טיפול בלימפוהיסטיוציטוזיס

ברוב המכריע של המקרים, המחלה קטלנית. אחת הסקירות הראשונות על לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי דיווחה כי חציון ההישרדות מתחילת תסמיני המחלה היה כ-6-8 שבועות. לפני הכנסת פרוטוקולי טיפול כימותרפי ומדכא חיסון מודרניים ו-BMT/HSCT, חציון ההישרדות היה 2-3 חודשים.

על פי נתוניו של ג'. יאנקה, שהוצגו בסקירת ספרות בשנת 1983, 40 מתוך 101 חולים נפטרו במהלך החודש הראשון למחלה, 20 נוספים בחודש השני למחלה, רק 12% מהחולים חיו יותר משישה חודשים, רק 3 ילדים שרדו.

ההצלחה הטיפולית האמיתית הראשונה בלימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי הייתה השימוש באפיפודופילוטוקסין VP16-213 (VP-16) בשני ילדים, מה שאפשר השגת רמיסיה מלאה (1980). עם זאת, מאוחר יותר שני הילדים פיתחו הישנות עם נזק למערכת העצבים המרכזית, שהסתיימה במוות 6 חודשים ושנתיים לאחר האבחון. בהתבסס על העובדה ש-VP-16 אינו חודר את מחסום הדם-מוח, א. פישר ועמיתיו ערכו בשנת 1985 טיפול משולב בארבעה ילדים עם VP-16, סטרואידים בשילוב עם מתוטרקסט תוך-תקלי, או הקרנות גולגולתיות. כל ארבעת הילדים היו בהפוגה בזמן הפרסום עם מעקב של 13-27 חודשים.

השימוש במינונים גבוהים של נגזרות אפיפודופילוטוקסין עקב האפשרות לפתח גידולים משניים הוא נושא לדיון, אך עד כה יש רק דיווח אחד בספרות על התפתחות תסמונת מיאלודיספלסטית (MDS) אצל ילד עם לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי ראשוני שקיבל סך של 6.9 גרם/מ"ר של אטופוסיד שניתן לווריד ו-13.6 גרם/מ"ר דרך הפה, וכן 3.4 גרם/מ"ר ^של טניפוזיד. בנוסף, הסיכון למוות מלימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי גבוה בהרבה מהאפשרות לפתח גידול משני בעתיד, ולכן אטופוסיד נותר התרופה הבסיסית לטיפול בלימפוהיסטיוציטוזיס.

בשנת 1993, דיווח ג'יי. אל. סטפן על שימוש מוצלח בתרופות מדכאות חיסון, גלובולין חסר אנגיוטנסין (ATG) וציקלוספורין A, בחולים עם לימפוהיסטיוציטוזיס ראשוני. רמיסיה הושגה ב-5 מתוך 6 ילדים שקיבלו ATG וציקלוספורין A, חולה אחד נפטר מנזק חמור ומתקדם למערכת העצבים המרכזית. שיפור נוסף בפרוטוקולי הטיפול נקשר להכללת תרופות מדכאות חיסון - ציקלוספורין A ו-ATG, כולל האחרון - כאחד המרכיבים (יחד עם בוסולפן וציקלופוספמיד) במשטר ההתניה טרום השתלה.

יש לציין כי למרות הסבירות הגבוהה להשגת רמיסיה קלינית באמצעות טיפול משולב מדכא חיסון, סימנים קליניים או ביולוגיים אינדיבידואליים של המחלה נותרים תמיד (הפטו- או ספלנומגליה, אנמיה, היפרטריגליצרידמיה, ירידה בפעילות של תאי NK, עלייה ברמת הלימפוציטים המופעלים בדם וכו'), דבר שאינו מאפשר לדבר על רמיסיה מלאה, אלא חלקית בלבד, של לימפוהיסטיוציטוזיס המופתוגוציטי. שיטת הטיפול הרדיקלית היחידה היא השתלת מח עצם מתורם אלוגני.

נכון לעכשיו, מוצעות שתי אפשרויות טיפוליות להשראת רמיסיה בלימפוהיסטיוציטוזיס המופאגוציטית ראשונית: פרוטוקול HLH-94, הכולל אטופוסיד, דקסמתזון, ציקלוספורין A ומתוטרקסט תוך-תכליתי, או הפרוטוקול שהוצע בשנת 1997 על ידי נ. אואבאדו מבית החולים נקר בפריז (פרוטוקול שהומלץ על ידי קבוצת העבודה ESID / EBMT), הכולל מתילפרדניזולון, ציקלוספורין A, ATG ומתוטרקסט תוך-תכליתי ודפומדרול. שני הפרוטוקולים מרמזים על BMT/HSCT אלוגני חובה לאחר מכן מתורם קשור תואם או חלופי - קשור לא תואם או תואם לא קשור.

פרוטוקול HLH Therapy (נאדה ג'באדו, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997

מאז האבחון:

1. מתילפרדניזולון:

• יום 1 -» יום 2: 5 מ"ג/ק"ג/יום למשך 2 מנות (48 שעות);
• יום 3 -» יום 4: 3 מ"ג/ק"ג/יום (48 שעות);
• יום 4: 2 מ"ג/ק"ג/יום,
• לאחר מכן הפחתה הדרגתית עד להפסקה אם המחלה נשלטת (בתוך חודש אחד).

2. ארנב ATG:

• 10 מ"ג/ק"ג/יום מדי יום למשך 5 ימים;
• כעירוי תוך ורידי במשך 6-8 שעות (50 מ"ל של גלוקוז 5% לכל 25 מ"ג של ATG), החל ביום הראשון.

3. ציקלוספורין A:

• התחלה 48-72 שעות לאחר תחילת טיפול ב-ATG;
• 3 מ"ג/ק"ג/יום כעירוי תוך ורידי רציף עד להשגת רמת ציקלוספורינמיה של 200 ננוגרם/מ"ל; טיפול פומי במידת האפשר.

4. MTX תוך-תקלי:

מינונים: גיל:

6 מ"ג / 0-1 שנים

8 מ"ג / 1-2 שנים

10 מ"ג / 2-3 שנים

12 מ"ג / 3 שנים

+ דפומדרול 20 מ"ג או דקסה במינון המתאים

4. משטר טיפול תוך-תקלי:

• כאשר מערכת העצבים המרכזית מעורבת:
  • פעמיים בשבוע במשך שבועיים
  • פעם אחת בשבוע למשך שבוע אחד
  • לאחר מכן, יש להתאים את התוצאה בהתאם לתגובה: ככלל, פעם בשבוע עד לניתוח HSCT;
• בהיעדר מעורבות של מערכת העצבים המרכזית:
  • פעם ב-6 שבועות, עד למועד HSCT
  • טיפול תוך-תקלי מופסק אם לא מתוכנן HSCT בעתיד הקרוב.
  • לא יותר מ-8 זריקות IT.

בשנת 2002, האגודה הבינלאומית לחקר מחלות היסטיוציטיות סיכמה את תוצאות הפרוטוקול. ב-88 מתוך 113 חולים שנותחו, הטיפול היה יעיל: החולים שרדו עד לניתוח HSCT או נותרו בהפוגה בזמן התצפית האחרונה. נתונים מרשימים פורסמו בשנת 2006 על ידי שרדן מ' ועמיתיו (קבוצת חוקרים צרפתית בראשות א. פישר מבית החולים נקר-אנפנטס מלאדס), בנוגע לניתוח תוצאות HSCT ב-48 חולים עם HLH מתורמים קרובים וחלופיים, שבוצעו במרכז שלהם. שיעור ההישרדות הכולל היה 58.5% (תקופת מעקב חציונית 5.8 שנים, תקופת מעקב מקסימלית 20 שנים). לדברי המחברים, לחולים בשלב הפעיל של המחלה המקבלים HSCT מתורם הפלואידנטי יש פרוגנוזה גרועה יותר, שכן במצבים אלה HLH קשורה לשכיחות גבוהה יותר של דחיית השתלים. שנים עשר חולים קיבלו 2 השתלות כל אחד עקב דחייה (n = 7) או אובדן שתל משני שהוביל להישנות HLH (n < 5). רמיסיה יציבה הושגה בכל החולים עם כימריזם תורם >20% (על ידי לויקוציטים). כמו כן, הודגש שוב ושוב בעבר כי עבור חולים עם HLH (בניגוד לרוב האינדיקציות האחרות ל-HSCT), כימריזם מעורב מספיק כדי לשמור על רמיסיה ולמנוע הישנות של תסמונת הפעלת לימפוציטים/מקרופאגים. באשר לתופעות הלוואי המאוחרות לאחר HSCT, רק 2 מתוך 28 חולים ששרדו (7%) סבלו מהפרעות נוירולוגיות קלות. מחקר זה מאשר את דעת הרופאים כי HSCT היא כיום השיטה הרדיקלית היחידה לטיפול HLH, ללא קשר לנוכחות או היעדר של תורם "אידיאלי", כלומר תורם קשור תואם HLA.