינאזות חלבון נחשבות כגורמים ראשוניים לשינוי תא רגיל לתא גידול. מכיוון שמשפחת הפרוטואונקוגנים מורכבת מ-20-30 גנים, משפחת האונקוגנים כוללת כמובן לא יותר משלושה תריסר וריאנטים.

עם זאת, הממאירות של תאים כאלה תלויה לא רק במוטציות של פרוטו-אונקוגנים, אלא גם בשינויים בהשפעת הסביבה הגנטית על עבודת הגנים בכללותם, האופייניים לתא רגיל. זוהי תיאוריית הגנים המודרנית של סרטן.

לפיכך, הסיבה העיקרית להפיכת תא נורמלי לתא ממאיר היא מוטציות של פרוטו-אונקוגן או נפילתו תחת שליטתו של מקדם ויראלי רב עוצמה. גורמים חיצוניים שונים המביאים להיווצרות גידולים (כימיקלים, קרינה מייננת, קרינת UV, וירוסים וכו') פועלים על אותה מטרה - פרוטו-אונקוגנים. הם נמצאים בכרומוזומים של התאים של כל אדם. תחת השפעת גורמים אלה, מופעל מנגנון גנטי כזה או אחר, מה שמוביל לשינוי בתפקוד הפרוטו-אונקוגן, וזה, בתורו, גורם לניוון של תא נורמלי לתא ממאיר.

תא סרטני נושא חלבונים נגיפיים זרים או חלבונים שעברו שינוי משלו. הוא מזוהה על ידי לימפוציטים מסוג T-ציטוטוקסיים ונהרס בהשתתפות מנגנונים אחרים של מערכת החיסון. בנוסף ללימפוציטים מסוג T-ציטוטוקסיים, תאי סרטן מזוהים ונהרסים על ידי תאי קטל אחרים: תאי NK, תאי Pit, תאי B-קוטליים ותאי K, שפעילותם הציטוטוקסית תלויה בנוגדנים. לויקוציטים פולימורפונוקלאריים; מקרופאגים; מונוציטים; טסיות דם; תאים חד-גרעיניים של רקמת לימפואידית חסרי סמנים של לימפוציטים מסוג T ו-B; לימפוציטים מסוג T עם קולטני Fc ל-IgM יכולים לתפקד כתאי K.

אינטרפרונים וכמה תרכובות פעילות ביולוגית אחרות הנוצרות על ידי תאים בעלי מערכת חיסון תקינה, משפיעות על גידולים. תאי סרטן מזוהים ונהרסים על ידי מספר ציטוקינים, במיוחד גורם נמק הגידול ולימפוטוקסין. אלו חלבונים קשורים בעלי מגוון רחב של פעילות ביולוגית. גורם נמק הגידול (TNF) הוא אחד המתווכים העיקריים של תגובות דלקתיות וחיסוניות בגוף. הוא מסונתז על ידי תאים שונים במערכת החיסון, בעיקר מקרופאגים, לימפוציטים מסוג T ותאי קופפר בכבד. TNFa התגלה בשנת 1975 על ידי א. קרסוול ועמיתיו לעבודה; זהו פוליפפטיד עם משקל מולקולרי של 17 kD. יש לו השפעה פליאוטרופית מורכבת: הוא גורם לביטוי של מולקולות MHC מסוג II בתאים בעלי מערכת חיסון תקינה; מגרה את ייצור האינטרלוקינים IL-1 ו-IL-6, פרוסטגלנדין PGE2 (הוא משמש כווסת שלילי של מנגנון הפרשת TNF); יש לו השפעה כימוטקטית על לימפוציטים בוגרים מסוג T וכו'. התפקיד הפיזיולוגי החשוב ביותר של TNF הוא ויסות צמיחת התאים בגוף (תפקודי ויסות גדילה וציטו-דיפרנציאציה). בנוסף, הוא מדכא באופן סלקטיבי את צמיחתם של תאים ממאירים וגורם לליזיס שלהם. ההנחה היא שניתן להשתמש בפעילות ויסות הגדילה של TNF בכיוון ההפוך, כלומר, כדי לעורר את צמיחתם של תאים נורמליים ולדכא את צמיחתם של תאים ממאירים.

לימפוטוקסין, או TNF-beta, הוא חלבון בעל משקל מולקולרי של כ-80 kDa, המסונתז על ידי תת-אוכלוסיות מסוימות של לימפוציטים מסוג T, ויש לו גם את היכולת לפרק תאי מטרה הנושאים אנטיגנים זרים. פפטידים אחרים, ובפרט פפטידים שהם שברי מולקולות IgG, כגון טופאין (פוליפפטיד ציטופילי שבודד מתחום CH2), שברי Fab, Fc וכו', גם הם בעלי יכולת להפעיל את תפקודי תאי NK, תאי K, מקרופאגים ולויקוציטים נויטרופיליים. חסינות נגד גידולים מובטחת רק באמצעות אינטראקציה מתמדת של כל המערכות החיסוניות הקומפטנטיות.

רוב האנשים לא חולים בסרטן לא משום שאינם מפתחים תאי סרטן מוטנטיים, אלא משום שאלו, לאחר התפתחותם, מזוהים ונהרסים במהירות על ידי לימפוציטים ציטוטוקסיים מסוג T וחלקים אחרים של מערכת החיסון לפני שיש להם זמן לייצר צאצאים ממאירים. אצל אנשים כאלה, חסינות נגד גידולים פועלת בצורה אמינה. להיפך, אצל חולי סרטן, תאים מוטנטיים אינם מזוהים או נהרסים במהירות על ידי מערכת החיסון, אלא מתרבים בחופשיות ובאופן בלתי נשלט. לכן, סרטן הוא תוצאה של חוסר חיסוני. יש צורך לגלות איזה חלק של מערכת החיסון סובל על מנת לתאר דרכים יעילות יותר להילחם במחלה. בהקשר זה, תשומת לב רבה מוקדשת לפיתוח שיטות ביו-תרפיה לסרטן המבוססות על שימוש מורכב ועקבי במווסתים של תגובתיות ביולוגית ואימונולוגית, כלומר חומרים כימיים המסונתזים על ידי תאים בעלי יכולת חיסון המסוגלים לשנות את תגובות האינטראקציה של הגוף עם תאי גידול ולספק חסינות נגד גידולים. בעזרת גורמים כאלה של תגובתיות אימונולוגית, ניתן להשפיע הן על מערכת החיסון כולה והן באופן סלקטיבי על המנגנונים האינדיבידואליים שלה, כולל אלו השולטים ביצירת גורמי הפעלה, התפשטות, התמיינות, סינתזה של אינטרלוקינים, גורמי נמק גידולים, לימפוטוקסינים, אינטרפרונים וכו', על מנת לחסל את מצב הכשל החיסוני בסרטן ולהגביר את יעילות הטיפול בו. מקרים של ריפוי מיאלומה אנושית באמצעות רוצחים המופעלים על ידי לימפוקינים ואינטרלוקין-2 כבר תוארו. הכיוונים הבאים הוצגו באימונותרפיה ניסיונית וקלינית לסרטן.

• החדרת תאי מערכת חיסון מופעלת לרקמת הגידול.
• שימוש במונוקינים לימפו- או (ו-).
• השימוש באימונומודולטורים ממקור חיידקי (היעילים ביותר הם LPS ונגזרות פפטידוגליקן) והתוצרים המושרים על ידם, בפרט TNF.
• שימוש בנוגדנים נגד גידולים, כולל נוגדנים חד שבטיים.
• שימוש משולב בכיוונים שונים, למשל הראשון והשני.

הסיכויים לשימוש במווסתים של תגובתיות אימונולוגית בביו-תרפיה לסרטן הם רחבים ביותר.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]