טיפול באסתמה הסימפונות אצל ילדים

הטיפול באסתמה הסימפונית מורכב מ:

• ביצוע אמצעי סילוק שמטרתם להפחית או לבטל את השפעתם של אלרגנים סיבתיים.
• טיפול תרופתי.
• אימונותרפיה ספציפית לאלרגנים.
• חינוך מטופלים ומשפחותיהם.

אינדיקציות לאשפוז עקב אסתמה ברונכיאלית

• החמרה חמורה:
  • קשיי נשימה במנוחה, תנוחה מאולצת, סירוב לאכול אצל תינוקות, תסיסה, נמנום או בלבול, ברדיקרדיה או קוצר נשימה (קצב נשימה מעל 30 לדקה);
  • צפצופים חזקים או ללא צפצופים;
  • קצב לב (HR) מעל 120 פעימות בדקה (אצל תינוקות מעל 160 פעימות בדקה);
  • PSV פחות מ-60% מהערך האישי הצפוי או הטוב ביותר, גם לאחר טיפול ראשוני;
  • תשישות של ילדים.
• היעדר תגובה ברורה מהירה ומתמשכת למשך 3 שעות לפחות למרחיב סימפונות.
• אין שיפור לאחר תחילת טיפול בגלוקוקורטיקוסטרואידים במשך 2-6 שעות.
• הידרדרות נוספת של המצב.
• היסטוריה של החמרות מסכנות חיים של אסתמה או אשפוז ביחידה לטיפול נמרץ, אינטובציה עקב החמרה של אסתמה.
• חיסרון חברתי.

טיפול תרופתי לאסתמה הסימפונות

ישנן שתי קבוצות גדולות של תרופות המשמשות לטיפול באסתמה אצל ילדים:

• אמצעי טיפול בסיסי (תומך, אנטי דלקתי);
• סימפטומטי.

תרופות טיפול בסיסיות לאסתמה הסימפונות כוללות:

• תרופות בעלות השפעה אנטי דלקתית ו/או מניעתית (גלוקוקורטיקוסטרואידים, תרופות אנטי-לויקוטריאנים, כרומונים, פפטידים אנטי-IgE);
• מרחיבי סימפונות ארוכי טווח (אגוניסטים בטא2-אדרנרגיים ארוכי טווח, תכשירי תאופילין בשחרור איטי).

היעילות הקלינית והפתוגנית הגבוהה ביותר מוכחת כיום בשימוש ב-ICS. כל התרופות לטיפול בסיסי נוגד דלקת נלקחות מדי יום ולמשך זמן רב. עיקרון זה של שימוש בתרופות נוגדות דלקת (בסיסיות) מאפשר להשיג שליטה במחלה ולשמור עליה ברמה הנכונה. יש לציין כי בשטח הפדרציה הרוסית, לטיפול בסיסי באסתמה בילדים, משתמשים בתרופות משולבות המכילות ICS (סלמטרול + פלוטיקזון (סרטיד) ובודסוניד + פורמוטרול (סימביקורט)) עם הפסקה של 12 שעות. רק משטר מינון יציב רשום. תוכניות אחרות אינן מותרות בילדים.

תרופות להקלה על תסמיני אסתמה של הסימפונות:

• אגוניסטים קצרי טווח של בטא 2-אדרנרגיים בשאיפה (מרחיבי הסימפונות היעילים ביותר);
• תרופות אנטיכולינרגיות;
• תכשירים של תאופילין בשחרור מיידי;
• אגוניסטים פומיים של בטא 2-אדרנרגיים בעלי פעולה קצרת טווח.

תרופות אלו נקראות גם תרופות "עזרה ראשונה"; הן משמשות לחיסול חסימת סימפונות והתסמינים החריפים הנלווים אליה (צפצופים, לחץ בחזה, שיעול). משטר שימוש זה בתרופות (כלומר, רק כאשר יש צורך לחסל את תסמיני האסתמה שהופיעו) נקרא "משטר לפי דרישה".

תרופות לטיפול באסתמה הסימפונות ניתנות במגוון דרכים: דרך הפה, דרך הפה ובשאיפה. האחרון עדיף. בבחירת מכשיר שאיפה נלקחים בחשבון יעילות מתן התרופה, עלות/יעילות, קלות השימוש וגיל המטופל. שלושה סוגים של מכשירי שאיפה משמשים בילדים: אינבולייזרים, משאפי אירוסול במינון מדוד ומשאפי אבקה.

מערכות מתן לאסתמה ברונכיאלית (עדיפויות גיל)

אֶמְצָעִי	קבוצת גיל מומלצת	הערות
משאף במינון מדוד (MDI)	>5 שנים	קשה לתאם את רגע השאיפה ואת רגע הלחיצה על שסתום המיכל, במיוחד עבור ילדים. כ-80% מהמינון שוקעים בלוע הפה, יש לשטוף את הפה לאחר כל שאיפה.
BAI. מופעל על ידי נשימה	>5 שנים	השימוש במכשיר זה מיועד למטופלים שאינם מסוגלים לתאם את רגע השאיפה ואת לחיצת השסתום של משאפים רגילים. לא ניתן להשתמש בו עם אף אחד מהמרווחים הקיימים, למעט ה"אופטימייזר" עבור סוג זה של משאף.
משאף אבקה	>5 שנים	בעזרת טכניקה נכונה, שאיפה יכולה להיות יעילה יותר מאשר MDI. יש לשטוף את הפה לאחר כל שימוש כדי להפחית את הספיגה הסיסטמית.
מרווח	>4 שנים <4 שנים בעת שימוש מסיכת פנים	השימוש בספייסר מפחית את שקיעת התרופה בלוע הפה, מאפשר שימוש ב-MDI ביעילות רבה יותר, בנוכחות מסכה (כלולה בספייסר) ניתן להשתמש בו בילדים מתחת לגיל 4.
נבולייזר	<שנתיים מטופלים בכל גיל שאינם יכולים להשתמש במרווח או במרווח/מסכת פנים	מערכת מתן אופטימלית לשימוש ביחידות טיפול מומחים וטיפול נמרץ, כמו גם בטיפול חירום, מכיוון שהיא דורשת את המאמץ המינימלי מהמטופל ומהרופא

תרופות אנטי דלקתיות (בסיסיות) לטיפול באסתמה של הסימפונות

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

גלוקוקורטיקואידים בשאיפה ומוצרים משולבים המכילים אותם

כיום, גלוקוקורטיקוסטרואידים בשאיפה הם התרופות היעילות ביותר לשליטה באסתמה הסימפונית, ולכן הם מומלצים לטיפול באסתמה הסימפונית מתמשכת בכל חומרה. אצל ילדים בגיל בית ספר, טיפול תחזוקתי עם ICS מאפשר שליטה בתסמיני האסתמה הסימפונית, מפחית את תדירות ההחמרות ואת מספר האשפוזים, משפר את איכות החיים, משפר את תפקוד הנשימה החיצונית, מפחית תגובתיות יתר של הסימפונות ומפחית התכווצות סימפונות במהלך מאמץ גופני. השימוש ב-ICS בילדים בגיל הגן הסובלים מאסתמה הסימפונית מוביל לשיפור משמעותי קלינית במצב, כולל ציון לשיעול ביום ובלילה, צפצופים וקוצר נשימה, פעילות גופנית, שימוש בתרופות חירום ושימוש במשאבי שירותי בריאות. אצל ילדים משתמשים בבקלומטזון, פלואטיקזון ובודסוניד. השימוש בתרופות אלו במינונים נמוכים בטוח: כאשר רושמים מינונים גבוהים יותר, יש לזכור את האפשרות של תופעות לוואי. ישנם מינונים נמוכים, בינוניים וגבוהים של תרופות המשמשות לטיפול בסיסי.

מינונים יומיים אקוויפוטנטיים מחושבים של גלוקוקורטיקואידים בשאיפה

הֲכָנָה

מינונים יומיים נמוכים, מק"ג

מינון יומי ממוצע, מק"ג

מינונים יומיים גבוהים, מק"ג

מינונים לילדים מתחת לגיל 12

בקלומתזון דיפרופיונאט 1 '	100-200	>200-400	>400
בודסוניד	100-200	>200-400	>400
פלוטיקזון	100-200	>200-500	>500

מינונים לילדים מעל גיל 12

בקלומטזון דיפרופיונאט	200 500	>500-1000	>1000-2000
בודסוניד	200-400	>400-800	>800-1600
פלוטיקזון	100-250	>250-500	>500-1000

תכשירים משולבים ללא ICS כלולים בתרופות משולבות לטיפול באסתמה [סלמטרול + פלוטיקזון (סרטיד) ופורמוטרול + בודסוניד (סימביקורט)]. מספר רב של מחקרים קליניים הראו כי שילוב של אגוניסטים בטא-2-אדרנרגיים ארוכי טווח ו-ICS במינון נמוך יעיל יותר מהגדלת המינון של האחרון. טיפול משולב עם סלמטרול ופלואטיקזון (במשאף אחד) מקדם שליטה טובה יותר באסתמה הסימפונות מאשר אגוניסט בטא-2-אדרנרגי ארוך טווח ו-ICS במשאפים נפרדים. עם טיפול ארוך טווח עם סלמטרול ופלואטיקזון, כמעט כל מטופל שני יכול להשיג שליטה מלאה באסתמה הסימפונות (על פי מחקר שכלל מטופלים בגילאי 12 ומעלה). נצפה שיפור משמעותי במדדי יעילות הטיפול: PSV, FEV1, תדירות החמרות, איכות חיים. במקרה ששימוש במינונים נמוכים של ICS בילדים אינו מאפשר השגת שליטה באסתמה הסימפונות, מומלץ לעבור לשימוש בתרופה משולבת, שעשויה להוות אלטרנטיבה טובה להגדלת מינון ה-ICS. ממצא זה הוכח במחקר פרוספקטיבי רב-מרכזי כפול סמיות אקראי חדש בקבוצות מקבילות שנמשך 12 שבועות, שהשווה את יעילותו של שילוב של סלמטרול ופלוטיקזון במינון של 50/100 מק"ג פעמיים ביום לבין מינון גבוה פי 2 של פלואטיקזון פרופיונאט (200 מק"ג פעמיים ביום ב-303 ילדים בגילאי 4-11 שנים עם תסמינים מתמשכים של אסתמה הסימפונות, למרות טיפול קודם במינונים נמוכים של ICS). התברר כי שימוש קבוע בשילוב של פלואטיקזון/סלמטרול (סרטיד) מונע תסמינים ומבטיח שליטה באסתמה ביעילות כמו מינון גבוה פי שניים של ICS. טיפול בסרטייד קשור לשיפור בולט יותר בתפקוד הריאות ולהפחתה בצורך בתרופות להקלה על תסמיני אסתמה עם סבילות טובה: בקבוצת סרטייד, העלייה ב-PEF בבוקר הייתה גבוהה ב-46%, ומספר הילדים עם היעדר מוחלט של צורך ב"טיפול הצלה" היה גבוה ב-53% מאשר בקבוצת פלוטיקזון פרופיונאט. השימוש בשילוב של פורמוטרול/בודסוניד במשאף יחיד מספק שליטה טובה יותר בתסמיני אסתמה בהשוואה לבודסוניד בלבד בחולים שלא הייתה להם שליטה בתסמינים בעבר עם ICS.

השפעת ICS על גדילה

אסתמה בלתי מבוקרת או חמורה מאטה את הגדילה בילדות ומפחיתה את הגובה הסופי בבגרות. לא נמצאו מחקרים מבוקרים ארוכי טווח שהראו השפעה משמעותית סטטיסטית או קלינית על הגדילה עם טיפול ב-ICS במינון של 100-200 מק"ג/יום. האטה בגדילה הליניארית אפשרית עם מתן ארוך טווח של כל ICS במינון גבוה. עם זאת, ילדים עם אסתמה המקבלים ICS משיגים גדילה תקינה, אם כי לעיתים מאוחר יותר מילדים אחרים.

השפעה על רקמת העצם

אף מחקר לא הראה עלייה מובהקת סטטיסטית בסיכון לשברים בעצמות אצל ילדים המקבלים ICS.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

השפעה על מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה

טיפול ב-ICS במינון של פחות מ-200 מק"ג/יום (במונחים של בודסוניד) אינו קשור לדיכוי משמעותי של מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה. שינויים קליניים משמעותיים בדרך כלל אינם אופייניים למינונים גבוהים יותר.

קנדידה בפה

קיכלי הנצפה קלינית הוא נדיר וכנראה קשור לטיפול אנטיביוטי בו זמנית, מינונים גבוהים של ICS ותדירות גבוהה של שאיפות. שימוש במרווחים ובשטיפות פה מפחית את שכיחות קנדידה.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

תופעות לוואי אחרות

עם טיפול אנטי-דלקתי בסיסי קבוע, לא נצפתה עלייה בסיכון לקטרקט ולשחפת.

אנטגוניסטים לקולטן לויקוטריאן

אנטי-לויקוטריאנים מספקים הגנה חלקית מפני ברונכוספזם הנגרם על ידי פעילות גופנית למשך מספר שעות לאחר מתן התרופה. תוספת של אנטי-לויקוטריאנים לטיפול כאשר ICS במינון נמוך אינם יעילים מספקת שיפור קליני מתון, כולל הפחתה מובהקת סטטיסטית בתדירות ההחמרות. יעילות קלינית של טיפול באנטי-לויקוטריאנים הודגמה בילדים מעל גיל 5 עם כל דרגות חומרת האסתמה, אך תרופות אלו בדרך כלל נחותות מ-ICS במינון נמוך. ניתן להשתמש באנטי-לויקוטריאנים (זפירלוקסט, מונטלוקאסט) כדי לשפר את הטיפול בילדים עם אסתמה בינונית כאשר המחלה אינה נשלטת כראוי באמצעות ICS במינון נמוך. כאשר משתמשים באנטגוניסטים לקולטן לויקוטריאנים כמונותרפיה בחולים עם אסתמה קשה ובינונית, נצפים שיפורים מתונים בתפקוד הריאות (אצל ילדים מגיל 6 ומעלה) ובשליטה באסתמה (אצל ילדים מגיל שנתיים ומעלה). לזפירלוקסט יעילות בינונית ביחס לתפקוד הנשימה בילדים מגיל 12 ומעלה עם אסתמה בינונית וקשה.

קרומונס

לקרומונים יש השפעה אנטי-דלקתית חלשה והם נחותים ביעילותם אפילו במינונים נמוכים של ICS. חומצה קרומוגליקית פחות יעילה מ-ICS ביחס לתסמינים קליניים, תפקודי נשימה, אסתמה הנגרמת על ידי פעילות גופנית ותגובתיות יתר של דרכי הנשימה. טיפול ארוך טווח בחומצה קרומוגליקית באסתמה הסימפונות אצל ילדים אינו שונה באופן משמעותי ביעילותו מפלצבו. נדוקרומיל, הניתן לפני פעילות גופנית, מפחית את חומרת ומשך ההתכווצות הנגרמת על ידה. נדוקרומיל, כמו חומצה קרומוגליקית, פחות יעיל מ-ICS. קרומונים אינם מותרים בהחמרות של אסתמה הסימפונות, כאשר יש צורך בטיפול אינטנסיבי עם מרחיבי סימפונות מהירי פעולה. תפקידם של קרומונים בטיפול הבסיסי באסתמה הסימפונות אצל ילדים מוגבל, במיוחד בגיל הגן, בשל היעדר ראיות ליעילותם. מטא-אנליזה שנערכה בשנת 2000 לא אפשרה מסקנה ברורה לגבי יעילותה של חומצה קרומוגליקית כאמצעי לטיפול בסיסי באסתמה הסימפונות אצל ילדים. תרופות מקבוצה זו אינן משמשות לטיפול ראשוני באסתמה בינונית וקשה. השימוש בקרומונים כטיפול בסיסי אפשרי בחולים עם שליטה מלאה בתסמיני אסתמה של הסימפונות. אין לשלב קרומונים עם אגוניסטים בטא-2-אדרנרגיים ארוכי טווח, מכיוון שהשימוש בתרופות אלו ללא ICS מגביר את הסיכון למוות מאסטמה.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

תרופות נוגדות IgE

נוגדנים אנטי-IgE הם סוג חדש מיסודו של תרופות המשמש כיום לשיפור השליטה באסתמה אטופית קשה ומתמשכת. אומליזומאב, התרופה הנחקרת ביותר, הראשונה והיחידה בקבוצה זו המומלצת לשימוש, מאושרת לטיפול באסתמה בלתי מבוקרת במבוגרים וילדים מעל גיל 12 במדינות שונות ברחבי העולם. העלות הגבוהה של הטיפול באומליזומאב, כמו גם הצורך בביקורים חודשיים אצל הרופא לצורך הזרקת התרופה, מוצדקים בחולים הזקוקים לאשפוזים חוזרים, טיפול רפואי דחוף, שימוש במינונים גבוהים של גלוקוקורטיקואידים בשאיפה ו/או סיסטמיים.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

מתילקסנטינים ארוכי טווח

תאופילין יעיל משמעותית יותר מפלצבו בשליטה בתסמיני אסתמה ובשיפור תפקודי הריאות, אפילו במינונים הנמוכים מהטווח הטיפולי המומלץ בדרך כלל. עם זאת, השימוש בתאופילין לטיפול באסתמה בילדים בעייתי עקב האפשרות לתופעות לוואי חריפות (הפרעות קצב לב, מוות) ותופעות לוואי מאוחרות (הפרעות התנהגות, בעיות למידה וכו'). לכן, השימוש בתאופילין אפשרי רק תחת פיקוח פרמקודינמי קפדני. (רוב ההנחיות הקליניות לטיפול באסתמה במדינות שונות בארה"ב אינן מתירות כלל שימוש בתאופילין בילדים).

אגוניסטים של בטא _2- אדרנרגיים בעלי פעולה ארוכה

סיווג של אגוניסטים של בטא _2- אדרנרגיים:

• קצר פעולה, מהיר פעולה (סלבוטמול);
• פעולה ארוכת טווח:
• פעולה מהירה (פורמוטרול);
• עם תחילת פעולה איטית יותר (סלמטרול).

סלבוטמול הוא "סטנדרט הזהב" להקלה על תסמיני אסתמה על בסיס "לפי הצורך".

אגוניסטים ארוכי טווח של בטא 2-אדרנרגיים בשאיפה

התרופות מקבוצה זו יעילות בשמירה על שליטה באסתמה הסימפונות. הן משמשות באופן קבוע רק בשילוב עם ICS ונקבעות כאשר מינונים ראשוניים סטנדרטיים של ICS אינם מאפשרים השגת שליטה במחלה. השפעת התרופות הללו נמשכת 12 שעות. פורמוטרול בצורת שאיפות מפעיל את השפעתו הטיפולית (הרפיית השרירים החלקים של הסמפונות) לאחר 3 דקות, ההשפעה המקסימלית מתרחשת 30-60 דקות לאחר השאיפה. סלמטרול מתחיל לפעול לאט יחסית, השפעה משמעותית נצפית 10-20 דקות לאחר שאיפה של מנה בודדת של 50 מק"ג, והשפעה דומה לזו של סלבוטמול מתרחשת לאחר 30 דקות. בשל תחילת הפעולה האיטית, אין לרשום סלמטרול להקלה על תסמינים חריפים של אסתמה הסימפונות. מכיוון שהשפעת הפורמוטרול מתפתחת מהר יותר מסלמטרול, הדבר מאפשר שימוש בפורמוטרול לא רק למניעה, אלא גם להקלה על תסמינים. עם זאת, על פי המלצות GIN A (2006), אגוניסטים ארוכי טווח של בטא2-אדרנרגיים משמשים רק בחולים שכבר מקבלים טיפול תחזוקתי קבוע עם ICS.

ילדים סובלים היטב טיפול באגוניסטים בטא-2-אדרנרגיים ארוכי טווח בשאיפה, אפילו בשימוש ממושך, ותופעות הלוואי שלהם דומות לאלו של אגוניסטים בטא-2-אדרנרגיים קצרי טווח (במקרה של שימוש לפי דרישה). תרופות מקבוצה זו ניתנות רק בשילוב עם טיפול בסיסי ב-ICS, מכיוון שמונותרפיה עם אגוניסטים בטא-2-אדרנרגיים ארוכי טווח ללא ICS מגדילה את הסבירות למוות בחולים! עקב נתונים סותרים לגבי ההשפעה על החמרות אסתמה, תרופות אלו אינן תרופות הבחירה עבור חולים הזקוקים לשני טיפולי תחזוקה או יותר.

אגוניסטים פומיים של בטא 2-אדרנרגיים בעלי פעולה ארוכה

תרופות בקבוצה זו כוללות פורמולציות ארוכות טווח של סלבוטמול. תרופות אלו יכולות לסייע בשליטה בתסמיני אסתמה בלילה. ניתן להשתמש בהן בנוסף ל-ICS אם האחרונים במינונים סטנדרטיים אינם מספקים שליטה מספקת בתסמינים בלילה. תופעות לוואי אפשריות כוללות גירוי קרדיווסקולרי, חרדה ורעד. תרופות אלו נמצאות בשימוש לעיתים רחוקות בפרקטיקה הקלינית של ילדים.

תרופות אנטיכולינרגיות

תרופות אנטיכולינרגיות בשאיפה אינן מומלצות לשימוש ארוך טווח (טיפול בסיסי) בילדים עם אסתמה של הסימפונות.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

גלוקוקורטיקואידים סיסטמיים

למרות ש-GCS סיסטמיים יעילים כנגד אסתמה, יש לקחת בחשבון תופעות לוואי במהלך טיפול ארוך טווח, כגון דיכוי מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה, עלייה במשקל, סוכרת סטרואידית, קטרקט, יתר לחץ דם עורקי, פיגור בגדילה, דיכוי חיסוני, אוסטאופורוזיס, הפרעות נפשיות. בהתחשב בסיכון לתופעות לוואי בשימוש ארוך טווח, גלוקוקורטיקואידים דרך הפה משמשים בילדים עם אסתמה רק במקרה של החמרות חמורות, הן על רקע זיהום ויראלי והן בהיעדרו.

אימונותרפיה ספציפית לאלרגנים

אימונותרפיה ספציפית לאלרגנים מפחיתה את חומרת התסמינים ואת הצורך בתרופות, מפחיתה תגובתיות יתר ספציפית ולא ספציפית של הסימפונות. מבוצעת על ידי אלרגולוג.

[ 32 ], [ 33 ]

טיפול חירום (תרופות לעזרה ראשונה)

אגוניסטים בטא-2-אדרנרגיים בשאיפה בעלי פעולה מהירה (קצרת טווח) הם היעילים ביותר מבין מרחיבי הסימפונות הקיימים, והם התרופות המועדפות לטיפול בסימפונות חריפות. קבוצת תרופות זו כוללת סלבוטמול, פנוטרול וטרבוטלין.

לאנטיכולינרגיות תפקיד מוגבל בטיפול באסתמה בילדים. מטא-אנליזה של מחקרים על איפרטרופיום ברומיד בשילוב עם אגוניסטים בטא-2-אדרנרגיים באסתמה חריפה מצאה כי השימוש בתרופה אנטיכולינרגית היה קשור לשיפורים משמעותיים סטטיסטית, אם כי צנועים, בתפקוד הריאות ולהפחתה בסיכון לאשפוז.

תרופות חירום לאסטמה

הֲכָנָה	מָנָה	תופעות לוואי	הערות
אגוניסטים של בטא 2
סלבוטמול (MDI)	מנה אחת - 100 מק"ג; 1-2 שאיפות עד 4 פעמים ביום	טכיקרדיה, רעד, כאב ראש, עצבנות	מומלץ רק במצב "לפי דרישה"
סלבוטמול (אינבוליזטור)	2.5 מ"ג/2.5 מ"ל
פנוטרול (DAI)	מנה אחת - 100 מק"ג; 1-2 שאיפות עד 4 פעמים ביום
פנוטרול (תמיסה לטיפול במכשיר נבולייזר)	1 מ"ג/מ"ל
תרופות אנטיכולינרגיות
איפרטרופיום ברומיד (MAI) מגיל 4 שנים	מנה אחת - 20 מק"ג; 2-3 שאיפות עד 4 פעמים ביום	יובש קל וטעם לא נעים בפה	משמש בעיקר בילדים מתחת לגיל שנתיים
איפרטרופיום ברומיד (תמיסה לטיפול באנבולייזר) מלידה	250 מק"ג/מ"ל
תרופות משולבות
פנוטרול + איפרטרופיום ברומיד (MDI)	2 שאיפות עד 4 פעמים ביום	טכיקרדיה, רעד בשרירי השלד, כאב ראש, עצבנות, יובש קל וטעם לא נעים בפה	תופעות הלוואי אופייניות ומפורטות עבור כל אחת מהתרופות הכלולות בשילוב.
פנוטרול + איפרטרופיום ברומיד (תמיסה לטיפול באנבולייזר)	1-2 מ"ל
תיאופילין קצר פעולה
אמינופילין (אופילין) בכל צורת מינון	150 מ"ג; >3 שנים ב-12-24 מ"ג/ק"ג ליום	בחילות, הקאות, כאב ראש, טכיקרדיה, הפרעות קצב לב	נכון לעכשיו, השימוש באמינופילין להקלה על תסמיני אסתמה אצל ילדים אינו מוצדק.

הערכת רמת השליטה באסתמה הסימפונית

הערכת מצבו של כל מטופל כוללת קביעת היקף הטיפול הנוכחי, מידת ההיענות להמלצות הרופא ורמת השליטה באסתמה.

בקרת אסטמה היא מושג מורכב הכולל, על פי המלצות GINA, שילוב של האינדיקטורים הבאים:

• תסמיני אסתמה מינימליים או ללא (פחות מ-2 אירועים בשבוע) במהלך היום;
• אין הגבלות בפעילויות היומיומיות ובפעילות גופנית;
• היעדר תסמיני לילה והתעוררות עקב אסתמה של הסימפונות;
• צורך מינימלי או ללא צורך (פחות מ-2 פרקים בשבוע) במרחיבי סימפונות קצרי טווח;
• בדיקות תפקודי ריאות תקינות או כמעט תקינות;
• היעדר החמרות של אסתמה הסימפונות.

על פי GINA (2006), מבחינות בין שלוש רמות: אסתמה סימפונות מבוקרת, מבוקרת חלקית ואסתמה בלתי מבוקרת.

כיום פותחו מספר כלים להערכה משולבת. אחד מהם הוא מבחן בקרת אסטמה בילדות, שאלון מאומת המאפשר לרופא ולמטופל (הורה) להעריך במהירות את חומרת ביטויי האסתמה הסימפונית ואת הצורך להגדיל את היקף הטיפול.

נתוני הספרות הזמינים על טיפול באסתמה הסימפונות בילדים בגיל 5 ומטה אינם מאפשרים מתן המלצות מפורטות. תרופות ICS הן התרופות בעלות ההשפעות המאומתות הטובות ביותר בקבוצת גיל זו; מינונים נמוכים של ICS מומלצים בשלב השני כאמצעי טיפול תחזוקתי ראשוני.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

טיפול באסתמה הסימפונית שמטרתו שמירה על שליטה

בחירת הטיפול התרופתי תלויה ברמת השליטה הנוכחית באסתמה ובטיפול הנוכחי. לכן, אם הטיפול אינו מספק שליטה באסתמה הסימפונות, יש צורך להגדיל את נפח הטיפול (לעבור לרמה גבוהה יותר) עד להשגת שליטה. אם הטיפול נשמר במשך 3 חודשים או יותר, ניתן להפחית את נפח טיפול התחזוקה על מנת להשיג את הנפח המינימלי והמינונים הנמוכים ביותר של תרופות המספיקים לשמירה על שליטה. אם מושגת שליטה חלקית באסתמה הסימפונות, יש לשקול את האפשרות להגדיל את נפח הטיפול תוך התחשבות בגישות טיפול יעילות יותר (כלומר, אפשרות להגדלת מינונים או הוספת תרופות אחרות), בטיחותן, עלותן ושביעות רצון המטופל מרמת השליטה שהושגה.

שלבי טיפול שמטרתם להשיג שליטה באסתמה הסימפונית (בהתבסס על הנחיות GINA, 2006)

לרוב התרופות המשמשות לאסתמה יש יחס תועלת/סיכון נוח למדי בהשוואה לתרופות המשמשות לטיפול במחלות כרוניות אחרות. כל שלב כולל אפשרויות טיפול שעשויות לשמש כחלופות בבחירת טיפול תחזוקתי לאסתמה, אם כי הן אינן יעילות באותה מידה. היקף הטיפול עולה משלב 2 לשלב 5; עם זאת, בשלב 5, בחירת הטיפול תלויה גם בזמינות ובבטיחות של תרופות. רוב החולים עם אסתמה מתמשכת סימפטומטית שלא קיבלו בעבר טיפול תחזוקתי צריכים להתחיל טיפול בשלב 2. אם הביטויים הקליניים של אסתמה בהערכה הראשונית חמורים ומצביעים על חוסר שליטה, יש להתחיל את הטיפול בשלב 3.

התאמת שלבי הטיפול למאפיינים קליניים של אסתמה ברונכיאלית

שלבי הטיפול	מאפיינים קליניים של חולים
שלב 1	תסמינים קצרי טווח (עד מספר שעות) של אסתמה הסימפונות במהלך היום (שיעול, צפצופים, קוצר נשימה, המופיעים פחות מפעמיים בשבוע) או תסמינים ליליים נדירים יותר. במהלך התקופה הבין-ריקטלית, אין ביטויים של אסתמה או התעוררויות לילה; תפקוד הריאות נמצא בטווח הנורמלי. PSV <80% מהערכים החזויים
שלב 2	תסמיני אסתמה ברונכיאלית יותר מפעם בשבוע, אך פחות מפעם אחת כל 8 ימים. החמרות עלולות לשבש את פעילותם של החולים ואת שנתם בלילה. תסמיני לילה יותר מפעמיים בחודש. אינדיקטורים פונקציונליים של נשימה חיצונית נמצאים במסגרת הנורמה הגילית. בתקופה שבין ההתקפים, אין תסמינים של אסתמה או התעוררות לילה, והסבילות לפעילות גופנית אינה מופחתת. PSV >80% מהערכים הצפויים
שלב 3	תסמינים של אסתמה ברונכיאלית נרשמים מדי יום. החמרות משבשות את הפעילות הגופנית של הילד ואת שנת הלילה. תסמיני לילה יותר מפעם אחת בשבוע. בתקופה הבין-ריקטלית, נצפים תסמינים אפיזודיים, ושינויים בתפקוד הנשימה החיצונית נמשכים. סבילות לפעילות גופנית עשויה להיות מופחתת. PSV 60-80% מהערכים הנדרשים
שלב 4	הופעה תכופה (מספר פעמים בשבוע או מדי יום, מספר פעמים ביום) של תסמיני אסתמה הסימפונות, התקפי חנק ליליים תכופים. החמרות תכופות של המחלה (פעם אחת כל 1-2 חודשים). הגבלת פעילות גופנית ופגיעה חמורה בתפקוד הנשימה החיצונית. במהלך תקופת ההפוגה, הביטויים הקליניים והתפקודיים של חסימת הסימפונות נמשכים. PSV <60% מהערכים החזויים
שלב 5	תסמינים יומיומיים בשעות היום והלילה, מספר פעמים ביום. הגבלה חמורה של פעילות גופנית. פגיעה חמורה בתפקוד הריאות. החמרות תכופות (פעם בחודש או יותר). במהלך תקופת ההפוגה, נמשכות ביטויים קליניים ותפקודיים בולטים של חסימת הסימפונות. PSV <60% מהערכים החזויים

בכל שלב של הטיפול, על המטופלים להשתמש בתרופות להקלה מהירה על תסמיני אסתמה (מרחיבי סימפונות מהירי פעולה).

עם זאת, השימוש הקבוע בהם הוא אחד הסימנים לאסתמה בלתי מבוקרת, דבר המצביע על הצורך להגדיל את היקף טיפול התחזוקה. זו הסיבה שצמצום או ביטול הצורך בתרופות טיפול חירום הוא מטרה וקריטריון חשובים ליעילות הטיפול.

שלב 1 - שימוש בתרופות להקלה לפי הצורך מיועד רק לחולים שלא קיבלו טיפול תחזוקתי. במקרה של תסמינים תכופים יותר או החמרה אפיזודית של המצב, מטופלים מותנים לטיפול תחזוקתי קבוע (ראה שלב 2 ומעלה) בנוסף לתרופות להקלה לפי הצורך.

שלבים 2-5 כוללים שילוב של משכך כאבים לפי הצורך עם טיפול תחזוקה קבוע. ICS במינון נמוך מומלץ כטיפול תחזוקה ראשוני לאסתמה בחולים בכל גיל בשלב 2. תרופות חלופיות כוללות תרופות אנטיכולינרגיות בשאיפה, אגוניסטים של בטא-2 דרך הפה בעלי פעולה קצרת טווח, או תאופילין קצר טווח. עם זאת, לתרופות אלו יש תחילת פעולה איטית יותר ושכיחות גבוהה יותר של תופעות לוואי.

שלב 3 כולל שילוב של ICS במינון נמוך עם אגוניסט בטא-2 בשאיפה ארוך טווח, כשילוב במינון קבוע. בשל ההשפעה האדיטיבית של הטיפול המשולב, מטופלים בדרך כלל זקוקים למינונים נמוכים של ICS; עלייה במינון ה-ICS נחוצה רק בחולים שאסתמתם לא נשלטה לאחר 3-4 חודשי טיפול. אגוניסט בטא-2 ארוך הטווח, פורמוטרול, אשר מתחיל לפעול במהירות כאשר הוא משמש לבד או בשילוב במינון קבוע עם בודסוניד, הוכח כיעיל לפחות כמו אגוניסטים בטא-2 קצרי טווח בהקלה על אסתמה חריפה. עם זאת, טיפול יחיד עם פורמוטרול אינו מומלץ להקלה על תסמינים, ותרופה זו משמשת תמיד בשילוב עם ICS. בכל הילדים, במיוחד אלו בגילאי 5 ומטה, נחקר טיפול משולב במידה פחותה מאשר במבוגרים. עם זאת, מחקר שנערך לאחרונה הראה כי הוספת אגוניסט בטא-2 ארוך טווח יעילה יותר מהגדלת מינון ה-ICS. אפשרות טיפול שנייה היא להגדיל את מינון ה-ICS למינונים בינוניים. עבור חולים בכל גיל המקבלים מינונים בינוניים או גבוהים של ICS באמצעות משאף במינון מדוד, מומלץ להשתמש במרווח כדי לשפר את מתן התרופה לדרכי הנשימה, להפחית את הסיכון לתופעות לוואי של הלוע והלוע ולהפחית את הספיגה המערכתית של התרופה. אפשרות טיפול חלופית נוספת בשלב 3 היא שילוב של ICS במינון נמוך עם תרופה אנטי-לויקוטריאנית, שניתן להחליף אותה במינון נמוך של תאופילין בשחרור מושהה. אפשרויות טיפול אלו לא נחקרו בילדים בגיל 5 ומטה.

בחירת התרופות בשלב 4 תלויה במרשמים הקודמים בשלבים 2 ו-3. עם זאת, סדר הוספת התרופות הנוספות צריך להתבסס על ראיות ליעילותן היחסית שהתקבלו בניסויים קליניים. במידת האפשר, יש להפנות חולים שאסתמתם אינה נשלטת בשלב 3 למומחה כדי לשלול אבחנות חלופיות ו/או אסתמה קשה לטיפול. גישת הטיפול המועדפת בשלב 4 היא שילוב של גלוקוקורטיקואידים במינון בינוני עד גבוה עם אגוניסט בטא-2 בשאיפה בעל פעולה ארוכה. שימוש ארוך טווח ב-ICS במינון גבוה קשור לסיכון מוגבר לתופעות לוואי.

טיפול שלב 5 נחוץ לחולים שלא הגיבו לטיפול במינון גבוה של ICS בשילוב עם אגוניסטים של בטא 2 ארוכי טווח וטיפול תחזוקתי אחר. תוספת של גלוקוקורטיקואיד דרך הפה לטיפול תחזוקתי אחר עשויה להגביר את התגובה, אך היא קשורה לתופעות לוואי חמורות. יש ליידע את המטופל על הסיכון לתופעות לוואי, ויש לשקול את כל חלופות הטיפול האחרות באסתמה.

אם מושגת שליטה באסתמה הסימפונית באמצעות טיפול בסיסי בשילוב של ICS ואגוניסט בטא2-אדרנרגי ארוך טווח ונשמרת למשך 3 חודשים לפחות, ניתן להפחית את נפח הטיפול בהדרגה. יש להתחיל בהפחתה של מינון ה-ICS בשיעור של לא יותר מ-50% במשך 3 חודשים תוך המשך טיפול באגוניסט בטא2-אדרנרגי ארוך טווח. אם נשמרת שליטה מלאה תוך שימוש במינונים נמוכים של ICS ואגוניסטים בטא2 ארוכי טווח פעמיים ביום, יש להפסיק את האחרונים ולהמשיך את השימוש ב-ICS. השגת שליטה באמצעות כרומונים אינה דורשת הפחתה במינון שלהם.

תוכנית נוספת להפחתת נפח הטיפול הבסיסי בחולים המקבלים אגוניסטים ארוכי טווח של בטא 2 ו-ICS כרוכה בהפסקת הטיפול הבסיסי בשלב הראשון תוך המשך טיפול יחיד בגלוקוקורטיקואידים במינון שהיה בשילוב הקבוע. לאחר מכן, כמות ה-ICS מצטמצמת בהדרגה בלא יותר מ-50% במשך 3 חודשים, בתנאי שנשמרת שליטה מלאה באסתמה הסימפונית.

מונותרפיה עם אגוניסטים ארוכי טווח של בטא 2 ללא ICS אינה מקובלת, מכיוון שהיא עלולה להגביר את הסיכון למוות בחולים עם אסתמה. טיפול תחזוקתי מופסק אם נשמרת שליטה מלאה באסתמה עם שימוש במינון מינימלי של תרופה נוגדת דלקת ואין הישנות של תסמינים במשך שנה.

בעת הפחתת כמות הטיפול האנטי-דלקתי, יש צורך לקחת בחשבון את טווח הרגישות של המטופלים לאלרגנים. לדוגמה, לפני עונת הפריחה, חולים עם אסתמה ורגישות לאבקנים לא צריכים להפחית באופן חד משמעי את מינוני התרופות הבסיסיות המשמשות; להיפך, יש להגדיל את כמות הטיפול בתקופה זו.

הסלמה בטיפול בתגובה לאובדן שליטה באסתמה

יש להגדיל את נפח הטיפול במקרה של אובדן שליטה באסתמה (עלייה בתדירות ובחומרת תסמיני האסתמה, צורך בשאיפה של אגוניסטים בטא-2-אדרנרגיים למשך 1-2 ימים, ירידה בערכי שיא הזרימה או החמרה בסבילות למאמץ). נפח הטיפול באסתמה מותאם למשך שנה בהתאם לספקטרום הרגישות לאלרגנים הסיבתיים. כדי להקל על חסימה חריפה של הסימפונות בחולים עם אסתמה, נעשה שימוש בשילוב של מרחיבי סימפונות (אגוניסטים בטא-2-אדרנרגיים, אנטיכולינרגים, מתילקסנטינים) וגלוקוקורטיקואידים. ניתנת עדיפות לצורות מתן בשאיפה, המאפשרות השגת השפעה מהירה עם השפעה כוללת מינימלית על גוף הילד.

להמלצות הנוכחיות להפחתת מינוני התרופות השונות של הטיפול הבסיסי עשויות להיות רמת ראיות גבוהה למדי (בעיקר B), אך הן מבוססות על נתונים ממחקרים שהעריכו רק פרמטרים קליניים (תסמינים, FEV1), מבלי לקבוע את ההשפעה של הפחתת נפח הטיפול על פעילות דלקתית ושינויים מבניים באסתמה. לפיכך, המלצות להפחתת נפח הטיפול דורשות מחקרים נוספים שמטרתם להעריך את התהליכים העומדים בבסיס המחלה, ולא רק ביטויים קליניים.

הצורך בטיפול משולב תחזוקתי ארוך טווח לאסתמה של הסימפונות אושר במחקר שהעריך את יעילותם של משטרי טיפול תרופתיים שונים. מחקר אקראי, כפול סמיות, נערך במהלך השנה הראשונה, ולאחר מכן נערך ניסוי פתוח במשך שנתיים הבאות, קרוב ככל האפשר לפרקטיקה הקלינית השגרתית. חולים שקיבלו סלמטרול + פלואטיקזון (סרטייד, 50/250 מק"ג 2 פעמים ביום) היו בעלי צורך נמוך פי 3 להגדיל את נפח הטיפול בהשוואה לחולים שקיבלו משטרי פלואטיקזון פרופיונאט (250 מק"ג 2 פעמים ביום) וסלמטרול (50 מק"ג 2 פעמים ביום). השימוש בטיפול משולב בהשוואה הוביל לירידה משמעותית בתדירות החמרות האסתמה, שיפור בפתיחות הסימפונות וירידה בהיפר-ריאקטיביות הסימפונית בהשוואה לחולים שקיבלו כל אחת מהתרופות בנפרד. לאחר 3 שנים, הושגה שליטה מלאה באסתמה ב-71% מהחולים שטופלו בסרטייד וב-46% מאלה שקיבלו פלואטיקזון פרופיונאט. בכל התצפיות נקבעה סבילות טובה לתרופות שנחקרו. מחקר זה, המשתמש בחולים בוגרים כדוגמה, מראה לראשונה כי השגת שליטה באסתמה הסימפונית ברוב החולים עם טיפול ארוך טווח בסרטייד אפשרי.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

ניהול חולים שמטרתו להשיג שליטה באסתמה הסימפונות

מטרת הטיפול באסתמה היא להשיג ולשמור על שליטה בתופעות הקליניות של המחלה. בעזרת טיפול תרופתי שפותח על ידי הרופא בשיתוף פעולה עם המטופל ובני משפחתו, ניתן להשיג מטרה זו אצל רוב המטופלים. בהתאם לרמת השליטה הנוכחית, לכל מטופל נקבע טיפול התואם לאחד מחמישה "שלבי טיפול"; במהלך תהליך זה, הוא מוערך ומותאם כל הזמן על סמך שינויים ברמת השליטה באסתמה.

כל מחזור הטיפול כולל:

• הערכת רמת השליטה באסתמה הסימפונות;
• טיפול שמטרתו להשיג זאת;
• טיפול לשמירה על שליטה.

חינוך מטופלים

חינוך הוא חלק הכרחי וחשוב מתוכנית טיפול מקיפה לילדים עם אסתמה, הכוללת יצירת שותפות בין המטופל, משפחתו ואיש המקצוע בתחום הבריאות. הבנה הדדית טובה חשובה מאוד כבסיס להיענות נוספת.

מטרות של תוכניות חינוכיות:

• ליידע על הצורך באמצעי חיסול;
• הכשרה בטכניקת השימוש בתכשירים רפואיים;
• מידע על יסודות הטיפול התרופתי;
• הכשרה בניטור תסמיני מחלה, מדידת שיא זרימת הדם (לילדים מעל גיל 5) וניהול יומן ניטור עצמי;
• הכנת תוכנית פעולה אישית במקרה של החמרה.

פרוגנוזה לאסתמה הסימפונות

אצל ילדים עם אירועי צפצופים חוזרים הקשורים לזיהום ויראלי חריף, ללא מאפיינים אטופיים וללא היסטוריה משפחתית של מחלות אטופיות, התסמינים בדרך כלל חולפים עד גיל הגן והאסתמה אינה מתפתחת מאוחר יותר, אם כי שינויים מינימליים בתפקוד הריאות ותגובתיות יתר של הסימפונות עשויים להימשך. אם צפצופים מתרחשים בגיל צעיר (לפני גיל שנתיים) בהיעדר תסמינים אחרים של אטופיה משפחתית, הסבירות שהיא תימשך גם בחיים מאוחרים יותר נמוכה. אצל ילדים צעירים עם אירועי צפצופים תכופים, היסטוריה משפחתית של אסתמה וביטויים של אטופיה, הסיכון לפתח אסתמה בגיל 6 עולה משמעותית. מין זכר הוא גורם סיכון להתפתחות אסתמה בתקופה שלפני גיל ההתבגרות, אך קיימת סבירות גבוהה שהאסתמה תיעלם עד הבגרות. מין נקבה הוא גורם סיכון לאסתמה סימפונות מתמשכת בבגרות.