טיפול סיסטמי בגלוקוקורטיקואידים בטיפול באסתמה הסימפונות

לטיפול בחולים עם אסתמה של הסימפונות, התרופות המתאימות ביותר הן אלו מקבוצות הפרדניזולון והטריאמצינולון.

במקרים חמורים מאוד של אסתמה של הסימפונות ובהיעדר השפעה משיטות טיפול אחרות, מומלץ להשתמש בתרופות קצרות טווח (פרדניזון, פרדניזולון, מתילפרדניזולון).

אינדיקציות

טיפול סיסטמי בגלוקוקורטיקואידים מתבצע רק על פי אינדיקציות מחמירות:

• מהלך קשה מאוד של אסתמה הסימפונות ללא השפעה מכל שיטות הטיפול האחרות;
• אסתמה של הסימפונות תלוית קורטיקוסטרואידים (כלומר, כאשר המטופל כבר טופל בגלוקוקורטיקואידים במשך זמן רב וכיום בלתי אפשרי להפסיק אותם);
• מצב אסתמטי (גלוקוקורטיקואידים ניתנים באופן פרנטרלי);
• תרדמת באסתמה של הסימפונות (גלוקוקורטיקואידים ניתנים באופן פרנטרלי);

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

פרוטוקול הטיפול

לטיפול סיסטמי בגלוקוקורטיקואידים יש את מנגנוני הפעולה הבאים:

• מייצב תאי מאסט, מונע את דה-גרנולציה שלהם ואת שחרור מתווכים של אלרגיה ודלקת;
• חסימת היווצרות IgE (ריאגינים);
• לדכא את התגובה האסתמטית המאוחרת, הנגרמת מדיכוי התגובה הדלקתית התאית עקב פיזור מחדש של לימפוציטים ומונוציטים, עיכוב יכולתם של נויטרופילים לנדוד ממצע כלי הדם, ופיזור מחדש של אאוזינופילים. התגובה האסתמטית המאוחרת מתחילה 3-4 שעות לאחר החשיפה לאלרגן, המקסימום שלה נצפה לאחר 12 שעות, ונמשכת יותר מ-12 שעות; היא משקפת את מנגנוני התקדמות האסתמה הסימפונות. תגובת יתר של הסימפונות הנמשכת זמן רב (במשך שבועות וחודשים) קשורה לתגובה האסתמטית המאוחרת;
• לייצב את הממברנות הליזוזומליות ולהפחית את שחרור האנזימים הליזוזומליים הפוגעים במערכת הסימפונות-ריאתית;
• לדכא את ההשפעה המרחיבה את כלי הדם של היסטמין;
• להגביר את מספרם ורגישותם של קולטני בטא-אדרנרגיים של הסמפונות להשפעות הסימפונות של אדרנומימטיקה;
• להפחית נפיחות של רירית הסימפונות;
• להגביר את פעילותם של קטכולאמינים אנדוגניים;

לאחר חדירתם לתא, גלוקוקורטיקואידים נקשרים לקולטנים ציטופלזמיים ספציפיים, ויוצרים קומפלקס הורמון-קולטן אשר מקיים אינטראקציה עם הכרומטין בגרעין התא. כתוצאה מכך, מופעלת הסינתזה של חלבונים המתווכים את השפעות הגלוקוקורטיקואידים. התהליך כולו אורך כ-6 שעות, ולכן גלוקוקורטיקואידים אינם עוצרים התקפי אסתמה במהלך החמרה של אסתמה; הם פועלים לא לפני 6 שעות לאחר מתןם.

ישנן 3 קבוצות של גלוקוקורטיקואידים בשימוש:

• קבוצת פרדניזולון: פרדניזולון (טבליות 0.005 גרם; אמפולות של 1 מ"ל המכילות 30 מ"ג של התרופה); מתילפרדניזולון (מתילפרדניזולון, אורבזון - טבליות 0.004 גרם);
• קבוצת טריאמצינולונים: טריאמצינולון, קנקורט, פולקורטולון, ברליקורט (טבליות של 0.004 גרם);
• קבוצת דקסמתזון: דקסמתזון, דקסון, דקסזון (טבליות של 0.0005 גרם; אמפולות למתן תוך ורידי ולשריר של 1 ו-2 מ"ל של תמיסה 0.4% המכילות 4 ו-8 מ"ג של התרופה, בהתאמה).

שיטת טיפול לפי מ.א. גרשווין (1984):

• במקרה של החמרה, יש להתחיל במינונים גבוהים (לדוגמה, 40-80 מ"ג פרדניזולון מדי יום);
• לאחר שככו התסמינים, יש להפחית את המינון בהדרגה (במשך 5-7 ימים) למינון תחזוקה, למשל, ב-50% בכל יום;
• לטיפול כרוני (ארוך טווח), יש להשתמש במינון יומי של פרדניזולון מתחת ל-10 מ"ג;
• ליטול את התרופה במחצית הראשונה של היום;
• בתחילת הטיפול, יש לחלק את המינון היומי ל-2-3 מנות;
• אם נדרש יותר מ-7.5 מ"ג פרדניזולון ליום, יש לנסות טיפול לסירוגין (למשל, 15 מ"ג פרדניזולון כל יומיים במקום 7.5 מ"ג מדי יום);
• כדי להפחית את המינון היומי של פרדניזולון דרך הפה, ניתן להחליף חלק מהתרופה הנלקחת דרך הפה בשאיפת בקוטיד, בהתבסס על העובדה ש-6 מ"ג של פרדניזולון שווים בפעילות ל-400 מ"ג של בקוטיד.

ו.י. טרופימוב (1996) ממליץ להתחיל טיפול בטבליות גלוקוקורטיקואידים במינון יומי של 20-40 מ"ג פרדניזולון או 16-32 מ"ג מתילפרדניזולון, טריאמצינולון 2/3 - 3/4 מהמינון היומי שהמטופל צריך ליטול בבוקר לאחר ארוחת הבוקר, את השאר - לאחר ארוחת הצהריים (לפני 15:00) בהתאם למקצבים היומיים של ייצור גלוקוקורטיקואידים ולרגישות הרקמות והתאים בגוף אליהם. לאחר שיפור משמעותי במצבו של המטופל (היעדר התקפי אסתמה במשך 7-10 ימים), ניתן להפחית את מינון הגלוקוקורטיקואידים ב-1/2 טבליה כל 3 ימים, וכאשר מגיעים למינון של 10 מ"ג פרדניזולון או מינון שווה ערך של תרופה אחרת - ב-1/4 טבליה 3 ימים לפני ביטול מוחלט או שמירה על מינון התחזוקה (בדרך כלל 1.1/2 טבליות). אם המטופל מקבל גלוקוקורטיקואידים במשך זמן רב (יותר מ-6 חודשים), יש להפחית את המינון בצורה איטית יותר: ב-1/2 - 1/4 טבליה במשך 7-14 ימים או יותר.

מומלץ לשלב מתן פומי של גלוקוקורטיקואידים עם שימוש בצורות השאיפה שלהם, מה שמאפשר הפחתה משמעותית במינונים הטיפוליים והתחזוקה של תרופות דרך הפה.

אם נדרש שימוש ארוך טווח בגלוקוקורטיקואידים לשליטה באסתמה קשה, מומלץ להשתמש במשטר חלופי (מנה כפולה יומית כל יומיים פעם ביום בבוקר), דבר המפחית את הסיכון לדיכוי בלוטת יותרת הכליה ולהתפתחות תופעות לוואי מערכתיות. זמן מחצית החיים הקצר של גלוקוקורטיקואידים דרך הפה מקבוצת פרדניזולון וטריאמצינולון מאפשר שימוש במשטר חלופי. יש להדגיש כי משטר חלופי של מתן גלוקוקורטיקואידים מקובל בדרך כלל כאשר מתן יומי כבר שיפר את מהלך האסתמה והפחית את המינון היומי של פרדניזולון ל-5-7.5 מ"ג ליום; עם זאת, אם המצב מחמיר, יש צורך לחזור למתן יומי של התרופה. באסתמה קשה מאוד, משטר חלופי אינו יעיל; יש להשתמש בגלוקוקורטיקואידים מדי יום ואף פעמיים ביום.

על פי הדו"ח המשותף של המכון הלאומי ללב, ריאה ודם (ארה"ב) וארגון הבריאות העולמי "אסתמה ברונכיאלית. אסטרטגיה עולמית" - ניתן להשתמש בקורס קצר של טיפול בגלוקוקורטיקואידים דרך הפה (5-7 ימים) כ"טיפול מקסימלי" כדי להשיג שליטה במהלך האסתמה אצל המטופל. ניתן להשתמש בקורס זה בתחילת הטיפול בחולה עם אסתמה בלתי נשלטת או בתקופה בה המטופל מבחין בהידרדרות הדרגתית במצבו. תופעות לוואי עם קורסים קצרים (פחות מ-10 ימים), ככלל, אינן נצפות, ניתן להפסיק את הגלוקוקורטיקואידים מיד לאחר קורסים קצרים.

אם ישנן התוויות נגד לנטילת תרופות גלוקוקורטיקואידים דרך הפה (גסטריטיס ארוזיבית, כיב קיבה וכיב תריסריון), ניתן להשתמש בקנולוג-40 (תרופת טריאמצינולון בשחרור מושהה) תוך שרירית במינון של 1-2 מ"ל (40-80 מ"ג) פעם ב-4 שבועות.

מספר הזריקות לכל טיפול והמרווחים ביניהן נקבעים באופן אינדיבידואלי, אולם, למרבה הצער, עם טיפול ממושך משך ההשפעה פוחת ויש צורך בזריקות תכופות יותר. חלק מהחולים הסובלים מאסתמה הסימפונות התלויה בקורטיקוסטרואידים, במקום מתן שיטתי דרך הפה של גלוקוקורטיקואידים, משתמשים במתן תוך שרירי של קנאלוג פעם ב-3-4 שבועות.

בהחמרות קשות, התקפים קשים של אסתמה הסימפונות, המאיימים על התפתחות מצב אסתמטי, לעיתים קרובות יש צורך להשתמש במינונים גדולים של גלוקוקורטיקואידים דרך הווריד במרווחים קצרים. ההערכה היא כי הריכוז האופטימלי של גלוקוקורטיקואידים בפלזמה מושג על ידי מתן הידרוקורטיזון המיסוקסינט במינון של 4-8 מ"ג/ק"ג או פרדניזולון במינון של 1-2 מ"ג/ק"ג במרווחים של 4-6 שעות. מתן גלוקוקורטיקואידים בטפטוף תוך ורידי יעיל יותר, וניתן לעשות זאת 1-4 פעמים ביום בהתאם למצבו של המטופל. בדרך כלל, מהלך הטיפול בעירויי גלוקוקורטיקואידים בטפטוף תוך ורידי עד להשגת ההשפעה האופטימלית הוא 3-7 ימים, ולאחר מכן מופסקים הגלוקוקורטיקואידים, תוך הפחתה הדרגתית של המינון ב-1/4 מהמינון היומי ההתחלתי, תוך הוספת גלוקוקורטיקואידים בשאיפה.

במקרה של אסתמה ברונכיאלית תלוית גלוקוקורטיקואידים, לא ניתן להפסיק לחלוטין את הגלוקוקורטיקואידים; מינון יומי של פרדניזולון של 5-10 מ"ג יעיל למדי.

טיפול בגלוקוקורטיקואידים בנשים בהריון עם אסתמה הסימפונות

רוב רופאי הריאות סבורים כי טיפול סיסטמי בגלוקוקורטיקואידים דרך הפה אינו התווית נגד בשליש הראשון של ההריון עקב הסיכון הגבוה למומים בעובר. ניתן להשתמש בגלוקוקורטיקואידים בשאיפה לטיפול באסתמה הסימפונית (במינון של לא יותר מ-1000 מק"ג ליום) לאורך כל ההריון, מכיוון שתופעות הלוואי הסיסטמיות שלהם קלות, והסיכון למוות עובר עקב היפוקסיה במהלך התקפי אסתמה גבוה.

במידת הצורך, ניתן לתת מינונים קטנים של גלוקוקורטיקואידים דרך הפה בשליש השני-שלישי של ההיריון בשילוב עם גלוקוקורטיקואידים בשאיפה. בהתקפי אסתמה קשים ובמצב אסתמטי, מומלץ לתת גלוקוקורטיקואידים תוך ורידיים.

סיבוכים לאחר ההליך

תופעות לוואי של טיפול סיסטמי בגלוקוקורטיקואידים:

• השמנת יתר, בעיקר בחזה, בבטן, בעמוד השדרה הצווארי, הופעת פנים בצורת ירח, היפרמיות;
• פסיכוזה, חוסר יציבות רגשית;
• עור דליל ויבש, סימני מתיחה סגולים-סגולים;
• אקנה, שיעור יתר;
• ניוון שרירים;
• אוסטאופורוזיס, כולל של עמוד השדרה (שברים בעמוד השדרה אפשריים);
• הפרשת יתר וחומציות מוגברת של מיץ קיבה, התפתחות כיבים בקיבה ובתריסריון;
• היפרגליקמיה (סוכרת סטרואידית);
• יתר לחץ דם עורקי;
• אצירת נתרן, בצקת;
• קטרקט תת-קפסולרי אחורי;
• הפעלת תהליך השחפת;
• דיכוי בלוטת יותרת הכליה.

הפסקה פתאומית של גלוקוקורטיקואידים לאחר שימוש ממושך, במיוחד במינונים גבוהים, מובילה להופעה מהירה של תסמונת גמילה, המתבטאת ב:

• החמרה של אסתמה, חידוש התקפי אסתמה, התפתחות אפשרית של מצב אסתמטי;
• ירידה משמעותית בלחץ הדם;
• חולשה פתאומית;
• בחילות, הקאות;
• כאבי מפרקים, כאבי שרירים;
• כאבי בטן;
• כְּאֵב רֹאשׁ.

כדי להפחית את התפתחות תופעות הלוואי של טיפול בגלוקוקורטיקואידים ולהפחית את התלות בקורטיקואידים, מומלץ:

• נסו להשתמש במינונים קטנים יותר של התרופה;
• לשלב טיפול עם שאיפות של אינטל;
• לרשום תרופות קצרות טווח (פרדניזולון, אורבזון, פולקורטולון) ולא להשתמש בגלוקוקורטיקואידים ארוכי טווח (קנאלוג, דקסזון וכו');
• לרשום גלוקוקורטיקואיד במחצית הראשונה של היום, לתת את החלק הגדול ביותר של המינון היומי בבוקר כך שריכוז התרופה בדם יתאים לשחרור הגדול ביותר של קורטיזול אנדוגני;
• מומלץ לתת את מינון התחזוקה של התרופה (1.5-2 טבליות) לסירוגין (כלומר, ליטול את מינון התחזוקה הכפול פעם בבוקר, אך כל יומיים). שיטת מתן זו מפחיתה את האפשרות לדיכוי בלוטות יותרת הכליה ולהתפתחות תופעות לוואי;
• כדי להפחית את התלות בקורטיקוסטרואידים בזמן הפחתת מינון הפרדניזולון ומעבר למינון תחזוקה, יש ליטול אתיול 0.1 גרם 3 פעמים ביום (תחת בקרת לחץ דם), גליצריזה 0.05 גרם 2-3 פעמים ביום דרך הפה. תרופות אלו מגרות את בלוטות יותרת הכליה. כדי להפחית את התלות בקורטיקוסטרואידים, ניתן גם להשתמש בתמיסה של דיוסקוריאה קווקזית 30 טיפות 3 פעמים ביום;
• להשתמש ב-RDT בשילוב עם דיקור;
• כדי למנוע או להפחית תופעות לוואי של טיפול גלוקוקורטיקואידים דרך הפה, מומלץ להחליף חלק מהמינון בגלוקוקורטיקואידים בשאיפה;
• להשתמש בפלזמפרזיס, המוסורפציה.

אחד הסיבוכים החמורים ביותר של טיפול סיסטמי בגלוקוקורטיקואידים הוא אוסטאופורוזיס. למניעתו וטיפולו, משתמשים בתרופות המכילות את הורמון תאי C של בלוטת התריס - קלציטונין, מיאקאלציק. קלציטונין נרשמת במינון של יחידה אחת, תת עורית או תוך שרירית מדי יום במשך חודש עם הפסקות כל 7 ימים (מהלך של 25 זריקות) או 3 יחידות כל יומיים (מהלך של 15 זריקות). מיאקאלציק (קלציטונין סלמון) מנוהל תת עורית או תוך שרירית במינון של 50 יחידות (מהלך של 4 שבועות). ניתן להשתמש במיאאקאלציק גם כתרסיס תוך-אפי 50 יחידות כל יומיים במשך חודשיים ולאחר מכן הפסקה של חודשיים. הטיפול בתכשירי קלציטונין צריך להתבצע בשילוב עם גלוקונאט סידן דרך הפה במינון של 3-4 גרם ליום. תכשירי קלציטונין מקדמים את חדירת הסידן לרקמת העצם, מפחיתים את תסמיני האוסטאופורוזיס, בעלי השפעה אנטי-דלקתית, מפחיתים את דה-גרנולציה של תאי מאסט ותלות בקורטיקוסטרואידים.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]