מצבים אטופיים ואלרגיים: גורמים, תסמינים, אבחון, טיפול

תגובות רגישות יתר מסוג I כוללות הפרעות אטופיות והפרעות אלרגיות רבות. המונחים "אטופיה" ו"אלרגיה" משמשים לעתים קרובות כמילים נרדפות, אך למעשה מדובר במושגים שונים. אטופיה היא תגובה חיסונית מוגזמת בתיווך IgE; כל ההפרעות האטופיות הן תגובות רגישות יתר מסוג I. אלרגיה היא כל תגובה חיסונית מוגזמת לאנטיגן חיצוני, ללא קשר למנגנון. לכן, כל אטופיה מבוססת על תגובה אלרגית, אך תגובות אלרגיות רבות (לדוגמה, דלקת ריאות כתוצאה מהרגישות יתר) אינן הפרעות אטופיות. מחלות אלרגיות הן המחלות הנפוצות ביותר בבני אדם.

אטופיה משפיעה לרוב על האף, העיניים, העור והריאות. הפרעות אלו כוללות אטופיק דרמטיטיס, דלקת מגע, אורטיקריה ואנגיואדמה (שעשויה להתבטא בעיקר בנגעים בעור או בתסמינים של מחלה סיסטמית), אלרגיה ללטקס, מחלת ריאות אלרגית (למשל, אסטמה, אספרגילוזיס אלרגית של הסימפונות, דלקת ריאות רגישות יתר), ותגובות אלרגיות לחרקים עוקצים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

גורמים למצבים אטופיים

התפתחות אלרגיה נגרמת על ידי מכלול של גורמים גנטיים, סביבתיים ומקומיים. תפקידם של גורמים גנטיים הוא נוכחות של נטייה תורשתית למחלות הקשורות באטופיה וללוקוסים ספציפיים של HLA, ופולימורפיזם של גנים האחראים לזיקה גבוהה של שרשרת TNF של קולטן IgE, IL-4nCD14.

גורמים סביבתיים מקיימים אינטראקציה עם גורמים גנטיים כדי לשמר את התגובה החיסונית של Th2, אשר מפעילה ייצור אאוזינופילים ו-IgE והיא פרו-אלרגית. בדרך כלל, חשיפה ראשונית לזיהומים חיידקיים וויראליים ואנדוטוקסינים (ליפופוליסכרידים) בילדות המוקדמת מסיטה את התגובה מ-Th2 טבעי ל-TM, אשר מדכאים את Th2 ומעוררים סבילות לאנטיגנים זרים; מנגנון זה עשוי להיות מתווך על ידי קולטן Toll-like-4 ומתממש באמצעות התפתחות אוכלוסייה של לימפוציטים מסוג T רגולטוריים (CD4+, CD25+), אשר מדכאים את תגובת Th2. כיום, במדינות מפותחות, ישנה מגמה של משפחות קטנות עם מספר קטן של ילדים, סביבת בית נקייה יותר, שימוש מוקדם בחיסונים ובטיפול אנטיביוטי, אשר מונעים מילדים חשיפה כזו לאנטיגנים ומדכאים את דיכוי Th2; שינויים התנהגותיים כאלה עשויים להסביר את השכיחות הנרחבת של מצבים אלרגיים מסוימים. גורמים אחרים התורמים להתפשטות מצבים אלרגיים כוללים מגע כרוני עם האלרגן ורגישות, תזונה ופעילות גופנית.

גורמים מקומיים כוללים מולקולות הידבקות של האפיתל של הסמפונות, העור ומערכת העיכול, אשר מכוונות Th2 לרקמות המטרה.

לפיכך, האלרגן גורם לתגובה חיסונית בתיווך IgE ותאי Th2. אלרגנים הם כמעט תמיד חלבונים בעלי מולקולות נמוכות, שרבים מהם ניתן למצוא בין חלקיקי אוויר. אלרגנים, כולל אבק בית, צואת קרדית אבק הבית, צואת חיות מחמד, אבקת צמחים (עצים, עשבים, עשבים שוטים) ועובש, אחראים לעיתים קרובות להתפתחות תגובות אלרגיות חריפות וכרוניות.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

פיזיולוגיה פתולוגית של מצבים אטופיים ואלרגיים

לאחר שהאלרגן מתחבר עם IgE, היסטמין משתחרר מהגרגירים התוך-תאיים של תאי מאסט; תאים אלה נמצאים בכל הגוף, אך הריכוז הגבוה ביותר שלהם הוא בעור, בריאות וברירית מערכת העיכול; היסטמין מגביר את הפעלת תאי החיסון והוא המתווך העיקרי של הביטוי הקליני של אטופיה. נזק לרקמות וגורמים כימיים שונים (למשל, חומרים מגרים, אופיואידים, חומרים פעילי שטח) יכולים לגרום לשחרור היסטמין ישירות, ללא השתתפות של IgE.

היסטמין גורם להתרחבות כלי דם מקומית (אריתמה), אשר מגבירה את חדירות הנימים וגורמת לבצקת (צביטות); הרחבת כלי דם בעורקיקים מסביב מתווכת על ידי מנגנון רפלקס עצבי (היפרמיה) וגירוי של קצוות חישה (גירוד). היסטמין גורם להתכווצות של תאי שריר חלק של דרכי הנשימה (התכווצות ברונכו) ומערכת העיכול (תנועתיות מוגברת במערכת העיכול), מגביר את הפרשת בלוטות הרוק והסימפונות. כאשר היסטמין משתחרר באופן סיסטמי, הוא הופך למרחיב עורקיקים יעיל ויכול לגרום לקיפאון דם היקפי נרחב ולהיפוטנסיה; הרחבת כלי דם מוחית עשויה להיות גורם בהתפתחות כאב ראש שמקורו בכלי דם. היסטמין מגביר את חדירות הנימים; האובדן הנובע של פלזמה וחלבוני פלזמה ממיטת כלי הדם עלול לגרום להלם מחזור הדם. זה גורם לעלייה מפצה ברמת הקטכולאמינים, שמקורם בתאי כרומאפין.

תסמינים של מצבים אטופיים ואלרגיים

התסמינים הנפוצים ביותר כוללים נזלת, עיטושים, גודש באף (מעורבות בדרכי הנשימה העליונות), קוצר נשימה וקוצר נשימה (מעורבות בדרכי הנשימה התחתונות) וגירוד (עיניים, עור). התסמינים כוללים נפיחות של טורבינות האף, כאב בסינוסים הנלווים במישוש, קוצר נשימה, היפרמיה ובצקת של הלחמית, וליכניפיקציה של העור. סטרידור, קוצר נשימה, ולעיתים לחץ דם נמוך הם סימנים מסכני חיים של אנפילקסיס. אצל חלק מהילדים, נגעים אלרגיים כרוניים מסומנים בחך צר ומקושת מאוד, סנטר צר, לסת עליונה מוארכת עם נשיכה עמוקה (פנים אלרגיות).

אבחון של מצבים אטופיים ואלרגיים

אנמנזה יסודית בדרך כלל אמינה יותר מבדיקות ובדיקות סקר. האנמנזה כוללת תדירות ומשך ההתקפים, שינויים לאורך זמן, טריגרים (אם ידועים), קשר לעונות השנה או למצב ספציפי (למשל, הופעה צפויה במהלך עונת האבקה; לאחר חשיפה לבעלי חיים, חציר, אבק; במהלך פעילות גופנית; במקומות ספציפיים), היסטוריה משפחתית של תסמינים דומים או הפרעות אטופיות; תגובה לטיפול. גיל הופעת המחלה עשוי להיות חשוב באבחון אסתמה, מכיוון שאסטמה בילדות היא אטונית, בעוד שאסתמה שמתחילה לאחר גיל 30 אינה.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

בדיקות לא ספציפיות

בדיקות מסוימות יכולות לאשר או להכחיש שהתסמינים הם בעלי אופי אלרגי.

ספירת דם מלאה מבוצעת כדי לזהות אאוזינופיליה בכל החולים למעט אלו המקבלים גלוקוקורטיקואידים; תרופות אלו מורידות את רמות האאוזינופילים. ספירת תאי דם לבנים של 5-15% אאוזינופילים מצביעה על אטופיה אך אינה מזהה את הספציפיות שלה; 16-40% אאוזינופילים עשויים לשקף הן אטופיה והן מצבים אחרים (למשל, רגישות יתר לתרופה, סרטן, מצבים אוטואימוניים, זיהומים טפיליים); 50-90% אאוזינופילים אינם סימן להפרעות אטופיות אלא לתסמונת היפר-אאוזינופילית או נוכחות של זחלי הלמינת נודדים של האיברים הפנימיים. ספירת תאי הדם הלבנים הכוללת היא בדרך כלל תקינה.

ניתן לבדוק הפרשות מהלחמית, מהאף או מהרוק לאיתור לויקוציטים; גילוי של מספר כלשהו של אאוזינופילים מצביע על דלקת אלרגית בתיווך Th2.

רמות IgE בסרום גבוהות במצבים אטופיים, אך זה אינו סימן אבחוני רציני, מכיוון שהן יכולות להיות מוגברות בזיהומים טפיליים, מונונוקלאוזיס זיהומית, מצבים אוטואימוניים, אלרגיות לתרופות, מצבי חוסר חיסוני (תסמונת היפר-IgE, תסמונת ויסקוט-אלדריץ') וצורות מסוימות של מיאלומה נפוצה. קביעת רמות IgE שימושית להכוונת טיפול עתידי במקרה של אספרגילוזיס ברונכופולמונרית אלרגית.

בדיקות ספציפיות

בדיקות עור משתמשות בריכוז סטנדרטי של אנטיגן המוזרק ישירות לעור; בדיקות מיוחדות מבוצעות כאשר היסטוריה רפואית מדוקדקת ובדיקה כללית לא גילו את הגורם לתסמינים. בדיקות עור אינפורמטיביות יותר באבחון רינוסינוסיטיס ודלקת הלחמית מאשר באבחון אסתמה אלרגית או אלרגיות למזון; התגובה השלילית לאלרגיות למזון גבוהה מאוד. האנטיגנים הנפוצים ביותר הם אבקה (עץ, דשא, עשבים), עובש, קרדית אבק הבית, צואת בעלי חיים וסרום, ארס חרקים, מזון ואנטיביוטיקה של β-lactam. בחירת האנטיגן שיינתן מבוססת על ההיסטוריה והמיקום הגיאוגרפי. ניתן להשתמש בשתי טכנולוגיות: תת עורית (הזרקה) ותוך-עורית. השיטה הראשונה מאפשרת זיהוי של מספר גדול יותר של אלרגנים. הבדיקה התוך-עורית רגישה יותר אך פחות ספציפית; ניתן להשתמש בה כדי להעריך רגישות לאלרגן כאשר תוצאות הבדיקה התת-עורית שליליות או מוטלות בספק.

בבדיקה התת עורית, טיפה של תמצית אנטיגן מוחלת על העור, ולאחר מכן העור נמתח ונדק או מחורר דרך טיפת התמצית בעזרת קצה מחט בקוטר 27 בזווית של 20° או בעזרת מכשיר מאושר. בטכניקה התוך-עורית, התמצית מוזרקת תוך-עורית באמצעות מזרק בקוטר 0.5 או 1 מ"מ ומחט בקוטר 27 עם שיפוע קצר ליצירת חריץ בקוטר 1 או 2 מ"מ (בדרך כלל כ-0.02 מ"ל). בדיקות תת-עוריות וגם בדיקות תוך-עוריות צריכות לכלול הזרקה של תמיסה נוספת כביקורת שלילית והיסטמין (10 מ"ג/מ"ל לבדיקה התת-עורית, 0.01 מ"ל בתמיסה ביחס של 1:1000 לבדיקה התוך-עורית) כביקורת חיובית. עבור חולים עם תגובה כללית נדירה (פחות מפעם בשנה) לאנטיגן הנבדק, המחקר מתחיל עם ריאגנט סטנדרטי מדולל פי 100, לאחר מכן פי 10, ולבסוף, בריכוז הסטנדרטי. הבדיקה נחשבת חיובית אם מופיעות שלפוחית והיפרמיה, כאשר קוטר השלפוחית גדול ב-3-5 מ"מ מאשר בביקורת השלילית לאחר 15-20 דקות. תגובה חיובית כוזבת מתרחשת בדרמוגרפיה (שלפוחיות והיפרמיה מעוררות על ידי ליטוף או צלקת העור). תגובה שלילית כוזבת מתרחשת באחסון לא נכון או הפרת תאריך התפוגה של תמצית האלרגן או בשימוש בתרופות מסוימות (למשל, אנטי-היסטמינים) המדכאות תגובתיות.

בדיקת רדיואלרגוסורבנט (RAST) מזהה נוכחות של IgE ספציפי לאלרגן בסרום ומשמשת כאשר בדיקת עור היא התווית נגד, כגון דרמטיטיס מוכללת, דרמוגרפיה, היסטוריה של תגובה אנפילקטית לאלרגן, או צורך ליטול אנטי-היסטמינים. אלרגן ידוע בצורת מצומד פולימר-אלרגן בלתי מסיס מעורבב עם סרום ומזוהה באמצעות נוגדנים אנטי-1gE המסומנים ^ב-125 I. כל IgE ספציפי לאלרגן בסרום נקשר לצומד ומזוהה על ידי מדידת כמות הנוגדנים המסומנים ב ^-125 I.

מבחני פרובוקציה כרוכים במגע ישיר של הריריות עם האלרגן ומשמשים בחולים שיש לתעד אצלם תגובה (למשל, כדי לקבוע חשיפה תעסוקתית או נכות) ולעיתים גם לאבחון אלרגיה למזון. לבדיקה אופתלמולוגית אין יתרונות על פני בדיקת עור והיא מבוצעת לעיתים רחוקות. מתן החומר הפרובוקטיבי דרך האף או הסימפונות הוא גם שיטת בדיקה אפשרית, אך פרובוקציה סימפונות משמשת רק אם המשמעות הקלינית של בדיקת עור חיובית אינה ברורה או שאין תמציות אנטיגן זמינות (למשל, אסתמה תעסוקתית).

טיפול במצבים אטופיים ואלרגיים

בקרת סביבה

הסרה או מניעה של מגע עם האלרגן היא הבסיס לטיפול באלרגיה.

לכן, יש לתת עדיפות לכריות עם סיבים סינתטיים וכיסוי צפוף על המזרנים; יש צורך לכבס מצעים לעתים קרובות במים חמים; להימנע מריפוד רך של רהיטים, צעצועים רכים, שטיחים, מגע עם חיות מחמד; לעסוק במאבק נגד ג'וקים; מומלץ גם להשתמש במסירי לחות בשירותים, מרתפים וחדרים לחים אחרים שאינם מאווררים היטב. אמצעים אחרים עשויים לכלול טיפול בחללי מגורים באמצעות שואבי אבק ומסננים המשתמשים באוויר חלקיקי יעיל במיוחד (HEPA), סילוק אלרגנים למזון, הגבלת חיות מחמד לחדרים מסוימים, ניקוי רטוב תכוף של רהיטים ושטיחים. יש להימנע או לשלוט בקפדנות בגורמים נוספים שאינם אלרגניים לתגובות אלרגיות (עשן סיגריות, ריחות חזקים, עשן מגרה, זיהום אוויר, טמפרטורות נמוכות, לחות גבוהה).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

אנטי-היסטמינים

אנטי-היסטמינים אינם משפיעים על ייצור או חילוף חומרים של היסטמין, אלא חוסמים את קולטניו. חוסמי H2 הם עמוד התווך של הטיפול במחלות אלרגיות. חוסמי H2 משמשים בעיקר לדיכוי הפרשת חומצת קיבה וערךם מוגבל בטיפול באלרגיות; ניתן להשתמש בהם בהפרעות אטופיות מסוימות, במיוחד אורטיקריה כרונית.

חוסמי H2 דרך הפה מספקים טיפול סימפטומטי בהפרעות אטופיות ואלרגיות שונות (קדחת השחת עונתית, נזלת אלרגית, דלקת הלחמית, אורטיקריה, דרמטוזות אחרות, תגובות קלות לעירויי דם שאינם תואמים וחומרי ניגוד רדיולוגי); הם פחות יעילים בהיצרות ברונכו אלרגית ובהרחבת כלי דם. תחילת הפעולה נצפית בדרך כלל תוך 15-30 דקות, שיא הפעולה תוך שעה, ומשך הפעולה הוא בדרך כלל 3-6 שעות.

חוסמי H2 דרך הפה יכולים להיות מרגיעים או לא (כאשר פחות תרופות מרגיעות הן המועדפות). אנטי-היסטמינים מרגיעים זמינים באופן נרחב ללא מרשם. לכל התרופות הללו השפעות מרגיעות ואנטי-כולינרגיות משמעותיות; עם זאת, יש להן גם מגבלות כאשר הן משמשות קשישים, בחולים עם גלאוקומה, היפרפלזיה ראשונית של הערמונית, עצירות או דמנציה. אנטי-היסטמינים לא מרגיעים (לא אנטי-כולינרגיים) עדיפים אלא אם כן יש צורך בסדציה (למשל, טיפול לילי באלרגיות או טיפול קצר טווח בנדודי שינה אצל מבוגרים או בחילות אצל חולים צעירים יותר). השפעות אנטי-כולינרגיות עשויות גם להצדיק חלקית את השימוש באנטי-היסטמינים מרגיעים לטיפול סימפטומטי בנזלת בזיהומים בדרכי הנשימה החריפות.

ניתן להשתמש בתמיסות אנטי-היסטמין דרך האף (אזלסטין לנזלת) או בצורת טיפות עיניים (אזלסטין, אמדסטין, קטוטיפן, לבוקבסטין, אולופטדין לדלקת הלחמית). דיפנהידרמין זמין גם לשימוש מקומי, אך אינו מומלץ לשימוש; יעילותו לא הוכחה, הוא עלול לגרום לאלרגיה לתרופות אצל ילדים צעירים הנוטלים בו זמנית חוסמי H2 דרך הפה; עלולה להתפתח שיכרון אנטיכולינרגי.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

מייצבים של תאי מאסט

דוגמאות לקבוצת תרופות זו כוללות קרומולין ונדוקרומיל. תרופות אלו חוסמות את שחרורם של מתווכים מתאי מאסט; הן משמשות כאשר תרופות אחרות (אנטי-היסטמינים, גלוקוקורטיקואידים מקומיים) אינן יעילות או נסבלות בצורה גרועה. צורות אופטלמיות משמשות גם כן (למשל, לודוקסאמיד, אולופטדין, פמירולסט).

תרופות אנטי דלקתיות.

NSAIDs אינם יעילים. גלוקוקורטיקואידים יכולים להינתן תוך-אפית או דרך הפה. גלוקוקורטיקואידים דרך הפה משמשים להפרעות אלרגיות קשות מערכתיות אך חולפות מעצמן (למשל, התלקחויות אסתמה עונתיות, דלקת עור ממגע חמורה ומפושטת) ולטיפול במצבים עמידים לטיפול הנוכחי.

תרופות אנטי-לויקוטריאן משמשות לטיפול באסתמה קלה ועקשנית ובנזלת אלרגית עונתית.

נוגדנים נגד 1gE (אומליזומאב) משמשים לטיפול באסתמה בינונית עד מתמשכת או חמורה שאינה עמידה לטיפול סטנדרטי; תרופה זו יכולה לשמש לטיפול בנזלת אלרגית עמידה.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

אימונותרפיה

מגע עם אלרגן במינונים הולכים וגדלים (היפו-סנסיטיזציה או דסנסיטיזציה) באמצעות הזרקה או במינונים גדולים תת-לשוניים יכול לגרום לסבילות ומשמש כאשר לא ניתן להימנע ממגע עם האלרגן וטיפול תרופתי אינו נותן את התוצאות הרצויות. המנגנון אינו ידוע, אך עשוי להיות קשור להשראת IgG, המתחרה עם IgE על האלרגן וחוסם את קשירת IgE לקולטנים שלהם על תאי מאסט; או שהוא עשוי להיות קשור להשראת אינטרפרון γ, IL-12 וציטוקינים המופרשים על ידי לימפוציטים מסוג TM או להשראת לימפוציטים מסוג T רגולטוריים.

כדי להשיג את האפקט המלא, יש לתת זריקות מדי חודש. מינון ההתחלה הרגיל הוא 0.1 עד 1.0 יחידות פעילות ביולוגית (BAU), בהתאם לרגישות הראשונית, ולאחר מכן להגדיל את המינון מדי שבוע או כל שבועיים פעמיים בכל זריקה עד להגעה לריכוז המקסימלי הנסבל. יש להשגיח על המטופלים במשך 30 דקות במהלך כל העלאת מינון עקב הסיכון לאנפילקסיס לאחר ההזרקה. יש לתת את המינון המקסימלי כל 4 עד 6 שבועות לאורך כל השנה; טיפול כזה עדיף על טיפול טרום-עונה או עונתי, אפילו עבור אלרגיות עונתיות. אלרגנים המשמשים בטיפול זה הם אלו שבדרך כלל לא ניתן להימנע ממגע איתם: אבקנים, קרדית אבק הבית, עובש וארס חרקים עוקצים. ארס חרקים מתוקנן לפי משקל, מינון ההתחלה הרגיל הוא 0.01 מק"ג ומינון התחזוקה הרגיל הוא 100 עד 200 מק"ג. הסרת רגישות לקשקשי חיות מחמד משמשת בדרך כלל עבור מטופלים שאינם יכולים להימנע מחשיפה לאלרגן (וטרינרים, עובדי מעבדה), אך אין מספיק ראיות התומכות בתועלת. הסרת רגישות למזון אינה אינדיקציה.

גלוקוקורטיקואידים באף בשאיפה ומייצבים של קרום תאי מאסט

הֲכָנָה	מינון לכל זריקה	מינון ראשוני	מספר מנות בפחית (לכל נחיר)
גלוקוקורטיקואידים באף בשאיפה
בקלומטזון דיפרופיונאט	42 מק"ג	מעל גיל 12: ריסוס אחד, 2 עד 4 פעמים ביום. 6-12 שנים: ריסוס אחד, פעמיים ביום	200
בודסוניד	32 מק"ג	6 שנים: 2 התזות 2 או 4 פעמים ביום
פלוניסוליד	50 מק"ג	6-14 שנים: התזה אחת בכל נחיר 3 פעמים ביום או 2 התזות בכל נחיר 2 או 3 פעמים ביום	125
פלוטיקזון	50 מק"ג	4-12 שנים: התזה אחת בכל נחיר פעם ביום. מעל גיל 12: 2 התזות בכל נחיר פעם ביום.	120
טריאמצינולון אצטוניד	55 מק"ג	מעל גיל 6: 2 התזות פעם ביום	100
גלוקוקורטיקואידים סיסטמיים
דקסמתזון	84 מק"ג	6-12 שנים: 1-2 התזות, 2 פעמים ביום. מעל גיל 12: 2 התזות 2 או 4 פעמים ביום	170
מייצבים של תאי מאסט
קרומולין	5.2 מ"ג	6 שנים: ריסוס אחד 3 או 4 פעמים ביום
נדוקרומיל	1.3 מ"ג	6 שנים: התזה אחת בכל נחיר, פעמיים ביום.

ניתן לבצע דה-סנסיטיזציה לפניצילין ולסרום זר (קסנוגני).

תופעות לוואי קשורות בדרך כלל למנת יתר, לעיתים במתן רשלני של התרופה תוך שרירית או תוך ורידית, ומתבטאות במגוון תסמינים, החל משיעול קל או עיטוש ועד אורטיקריה כללית, אסתמה קשה, הלם אנפילקטי ולעיתים מוות. ניתן למנוע אותן על ידי עלייה קלה מאוד במינון, חזרה או הפחתה של המינון במקרה שהתגובה המקומית להזרקה הקודמת הייתה מוגזמת (2.5 ס"מ קוטר), הפחתת המינון בעת שימוש בתמציות טריות. מומלץ להפחית את מינון תכשירי האבקה במהלך תקופת הפריחה.