טיפול מדכא חיסון בהשתלה

מדכאי חיסון מדכאים דחיית שתל ואת התגובה הראשונית להשתלה עצמה. עם זאת, הם מדכאים את כל סוגי התגובה החיסונית ומשחקים תפקיד בהתפתחות של סיבוכים רבים לאחר ההשתלה, כולל מוות מזיהומים חמורים. למעט כאשר משתמשים בשתלים זהים ל-HLA, מדכאי חיסון משמשים לטווח ארוך לאחר ההשתלה, אך מינונים גבוהים ראשוניים עשויים להיות מופחתים תוך מספר שבועות לאחר ההליך, ולאחר מכן ניתן לתת מינונים נמוכים ללא הגבלת זמן אלא אם כן דחיית השתל מהווה דאגה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

גלוקוקורטיקואידים

מינונים גבוהים ניתנים בדרך כלל בזמן ההשתלה, ולאחר מכן מופחתים בהדרגה למינון תחזוקה, הניתן ללא הגבלת זמן. מספר חודשים לאחר ההשתלה, ניתן לתת גלוקוקורטיקואידים כל יומיים; זה מסייע במניעת כשל בגדילה אצל ילדים. אם קיים סיכון לדחייה, החולה מקבל שוב מינונים גבוהים.

מעכבי קלצינורין

תרופות אלו (ציקלוספורין, טקרולימוס) חוסמות את תהליך התעתוק בלימפוציטים מסוג T האחראים על ייצור ציטוקינים, וכתוצאה מכך דיכוי סלקטיבי של התפשטות והפעלה של לימפוציטים מסוג T.

ציקלוספורין הוא התרופה הנפוצה ביותר בהשתלות לב וריאה. ניתן לתת אותה לבד, אך בדרך כלל משתמשים בה בשילוב עם תרופות אחרות (אזתיופרין, פרדניזולון), מה שמאפשר לתת אותה במינונים נמוכים ופחות רעילים. המינון ההתחלתי מופחת למינון תחזוקה זמן קצר לאחר ההשתלה. תרופה זו עוברת מטבוליזם על ידי האנזים ציטוכרום P-450 3A, ורמותיה בדם מושפעות מתרופות רבות אחרות. רעילות כלייתית היא תופעת הלוואי החמורה ביותר; ציקלוספורין גורם להתכווצות כלי דם של העורקים הפרה-גלומרולריים, מה שמוביל לנזק גלומרולרי, היפופרפוזיה גלומרולרית שאינה ניתנת לתיקון, ואי ספיקת כליות כרונית דה פקטו. לימפומות של תאי B והפרעות לימפופרוליפרטיביות פוליקלונליות של תאי B, הקשורות אולי לנגיף אפשטיין-בר, דווחו בחולים שקיבלו מינונים גבוהים של ציקלוספורין או שילובים של ציקלוספורין עם מדכאי חיסון אחרים המכוונים ללימפוציטים מסוג T. תופעות לוואי נוספות כוללות הפטוטוקסיות, יתר לחץ דם עמיד, שכיחות מוגברת של גידולים אחרים ותופעות לוואי פחות חמורות (היפרטרופיה חניכיים, שיעור יתר). רמות ציקלוספורין בסרום אינן מתואמות עם יעילות או רעילות.

טקרולימוס משמש לרוב בהשתלות כליה, כבד, לבלב ומעיים. ניתן להתחיל את הטיפול בטקרולימוס בזמן ההשתלה או תוך מספר ימים לאחר מכן. יש להתאים את המינון בהתאם לרמות הדם, אשר עשויות להיות מושפעות מאינטראקציות עם תרופות אחרות, כגון אלו המשפיעות על רמות הציקלוספורין. טקרולימוס עשוי להיות שימושי אם ציקלוספורין אינו יעיל או אם מתפתחות תופעות לוואי בלתי נסבלות. תופעות הלוואי של טקרולימוס דומות לאלו של ציקלוספורין, פרט לכך שטקרולימוס גורם לסוכרת באופן נוטה יותר; היפרטרופיה חניכיים ושיעור יתר פחות שכיחים. הפרעות לימפופרוליפרטיביות נראות שכיחות יותר בחולים המקבלים טקרולימוס, אפילו מספר שבועות לאחר ההשתלה. אם אלה מתרחשים ונדרש מעכב קלצינורין, מופסק הטיפול בטקרולימוס ומתחילים את הטיפול בציקלוספורין.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

מעכבי מטבוליזם של פורינים

קבוצת תרופות זו כוללת את האזתיופרין ומיקופנולאט מופטיל. טיפול באזתיופרין, אנטי-מטבוליט, מתחיל בדרך כלל בזמן ההשתלה. רוב החולים סובלים אותו היטב למשך הזמן הרצוי. תופעות הלוואי החמורות ביותר הן דיכוי מח עצם, ובמקרים נדירות יותר, דלקת כבד. אזתיופרין משמש לעתים קרובות בשילוב עם מינונים נמוכים של ציקלוספורין.

מיקופנולאט מופטיל (MMF), חומר מקדים שעובר מטבוליזם לחומצה מיקופנולית, מעכב באופן הפיך את אינוזין מונופוספט דהידרוגנאז, אנזים במסלול גואנין נוקלאוטיד שהוא החומר מגביל קצב התפשטות לימפוציטים. MMF משמש בשילוב עם ציקלוספורין וגלוקוקורטיקואידים בהשתלות כליה, לב וכבד. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר הן לויקופניה, בחילות, הקאות ושלשולים.

רפמיצינים

תרופות אלו (סירולימוס, אוורולימוס) חוסמות קינאז רגולטורי מפתח בלימפוציטים, וכתוצאה מכך עצירות מחזור התא ודיכוי תגובת הלימפוציטים לגירוי ציטוקינים.

סירולימוס ניתן בדרך כלל לחולים הנוטלים ציקלוספורין וגלוקוקורטיקואידים והוא יעיל ביותר בחולים עם אי ספיקת כליות. תופעות הלוואי כוללות היפרליפידמיה, ריפוי פצעים לקוי, דיכוי פעילות מח העצם האדום עם לוקופניה, טרומבוציטופניה ואנמיה.

אוורולימוס נפוץ למניעת דחייה של השתלת לב; תופעות הלוואי שלו דומות לאלו של סירולימוס.

אימונוגלובולינים מדכאי חיסון

קבוצת תרופות זו כוללת גלובולין אנטי-לימפוציטים (ALG) וגלובולין אנטי-תימוציטים (ATG), שהם שברים של אנטיסרום מן החי המתקבלים על ידי חיסון שלהם עם לימפוציטים או תימוציטים אנושיים, בהתאמה. ALG ו-ATG מדכאות את התגובה החיסונית התאית, אם כי התגובה החיסונית ההומוראלית נשארת. תרופות אלו משמשות יחד עם מדכאי חיסון אחרים, מה שמאפשר שימוש בתרופות אלו במינונים נמוכים ופחות רעילים. השימוש ב-ALG ו-ATG מסייע בשליטה בדחייה חריפה, ומגדיל את שיעור הישרדות השתל; השימוש בהן במהלך השתלה יכול להפחית את שיעור הדחייה ולאפשר מתן ציקלוספורין מאוחר יותר, מה שמפחית את ההשפעה הרעילה על הגוף. השימוש בשברים בסרום מטוהרים ביותר אפשר להפחית משמעותית את שכיחות תופעות הלוואי (כגון אנפילקסיס, מחלת סרום, גלומרולונפריטיס הנגרמת על ידי קומפלקס אנטיגן-נוגדן).

נוגדנים חד שבטיים (mAbs, mAds)

נוגדנים חד-פעמיים אנטי-לימפוציטים (mAbs) נגד לימפוציטים מסוג T מייצרים ריכוזים גבוהים יותר של נוגדנים נגד לימפוציטים מסוג T וכמויות נמוכות יותר של חלבונים אחרים בסרום בהשוואה ל-ALG ו-ATG. נכון לעכשיו, נוגדן חד-פעמי עכברי היחיד המשמש בפועל קליני הוא OKTZ. OKTZ מעכב את קישור קולטן תאי T (TCR) לאנטיגן, וכתוצאה מכך מדכא את מערכת החיסון. OKTZ משמש בעיקר לטיפול באירועי דחייה חריפים; ניתן להשתמש בו גם במהלך השתלה כדי להפחית את שכיחות הדחייה או לדכא את תחילתה. עם זאת, יש לשקול את היתרונות של מתן פרופילקטי מול תופעות לוואי אפשריות, הכוללות זיהום חמור בציטומגלווירוס ויצירת נוגדנים מנטרלים; השפעות אלו מתבטלות כאשר משתמשים ב-OKTZ במהלך אירועי דחייה בפועל. במהלך השימוש הראשון, OKTZ נקשר לקומפלקס TKP-CD3, מפעיל את התא ומעורר שחרור ציטוקינים המובילים לחום, צמרמורות, כאבי שרירים, כאבי מפרקים, בחילות, הקאות ושלשולים. מתן מקדים של גלוקוקורטיקואידים, תרופות להורדת חום ואנטי-היסטמינים יכול להקל על המצב. התגובה למתן הראשון כוללת בתדירות נמוכה יותר כאבים בחזה, קוצר נשימה וצפצופים, ככל הנראה עקב הפעלת מערכת המשלים. שימוש חוזר מוביל לעלייה בשכיחות הפרעות לימפופרוליפרטיביות של תאי B הנגרמות על ידי נגיף אפשטיין-בר. דלקת קרום המוח ותסמונת אורמית המוליטית שכיחות פחות.

נוגדנים חד-פעמיים נוגדנים אנטי-IL-2 (mAbs) מעכבים התפשטות תאי T על ידי חסימת ההשפעה של IL-2, המופרש על ידי לימפוציטים מסוג T מופעלים. בזיליקסימאב ודאקריזומאב, שני נוגדנים הומניים אנטי-T (HAT), נמצאים בשימוש הולך וגובר לטיפול בדחייה חריפה של השתלות כליה, כבד ומעיים; הם משמשים גם כתוספת לטיפול מדכא חיסון במהלך השתלה. תופעות לוואי כוללות דיווחים על אנפילקסיס, וניסויים בודדים מצביעים על כך שדקליזומאב, כאשר משתמשים בו עם ציקלוספורין, MMF וגלוקוקורטיקואידים, עלול להגביר את התמותה. בנוסף, מחקרים עם נוגדנים אנטי-IL-2 מוגבלים, ולא ניתן לשלול סיכון מוגבר להפרעות לימפופרוליפרטיביות.

הַקרָנָה

הקרנה של השתל, חלק מקומי של רקמת המקבל, או שניהם עשויים לשמש לטיפול במקרים של דחיית כליה מושתלת כאשר טיפולים אחרים (גלוקוקורטיקואידים, ATG) אינם יעילים. הקרנה לימפטית מלאה היא ניסיונית אך נראה כי היא מדכאת בבטחה חסינות תאית בעיקר על ידי גירוי תאי T מדכאים ואולי מאוחר יותר על ידי הריגת שבטים של תאים ספציפיים המגיבים לאנטיגן.

טיפול העתיד

כיום, מפותחות שיטות ותרופות המעוררות סבילות שתל ספציפי לאנטיגן מבלי לדכא סוגים אחרים של תגובה חיסונית. שתי אסטרטגיות מראות פוטנציאל: חסימת מסלול הקוסטימולציה של תאי T באמצעות חלבון היתוך ציטוטוקסי של אנטיגן 4 הקשור לאיבר לימפוציטים מסוג T (CT1_A-4)-1g61; ואינדוקציה של כימריזם (קיום משותף של תאי חיסון של התורם והנמען שבהם הרקמה המושתלת מזוהה כעצמית) באמצעות טיפולים טרום-השתלה שאינם מיאלואבלטיביים (למשל, ציקלופוספמיד, קרינה תימית, ATG, ציקלוספורין) כדי לגרום לדלדול תאי T לטווח קצר, השתלת תאי HSC של התורם, וסבילות לאחר מכן להשתלות איברים מוצקים מאותו תורם.