טיפול אימונוסופרסיבי בהשתלה

אימונוסופרסנטס מדכאים דחייה להשתלה ותגובה ראשונית להשתלה עצמה. עם זאת, הם לדכא את כל סוגי התגובה החיסונית ולשחק תפקיד בפיתוח של סיבוכים לאחר השתלות רבים, כולל מוות מפני זיהומים חמורים. למעט במקרים אלה, כאשר באמצעות השתלות HLA-הזהה, כשמה כן היא, משמשת במשך זמן רב לאחר השתלה, אך במינון הגבוה הראשוני יכול להיות מופחת תוך כמה שבועות לאחר ההליך, ולאחר מכן מינון נמוך עשוי להינתן ללא הגבלה זמן, אלא אם כן איום דחייה יש להשתלות.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Glucocorticoids

מינונים גבוהים נקבעים בדרך כלל בזמן ההשתלה, ואז המינון מצטמצם בהדרגה למינון תומך, שנלקח זמן רב עד אין קץ. כמה חודשים לאחר ההשתלה, אתה יכול ללכת למשטר של נטילת גלוקוקורטיקואידים כל יום אחר; משטר כזה מסייע במניעת הפרעות גדילה אצל ילדים. אם יש איום של דחייה, החולה מקבל שוב מנות גבוהות.

מעכבי Calcineurin

תרופות אלו (ציקלוספורין, tacrolimus) לחסום תהליך השעתוק לימפוציטים מסוג T האחראים לייצור של ציטוקינים, ובכך גורמת עיכוב סלקטיבי של התפשטות והפעלה של לימפוציטים מסוג T.

Cyclosporine הוא הנפוץ ביותר עבור השתלת לב וראה. זה יכול להיות מנוהל לבד, אבל בדרך כלל משמש יחד עם תרופות אחרות (אימורן, פרדניזון), המאפשר לנהל אותו במינונים רעילים פחות, הנמוכים. המינון הראשוני מצטמצם למינון תומך זמן קצר לאחר ההשתלה. תרופה זו היא מפורקת על ידי האנזים ציטוכרום P-450 לפי ורמת הדם שלה מושפעת תרופות רבות אחרות. Nephrotoxicity היא תופעת לוואי חמורה ביותר; ציקלוספורין גורם נושאת vasoconstriction (predklubochkovyh) arterioles, שמוביל להביס את המנגנון גלומרולרי אינו מקובל hypoperfusion גלומרולרי תיקון ולמעשה כרונית אי ספיקת כליות. בחולים שקיבלו ציקלוספורין במינון גבוה או שילוב ציקלוספורין עם אפקט אימונוסופרסיבי אחרים על לימפוציטים מסוג T, זוהה לימפומה B-cell והפרעות polyclonal B-cell לימפופרוליפרטיביות עשויה להיות קשורה נגיף אפשטיין-באר. תופעות לוואי אחרות כוללות כבדיה, יתר לחץ דם עקשן, עלייה בהיארעות של גידולים ותופעות לוואי חמורים פחות אחרות (היפרטרופיה חניכיימיים, שעירות). רמת הציקלוספורין בסרום אינה מתואמת עם יעילותה או רעילותה.

Tacrolimus משמש לרוב להשתלת הכליות, הכבד, הלבלב, המעיים. טיפול עם tacrolimus ניתן להתחיל במהלך ההשתלה או כמה ימים אחרי זה. המינון צריך להיות מותאם בהתאם לרמת התרופה בדם, אשר עשוי להיות מושפע אינטראקציה עם תרופות אחרות, אותם משפיעים על תוכן הדם של cyclosporine. Tacrolimus יכול להיות שימושי אם cyclosporine הוא תופעות לוואי לא יעיל או בלתי נסבל לפתח. תופעות הלוואי של tacrolimus דומות לאלה של cyclosporine, אלא tacrolimus הוא יותר נטייה להתפתחות של סוכרת; היפרטרופיה של חניכיים והירסוטיות שכיחות פחות. הפרעות לימפופוליפרטיביות נראות שכיחות יותר בחולים המקבלים tacrolimus, אפילו כמה שבועות לאחר ההשתלה. אם זה קורה ואת הניהול של מעכב calcineurin נדרש, הממשל של tacrolimus מפסיק cyclosporin מנוהל.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

מעכבי מטבוליזם של פורין

לקבוצה זו של תרופות כוללים azathioprine ו mocethenolate mofetil. הטיפול ב- azathioprine, antimetabolite מתחיל בדרך כלל במהלך ההשתלה. רוב החולים לסבול את זה טוב כל עוד אתה אוהב. תופעות הלוואי החמורות ביותר הן דיכוי פעילות מח העצם האדומה ופחות דלקת כבד. Azathioprine משמש לעתים קרובות בשילוב עם מינונים נמוכים של cyclosporine.

Mofetil mycophenolate (MMF) - מבשר מפורק ל mikofenolikovoy חומצה הפיך מעכב דהידרוגנז monophosphate inosine - אנזים נתיב guaninnukleotidnogo, שהוא חומר אשר מגביל את המהירות של התפשטות הלימפוציטים. MMF הוא prescribed בשילוב עם cyclosporine ו glucocorticoids עבור כליה, השתלות לב וכבד. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר הן לוקופניה, בחילות, הקאות ושלשולים.

רפמיצין

תרופות אלו (sirolimusus, everolimus) חוסמות את קינאז הרגולציה המרכזית בלימפוציטים, וכתוצאה מכך עצירת מחזור התא ודכאת התגובה של לימפוציטים לגירוי ציטוקינים.

Sirolimusus הוא בדרך כלל prescribed לחולים עם cyclosporine ו glucocorticoids והוא שימושי ביותר בחולים עם אי ספיקת כליות. תופעות הלוואי כוללות היפרליפידמיה, ריפוי פצעים לקוי, דיכוי פעילות מח עצם אדומה עם לוקופניה, טרומבוציטופניה ואנמיה.

אוורולימוס הוא בדרך כלל prescribed כדי למנוע דחייה של השתלת לב; את תופעות הלוואי של התרופה הזאת זהים ב sirolimusus.

אימונוגלובולינים אימונופרסיביים

קבוצת תרופות זו כוללת גלובולין antilymphocytic (ALG, גלובולין ALG-antilymphocyte) ו גלובולין antithymocyte (ATG, ATG - גלובולין antithymocyte), המהווים חלק קטן נסיובי החיה מתקבל על ידי חיסון של לימפוציטים אדם או thymocytes בהתאמה. ALG ו ATH לדכא את התגובה החיסונית הסלולרית, למרות התגובה החיסונית הומוראלי נמשכת. תרופות אלה משמשות עם immunosuppressants אחרים, אשר מאפשר שימוש בסמים אלה במינונים נמוכים פחות רעילים. שימוש ב- ALG וב- ATG מאפשר שליטה בדחייה חריפה, הגדלת תדירות הישרדות השתל; להשתמש בהם במהלך השתלת יכול להפחית את שיעור הדחייה ולאפשר מאוחר למנות ציקלוספורין, אשר מפחית את ההשפעות הרעילות על הגוף. שימוש שבריר בסרום נקי במיוחד משמעותי את שכיחות תופעות לוואי (כגון אנפילקסיס, מחלה בסרום, גלומרולונפריטיס המושרה על ידי קומפלקס אנטיגן-נוגדן).

נוגדנים חד שבטיים (mAb, m אד)

מאט נגד לימפוציטים T לספק ריכוז גבוה יותר של נוגדנים אנטי T- לימפוציטים ופחות חלבונים בסרום אחרים לעומת ALG ו ATH. נכון לעכשיו, רק עכבר MAT - OKTZ משמש בפועל קליני. אוקטובר מעכבת את הכריכה של קולטן T- התא (TCR) לאנטיגן, וכתוצאה מכך דיכוי חיסוני. OKTZ משמש בעיקר למעצרים של דחייה חריפה; זה יכול לשמש גם במהלך ההשתלה כדי להפחית את התדירות או לדכא את תחילת הדחייה. עם זאת, היתרונות של שימוש מניעתי צריך להיות דומה לתופעות לוואי אפשריות, הכוללות זיהום ציטומגלווירוס חמורה ויצירת נוגדנים מנטרלים; השפעות אלה מסולקות בעת שימוש OKTZ בתקופה של מקרים אמיתיים של דחייה. במהלך OKTZ השימוש הראשוני נקשר TKP-CD3 מורכב, הפעלת התא מפעיל שחרורו של ציטוקינים שיובילו חום, צמרמורות, myalgias, arthralgias, בחילות, הקאות, שלשולים. מרשם של glucocorticoids, antipyretics, antihistamines יכול להקל על המצב. התגובה למינהל הראשון נוטה פחות לכלול כאבים בחזה, דיספנואה וצפצופים, אולי בגלל הפעלת מערכת ההשלמה. שימוש חוזר מוביל לעלייה בתדירות של הפרעות לימפופוליפרטיביות B-cell הנגרמות על ידי וירוס אפשטיין-בר. פחות שכיח הם דלקת קרום המוח ותסמונת hemolyticcouremic.

MAT לקולטן IL-2 מעכב התפשטות תאי T על ידי חסימת ההשפעה של IL-2, המופרשת על ידי לימפוציטים מסוג T מופעלים. Basiliximab dakrizumab ושני אנטי-T מואנשים - (HAT, HAT - אנטי-T מואנשים) נוגדנים מתחילים יותר ויותר לשמש לטיפול דחיית השתלות כליות חריפה, הכבד, המעי; הם משמשים גם כנספח לטיפול חיסוני בזמן ההשתלה. בין תופעות הלוואי יש דיווח על אנפילקסיס, וביצוע דגימות בודדות עולה כי daclizumab, אשר משמש עם cyclosporine, MMF ו glucocorticoids, יכול להגדיל את התמותה. בנוסף, מחקרים עם נוגדנים לקולטן IL-2 מוגבלים, ואת הסיכון של מחלות lymphoproliferative לא ניתן לשלול.

הקרנה

חשיפה של ההשתלה, באזור המקומי של רקמת הנמען, או שניהם עשויה לשמש לטיפול במקרים של דחייה שתל כליה כאשר תרופות אחרות (גלוקוקורטיקואידים, ATG) אינו יעיל. סך החשיפה של מערכת הלימפה נמצאת בשלב הפיילוט, אך ככל הנראה באופן בטוח מדכא חסינות בתיווך התא מלכתחילה עקב גירוי של מדכא לימפוציטים מסוג T, ומאוחר יותר, כנראה בשל הרס של תאים משובטים ספציפי-reactive אנטיגן.

תרפיה של העתיד

בשנת כיום פיתחו שיטות ותרופות המשרים סובלנות אנטיגן ספציפי של השתל ללא עיכוב סוגים אחרים של התגובה החיסונית. מבטיח שתי אסטרטגיות: המצור של מסלול costimulatory תא T באמצעות T ציטוטוקסיים הקשורים הלימפוציטים אנטיגן 4 (ST1_A-4) -1d61 חלבון מתרחב; ו אינדוקציה של chimerism (דו קיום של תאי מערכת החיסון של התורם ושל המקבל, שבו הרקמה המושתלת מוכרת משלו) באמצעות טיפול pretransplantation ללא mieloablyatsii (לדוגמה, cyclophosphamide, הקרנה של התימוס, אליאנס, tacrolimus) כדי לגרום בריכת דלדול רגעית של תאי T, engraftment של התורם HSCs עם הסובלנות שלאחר מכן ביחס להשתלות של איברים מוצקים מאותו תורם.