וירוסים אונקוגניים (oncoviruses)

כדי להסביר את מהות הסרטן, הוצעו שתי תיאוריות דומיננטיות - מוטציונאליות ויראליות. בהתאם לסרטן הראשון הוא תוצאה של מוטציות רצופות של מספר גנים בתא אחד, כלומר, הוא מבוסס על שינויים המתרחשים ברמת הגן. תיאוריה זו הושלמה ב -1974 על ידי פ. ברנט: גידול סרטני הוא חד-שבטי מתא סומטי יחיד, מוטציות הנגרמות על ידי חומרים כימיים, פיזיקליים ווירוסים שפוגעים בדנ"א. באוכלוסייה של תאים מוטנטים כאלה, הצטברות של מוטציות נוספות מגדילה את קיבולת התאים לשכפול בלתי מוגבל. עם זאת, הצטברות של מוטציות דורש זמן מסוים, ולכן הסרטן מתפתח בהדרגה, ואת ההסתברות של הופעת המחלה תלוי בגיל.

התיאוריה הגנטית של הנגיף של הסרטן התגבשה בצורה הברורה ביותר על ידי המדען הרוסי LA Zilber: סרטן גורם לווירוסים oncogenic, הם משתלבים בכרומוזום של התא ויוצרים פנוטיפ לסרטן. ההכרה המלאה בתיאוריה הגנטית הנגיפית נפגעה מזה זמן מה מעצם העובדה שלוירוסים אונקוגניים רבים יש גנום רנ"א, ולכן לא היה ברור כיצד הוא משתלב בכרומוזום התא. לאחר שנמצא תעתיק הפוך כזה בוירוסים מסוג זה, המסוגלים לשכפל דנ"א-פרובירוס מויריון רנ"א, המכשול הזה נעלם והתיאוריה הגנטית של הנגיף הוכרה יחד עם התאוריה המוטציונלית.

תרומה מכרעת להבנת טבעו של הסרטן הציגה את התגלית בוירוסים הונקוגניים של הגן הממאיר, באונקוגן ובבשר שלו, שנמצאה בתאים אנושיים, יונקים ועופות, הפרוטקוגן.

פרוטו-אונקוגנים הם משפחה של גנים המבצעים תפקידים חיוניים בתא רגיל. הם נחוצים כדי להסדיר את הצמיחה ואת הרבייה. המוצרים של פרוטו-אונקוגנים הם קינאזות חלבונים שונים, אשר מבצעים זרחון של חלבונים איתות סלולרי, כמו גם גורמי שעתוק. אלה האחרונים הם חלבונים - מוצרים של פרוטו-אונקוגנים c-myc, c-fos, c-jun, c-myh ותאי גנים מדכאים.

ישנם שני סוגים של oncoviruses:

• וירוסים המכילים אונקוגן (אחד + וירוסים).
• וירוסים שאינם מכילים אונקוגן (וירוסים אחד).
• אחד + וירוסים יכול לאבד אונקוגן, אבל זה לא להפריע לתפקוד תקין שלהם. במילים אחרות, האונקוגן עצמו אינו נחוץ על ידי הנגיף.

ההבדל העיקרי בין וירוסים אחד + אחד הוא הבא: הנגיף אחד +, חודר לתוך התא, לא גורם להפיכתו לסרטן או גורם נדיר ביותר. "וירוסים" אחד, נכנס לגרעין התא, להפוך אותו לסרטן.

כתוצאה מכך, את ההמרה של תא נורמלי לתוך גידול נובעת מהעובדה אונקוגן להיות החדרה לתוך הכרומוזום של התא, זה מקנה איכות חדשה, המאפשרת לו לשכפל ללא שליטה בגוף כדי ליצור שיבוט של תאים סרטניים. המנגנון של טרנספורמציה של תא נורמלי לתוך סרטן דומה חיידקי התמרה שבו הפאג ממוזג להשתלב כרומוזום של חיידקים, משווה להם תכונות רומן. זה אפילו יותר סביר כי וירוסים בשעור להתנהג כמו transposons: הם יכולים להיות משולבים כרומוזום, להעביר אותו ממקום אחד למשנהו או לעבור כרומוזום אחד למשנהו. השאלה היא: כיצד פרוטו-אונקוגן הופך לאונקוגן כאשר הוא מקיים אינטראקציה עם הנגיף? קודם כל יש צורך לציין את העובדה החשובה כי הנגיף עקב השיעור הגבוה של מקדמי רבייה לעבוד עם פעילות גדולה בהרבה מקדמים בתאים איקריוטיים. לכן, כאשר אחד "-virus להשתלב כרומוזום התא הסמוך לאחד-אונקוגנים פרוטו, הוא מגיש את עבודתו זו האמרגן הגן. בצאתן מן כרומוזום, קטעים הגנום הויראלי של-אונקוגן פרוטו לה, שהאחרון הופך לחלק הגנום הויראלי והופך אונקוגן ווירוסים של אחד -. באחד + -virus להשתלב כרומוזום של תא אחר, זו יש ONC "-virus transduce אותו בו זמנית אונקוגן ועם כל ההשלכות. זהו מנגנון בשעור הנפוץ ביותר של היווצרות (+ אחד) - וירוס וטרנספורמציה תחילת תא נורמלי לתוך הגידול. מנגנונים אחרים אפשריים להמרת הפרוטו-אונקוגן לאונקוגן:

• טרנסלוקציה של הפרוטו-אונקוגן, וכתוצאה מכך הפרוטקוגן צמוד למפתח ויראלי חזק, אשר לוקח אותו בשליטתו;
• הגברה של הפרוטו-אונקוגן, וכתוצאה מכך מספר העותקים שלו גדל, כמו גם את כמות המוצר מסונתז;
• ההמרה של הפרוטו-אונקוגן לאונקוגן נובעת ממוטציות הנגרמות על ידי מוטאגים פיזיים וכימיים.

לפיכך, הסיבות העיקריות להפיכת הפרוטו-אונקוגן לאונקוגן הן כדלקמן:

• הכללת הפרוטו-אונקוגן בגנום הנגיף והפיכתו של הנגיף לנגיף אחד.
• הכניסה של פרוטו אונקוגן תחת שליטה של האמרגן חזק, או כתוצאה של שילוב של הנגיף, או בשל טרנסלוקציה של גוש הגן בכרומוזום.
• מוטציות נקודתיות בברוטונגן.

הגברה של פרוטו-אונקוגנים. התוצאות של כל האירועים הללו יכולות להיות:

• שינוי הספציפיות או הפעילות של מוצר החלבון האונקוגן, במיוחד משום שלעתים קרובות הכללת פרוטקוגן בגנום הנגיף מלווה במוטציות פרוטונקוגניות;
• אובדן של הרגולציה תא ספציפי הזמני של מוצר זה;
• עלייה בכמות של חלבון המוצר של אונקוגן להיות מסונתז.

מוצרי Oncogene הם גם קינאזות חלבון גורמי שעתוק, ולכן ההפרעות בפעילות וספציפיות של קינאזות חלבון נחשבים טריגרים הראשונית עבור שינוי של תא נורמלי לתוך תא הגידול. מאחר שמשפחת הפרוטו-אונקוגנים מורכבת מ -20-30 גנים, משפחת האונקוגנים כוללת ללא ספק יותר משלושה תריסר גרסאות.

עם זאת, הממאירות של תאים כאלה תלויה לא רק במוטציות של פרוטו-אונקוגנים, אלא גם בשינויים בהשפעה על גנים מהסביבה הגנטית בכללותה, המאפיינת תא רגיל. זוהי תיאוריית הגן המודרנית של סרטן.

לכן, הסיבה העיקרית להפיכת תא נורמלי לממאיר היא המוטציה של הפרוטו-אונקוגן או כניסתו לשליטה של מקדם ויראלי חזק. גורמים חיצוניים שונים המביאים להיווצרות גידולים (חומרים כימיים, קרינה מייננת, קרינה UV, וירוסים וכו '). לפעול על אותו מטרה - protooncogen. הם נמצאים בכרומוזומים של התאים של כל אדם. בהשפעת גורמים אלה, מנגנון גנטי אחד או אחר המוביל לשינוי בתפקוד הפרוטו-אונקוגן נכלל, וזה, בתורו, גורם להתנוונות של תא נורמלי לתוך אחד ממאיר.

תא סרטני נושא את עצמו חלבונים ויראליים ויראליים או חלבונים משנים שלו. הוא מוכר על ידי לימפוציטים T-cytotoxic ונהרס בהשתתפות מנגנונים אחרים של המערכת החיסונית. יתר על כן תאים סרטניים T ציטוטוקסיים לימפוציט מוכרים ונהרסו על ידי רוצח תאים אחרים: NK, Pit-תאי, B-רוצח ו- K תאים שפעילותם ציטוטוקסיות תלוי נוגדן. כמו K תאים, leukocytes polymorphonuclear יכול לתפקד; מקרופאגים; מונוציטים; thrombocytes; תאים מונונוקלריים של רקמות לימפואדיות, נטולי סמנים של לימפוציטים מסוג T ו- B; לימפוציטים מסוג T בעלי קולטני FC עבור IgM.

אפקט antitumor הוא בבעלות אינטרפרונים וכמה תרכובות ביולוגיות אחרות שנוצרו על ידי תאים immunocompetent. בפרט, תאים סרטניים מוכרים והרס על ידי מספר ציטוקינים, במיוחד כגון גורם נמק הגידול ו lymphotoxin. הם חלבונים הקשורים עם מגוון רחב של פעילות ביולוגית. גורם הנמק הגידול (TNF) הוא אחד המתווכים העיקריים של תגובות דלקתיות החיסונית של הגוף. הוא מסונתז על ידי תאים שונים של המערכת החיסונית, בעיקר מקרופאגים, T- לימפוציטים ותאי קופפר של הכבד. TNOa התגלה בשנת 1975 על ידי E. Karswell ועמיתיו לעבודה; זה פוליפפטיד עם מסה של 17 kD. יש לו אפקט pleiotropic מורכב: זה גורם ביטוי של מולקולות מחלקה II MHC בתאי אימונופקטנט; מגרה את הייצור של אינטרלוקינים IL-1 ו- IL-6, prostaglandin PGE2 (הוא משמש הרגולטור שלילי של מנגנון הפרשת TNF); יש השפעה chemotactic על T- לימפוציטים בוגרת, וכו 'תפקיד פיזיולוגי החשוב ביותר של TNF הוא אפנון של צמיחת תאים בגוף (rostrigulating ו cytodifiating פונקציות). בנוסף, זה מעכב באופן סלקטיבי את הצמיחה של תאים ממאירים וגורמת תמוגה שלהם. ההנחה היא כי פעילות מאופנן הצמיחה של TNF ניתן להשתמש בכיוון ההפוך, כלומר, כדי לעורר את הצמיחה של נורמלי לדכא את הצמיחה של תאים ממאירים.

Lymphotoxin או TNF-בטא, - .. M מ חלבון עם כ 80 kDa והוא מסונתז על ידי תת-אוכלוסיות מסוימות של לימפוציטים מסוג T, יש גם את יכולת lyse תאי יעד נושאת אנטיגנים זרים. היכולת להפעיל פונקציה של תאי NK, תאי K, מקרופאגים, נויטרופילים להחזיק פפטידים אחרים, במיוחד פפטידים כי הם שברי מולקולות IgG, למשל, taftein (פוליפפטיד cytophilous מבודד מהתחום CH2), שברי Fab, FC וכו 'רק הודות אינטראקציה מתמדת של כל מערכות immunocompetent, חסינות antitumor מסופק.

רוב האנשים שאין להם סרטן, לא משום שאין להם תאי סרטן מוטציה, כך שהאחרון, אשר התעוררו מבעוד מועד מוכרים ונהרס על ידי ציטוטוקסיות לימפוציטים וחלקים אחרים של מערכת החיסון מוקדמת מהשעה לתת זרע ממאירים. אצל אנשים כאלה, חסינות החיידקים פועלת באופן מהימן. לעומת זאת, בחולים עם סרטן, תאי מוטנטים אינם מזוהים בזמן או לא נהרסים על ידי המערכת החיסונית, וכן בחופשיות ולהתרבות ללא שליטה. כתוצאה מכך, סרטן הוא תוצאה של חוסר חיסונים. מה הקשר של חסינות סובל באותו זמן, יש צורך לגלות, על מנת לתאר דרכים יעילות יותר להילחם במחלה. בהקשר זה, תשומת לב רבה מוקדשת לפיתוח דרכים ביו-תרפיה סרטן המבוססים על שימוש מקיף ועקבי של מודולטורים של תגובתיות ביולוגי אימונולוגית, כלומר. חומרים כימים א מסונתז על ידי תאי מערכת חיסון תקינה המסוגלים לשנות את האינטראקציה בין גוף התגובה עם תאים סרטניים ועל מנת לספק חסינות אנטי סרטניים. עם מכפילים כגון תגובתיות אימונולוגיים הופכות אפשריות להשפיע בכלל על המערכת החיסונית, ובאופן סלקטיבי על המנגנונים הנפרדים שלה, כולל שליטת גורמי הפעלת היווצרות, התפשטות, בידול, סינתזה של אינטרלויקנים, TNF, lymphotoxin, אינטרפרונים ט N , כדי לחסל את מצב החיסוני בסרטן ולשפר את האפקטיביות של הטיפול שלה. כבר נרפא מיאלומה אדם באמצעות תאי רוצח מופעל lymphokine, ו- interleukin-2. בניסויים הקליניים הניסיוניים והקליניים של הסרטן תוארו המגמות הבאות.

• מבוא של תאים פעילים של המערכת החיסונית לרקמות סרטניות.
• שימוש בלימפטים ו / או מונוקינים.
• השימוש immunomodulators ממוצא חיידקי (היעילה ביותר LPS ו peptidoglycan נגזרים) ומוצרים הנגרמת על ידי אותם, בפרט TNF.
• שימוש בנוגדנים נגד נוגדנים, כולל נוגדנים חד שבטיים.
• שימוש משולב בכיוונים שונים, למשל, הראשון והשני.

הסיכויים לשימוש במודולי תגובה תגובתית לאימונולוגיה של סרטן הם רחבים במיוחד.

[1], [2], [3], [4], [5],